VALIANT研究解读
缬沙坦研究结果和临床意义-课件
ARB阻断 ARB阻断RAS系统，可否具备同样心血管益处? 阻断RAS系统 可否具备同样心血管益处? 系统，
非ACE途径
(例如:糜蛋白酶)
血管紧张素原 • • • • 收缩血管 细胞生长 钠/水储留 交感神经激活
肾素
血管紧张素I 血管紧张素II
AT1
ACE
醛固酮 咳嗽 血管性水肿 利益？
AT2
• 扩张血管
24个国家,931个中心,14,703位患者
加拿大: 加拿大 1092 美国: 美国 3964
欧洲: 欧洲 5163
俄国: 俄国 3135
巴西和 阿根廷 :848
南非: 南非 58
澳大利亚 /新西兰 新西兰: 新西兰 443
14564位患者(99.05%)检测生命体征
(第一年失访率0.4%,第二年失访率0.7%)
死亡率危险比
SAVE TRACE AIRE
三项研究的联合死亡率
缬沙坦可保 留卡托普利 99.6%的生 存利益
VALIANT
(归因分析)
0.5
利于有效药物
1
利于安慰剂
2
Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349
VALIANT研究次要终点 VALIANT研究次要终点
卡托普利 (tid) (Cap)
Cap 6.25 mg Val 160 mg (bid) Val 80 mg Val 40 mg
缬沙坦 (bid) (Val)
Val 20 mg Cap 25 mg Val 40 mg Cap 50 mg (tid) Val 80 mg (bid)
联合用药
Cap 6.25 mg Val 20 mg
倍博特 说明书
倍博特（缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)）说明书【倍博特药品名称】通用名称：缬沙坦氨氯地平片（I）英文名称：ValsartanandAmlodipineTablets(I)汉语拼音：XieshatanAnlüdipingPian【倍博特成份】倍博特每片含缬沙坦Valsartan80mg，氨氯地平Amlodipine5mg【倍博特性状】倍博特为薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色。
【倍博特规格】每片含缬沙坦80mg、氨氯地平5mg【倍博特适应症】治疗原发性高血压。
倍博特用于单药治疗不能充分控制血压的患者。
【倍博特用法用量】氨氯地平每日1次对于治疗高血压有效，而缬沙坦有效剂量为80-320mg。
在每日1次缬沙坦氨氯地平片治疗的临床试验中，使用5-10mg的氨氯地平和80-320mg的缬沙坦，降压疗效随着剂量升高而增加。
缬沙坦的不良反应通常与剂量无关；氨氯地平的不良反应既有剂量依赖性的（主要是外周水肿）也有剂量非依赖性的，前者比后者常见。
用单药治疗不能充分控制血压的患者，可以改用倍博特。
添加治疗：氨氯地平单药治疗或缬沙坦单药治疗时，未能充分控制血压的患者可以改用倍博特进行联合治疗。
氨氯地平或缬沙坦单药治疗时发生剂量限制性不良反应的患者，可以改用倍博特，以较低剂量的单药成份联合另一成份来达到血压控制效果。
替代治疗：为方便给药，接受氨氯地平和缬沙坦单药联合治疗的患者可以改用相同剂量的倍博特进行治疗。
停用β受体拮抗剂的相关信息，请参见注意事项。
氨氯地平和缬沙坦均可在进食或空腹状态下服用。
建议倍博特与水同服。
肝肾功能损伤：轻中度肾功能损伤的患者无需调整剂量。
如果重度肾功能损伤，则应慎用（见禁忌）。
肝损伤或胆道阻塞性疾病患者也应慎用倍博特（见注意事项）。
【倍博特药物过量】目前尚未获得服用倍博特过量事件。
缬沙坦过量的主要症状可能是低血压伴随头晕。
氨氯地平过量可能导致外周血管过度扩张，并可能引起反射性心动过速。
有出现显著而持久的全身性低血压及致命性休克的报道。
沙库巴曲缬沙坦在心梗后心力衰竭中的作用
心衰相关研究一直是热点
ESC Heart Failure 2020; 7: 3505–3530
7
心衰及心梗后心衰研究历程
“金三角”是心梗后心衰的标准治疗
ARNI是近20年心衰领 域的新进展
3
欧美心梗后心衰流行病学
1996~2008年，瑞典SWEDEHEART研究，急性心梗患者院内心衰风险由1996-1997年的41.6%逐渐下降至 2008年的26.6%1； 2000-2015年，新泽西州初发急性心肌梗死患者，随访15年，因心衰住院率显著下降，在出院第1年下降 60%，第5年下降80%，再灌注治疗（PCI或CABG）是重要的因素2 。
1
心衰的流行病学
心力衰竭是心脏病最后的战场 ——Eugene Braunwald
2
缺血性心衰是心衰的最常见原因
近年大量的心衰相关研究显示缺血相关心衰是目前绝大部分地区（包括我国）心衰最常见的原因， 在发展中国家，继发于高血压、瓣膜病、先天性心脏病可能更常见
J Am Coll Cardiol 2014;63:1123–33
p < 0.05
p < 0.05
1傅向华.沙库巴曲缬沙坦对急性前壁ST段抬高型心肌梗死PCI术后心力衰竭患者心功1能6 的影响[J].河北医科大学学报,2020,41(3):254-258,267.
ARNI在心梗后的心衰中的作用？
PARADISE-MI on the way, be worthy of waiting……
沙库巴曲缬沙坦作用机制
J Am Coll Cardiol HF 2020;8:800–10
ARB大剂量临床应用与预后改善
RENAAL
First Hospitalization for Heart Failure
20 15 % With Event Risk reduction 32% P = 0.005 Placebo
10 Losartan 5
0 0 12 24 Months
Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
LIFE:
小结
在高血压左心室肥厚患者长期降压治疗中，氯沙坦组比阿替 洛尔组主要复合终点(心血管病死亡、脑卒中和心肌梗死) 减 少13% (p=0.021)，脑卒中减少25%(p=0.001)。 在糖尿病患者氯沙坦的治疗益处更明显，主要复合终点减少 24.5%(p=0.031)。 左心室肥厚消退氯沙坦组高于阿坦洛尔组。 糖尿病新发生率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。 不良反应中止率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。
阿替洛尔
12 10 8 6 4 2 0
氯沙坦
校正后危险性下降 未校正危险性下降
6 4524 4494 12 4460 4414 18 4392 4349 24 4312 4289 30 4247 4205 36 4189 4135
13.0%, p=0.021 14.6%, p=0.009
42 4112 4066 48 4047 3992 54 3897 3821 60 1889 1854 66 901 876
2301 2329
36
1285 1309
Dickstein K et al. Lancet. 2002;360:752-60.
OPTIMAAL: 结论
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床与研究热点
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床与研究热点吕卓人肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血管生物学和心血管疾病的病理生理调节中起着极其重要的作用。
由于AngⅡ水平的异常持续增高与高血压、心脏肥厚、心力衰竭等的发生发展直接有关，因此，阻断AngⅡ与其特异性的受体结合，能起到心脑血管的保护作用。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）降低心血管病死亡率和病残率的效益已经在诸多随机临床试验中得到了证实。
自1994年第一个ARB氯沙坦进入临床以来仅12个年头，尤其近年来一系列临床随机试验（RCT）的结果不断使我们对ARB的作用机制、药理作用、临床效果的认识不断更新，也促进基础研究的不断深入，ARB成为心血管药物临床和科研中最活跃的一支新军。
1ARB与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是否同一类药物以往一般认为ARB与ACEI均作用于RAAS，拮抗过度激活的RAAS，可归为一类药物。
ARB主要用于因咳嗽而不能耐受ACEI者。
这一观点已受到挑战。
1.1ARB与ACEI作用机制认识的深化：ACEI通过阻断ACE的作用，显著减少了Ang Ⅱ的生成。
近年来对RAAS的进一步研究发现AngⅠ不仅可以在ACE的作用下生成AngⅡ，还可以在特异性肽链内切酶的作用下生成Ang-（1～7）片断。
Ang-（1～7）作用于特异性的Ang-（1～7）受体，引起血管扩张、血压下降、抗增殖，起到拮抗AngⅡ的不良作用。
ACEI 可使Ang-（1～7）增加。
此外，激肽释放酶－激肽系统（KKS）的新认识揭示了KKS中的激肽原，在激肽释放酶的作用下生成缓激肽（BK），而BK具有升高NO、前列环素、内皮衍生超极化因子（EDHF）和组织纤溶酶原激动剂（t-PA），引起血管扩张、抗增殖、抗氧化应激等有利作用。
ACE可促进BK降解为无活性片断，因此ACEI可使BK增加。
与ACEI不同，ARB 不增高BK水平，从而显著减少了咳嗽等副作用的发生率，但也无缓激肽血管扩张等心血管保护作用。
倍博特 (缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)) 说明书.pdf
【倍博特规格】 每片含缬沙坦 80mg、氨氯地平 5mg
【倍博特适应症】 治疗原发性高血压。倍博特用于单药治疗不能充分控制血压的患者。
【倍博特用法用量】 氨氯地平每日 1 次 2.5-10mg 对于治疗高血压有效，而缬沙坦有效剂量为 80-320mg。在每日 1 次缬沙坦氨氯地平片治疗的临床试验中，使用 5-10mg 的氨氯地平和 80-320mg 的缬沙坦， 降压疗效随着剂量升高而增加。 缬沙坦的不良反应通常与剂量无关；氨氯地平的不良反应既有剂量依赖性的（主要是外周水 肿）也有剂量非依赖性的，前者比后者常见。 用单药治疗不能充分控制血压的患者，可以改用倍博特。 添加治疗：氨氯地平单药治疗或缬沙坦单药治疗时，未能充分控制血压的患者可以改用倍博 特进行联合治疗。 氨氯地平或缬沙坦单药治疗时发生剂量限制性不良反应的患者，可以改用倍博特，以较低剂 量的单药成份联合另一成份来达到血压控制效果。 替代治疗：为方便给药，接受氨氯地平和缬沙坦单药联合治疗的患者可以改用相同剂量的倍 博特进行治疗。 停用β受体拮抗剂的相关信息，请参见注意事项。 氨氯地平和缬沙坦均可在进食或空腹状态下服用。建议倍博特与水同服。 肝肾功能损伤： 轻中度肾功能损伤的患者无需调整剂量。如果重度肾功能损伤，则应慎用（见禁忌）。肝损 伤或胆道阻塞性疾病患者也应慎用倍博特（见注意事项）。
【倍博特注意事项】 低血压： 在安慰剂对照试验中，用缬沙坦氨氯地平片治疗无并发症的高血压患者，有 0.4 出现过度低 血压。肾素-血管紧张素系统处于激活状态的患者（如服用高剂量利尿药血容量和/或盐不足 的患者）接受血管紧张素 II 受体拮抗剂时，可能出现症状性低血压。建议在服用倍博特前纠 正血容量不足的状况，或在开始治疗时进行密切的临床监测。 在心力衰竭或近发生心肌梗塞的患者和接受手术或透析的患者中开始治疗时需谨慎。心力衰 竭或心肌梗塞后的患者给予缬沙坦，通常会引起血压降低，但是如果能遵守给药指导，通常 不需要因为持续的症状性低血压而停止治疗。心力衰竭患者的对照临床试验中，接受缬沙坦 治疗的患者低血压发生率为 5.5，安慰剂组为 1.8。在缬沙坦急性心肌梗塞试验（VALIANT） 中，心肌梗塞后患者由于低血压引起停药的比例在缬沙坦治疗组中为 1.4，在卡托普利治疗 组中为 0.8。 由于氨氯地平引起的血管舒张作用是逐渐起效的，因此口服给药后报告发生急性低血压的很 少。虽然如此，与任何其他外周血管扩张药一样，氨氯地平给药时应小心，尤其对于严重主 动脉瓣狭窄的患者。 如果服用倍博特时发生过度低血压，应该让患者平卧，必要时静脉输注生理盐水。暂时性的 低血压并不是服用倍博特的禁忌，血压稳定后通常可以继续服用倍博特。 心肌梗塞或心绞痛增加的风险： 在开始接受钙通道阻滞剂治疗或在加大剂量时，罕见有患者（特别是在严重梗阻型冠状动脉 疾病的患者）心绞痛或急性心肌梗塞的发生频率、持续时间或严重程度增加。此作用的机制 尚不清楚。 肝功能不全 氨氯地平的研究：氨氯地平经肝脏广泛代谢，在肝功能损伤患者中，血浆清除半衰期（t1/2） 为 56 小时，因此严重肝功能损伤患者应慎用氨氯地平。 缬沙坦的研究： 由于缬沙坦主要由胆汁清除，因此患有轻度至中度肝功能损伤的患者，包括有胆道阻塞疾病 的患者，缬沙坦血浆清除率降低（AUC 升高）。这些患者应慎用缬沙坦。 肾功能不全-高血压： 在对研究中，发现血清肌酸酐和
缬沙坦的临床应用研究进展
ｔｏ
ｏｆ ｌｏｓａｒｔａｎ．
ｖａｌｓａｒｔａｎ，ａｎｄ ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ
ｍｏｄｅｒａｔｅ ｈｙｐｅｒｔｅｎ・
ｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣｕｒｒＴｈｅｒＲｅｓ，２００２，６３：ｌ—１４． ［４］Ｆｏｇａｒｉ
Ｊｉｋｅｉ Ｈｅａｒｔ研究ｏ¨以缬沙坦为基础的治疗和传统治
ｍｍＨｇ，
非ＡＲＢ组为１３２／７８ ｍｍＨｇ，两组降压幅度分别为
８．２／４．７
ｍｍＨｇ和７．２／３．７ ｍｍＨｇ。差异无统计学意
义，缬沙坦组主要终点事件发生率比非ＡＲＢ组降低 ３９％（Ｐ＝０．０００ ２），提示缬沙坦为基础的治疗与传 统药物相比，能取得相同的良好的血压控制效果，而 在减少心血管事件方面优于传统药物。ＶＡＬＵＥ及
防治糖尿病及肾病ＶＡＬＵＥ试验Ｎ ｏ显示缬沙
ｅｆｆｅｃｔｓ
ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎ－
坦组新发糖尿病的发生率（１ １．５％）显著低于氨氯 地平组（１４．５％）（比值比０．７７，Ｐ＜０．０００ １），相对 危险降低２３％；在没有不良反应报告的患者中，缬 沙坦组有９．８％的患者检测出新发糖尿病，也显著 低于氨氯地平组的１１．８％（Ｐ＝０．００１ ５）。赵林双 等¨４。对１２１例糖尿病肾病患者研究后发现，加用缬 沙坦的治疗组与对照组相比，尿蛋白明显减少，缬沙 坦２４０ ｍｇ组降低蛋白尿的作用优于１６０ ｍｇ，显示出 剂量依赖性。ＭＡＲＶＡＬ试验¨纠显示缬沙坦使尿白 蛋白排泄率恶化的比率（５６％）比氨氯地平明显减 少（９２％）（Ｐ＜０．００１），而缬沙坦组患者尿蛋白恢复 到正常水平的比率（２９．９％）明显高于氨氯地平组 （１４．６％）（Ｐ＝０．００１）。由此可见缬沙坦在减少糖 尿病发生及治疗糖尿病肾病等方面具有优势。 ＨＫＶＩＮ研究¨叫选取了１０９例肾活检证实的ＩｇＡ肾 病患者，随访时间１０４周，随访期间缬沙坦组血压控 制优于安慰剂组，经多元线性回归分析，缬沙坦减少 了３３％的尿蛋白量（Ｐ＜０．０５），而安慰剂组则无变 化，ＧＦＲ下降速率明显慢于安慰剂组（Ｐ＜０．０５），说 明在ＩｇＡ肾病患者中，矫正其他因素尤其是血压后， 缬沙坦可以显著减少蛋白尿并减慢肾损伤，其长期 获益有待进一步试验证实。 ２．６其它有研究发现缬沙坦可减少心房颤动的 危险及射频消融或电转复后心房颤动的复发，提高 电转复成功率，并可减少致命性心律失常引起的猝 死Ⅲｏ。孙宁玲等¨引的研究提示缬沙坦对改善男性 高血压患者的性功能具有一定效果。此外，已有报道 显示缬沙坦在抗氧化、抗炎、保护血管内皮、防治ＰＣＩ 后再狭窄、调节细胞增殖及凋亡等方面产生作用。 ３结语 缬沙坦等ＡＲＢ类药物进入临床才１０余年，作 为一种新药，需要循证医学证据和不断深入的基础 研究来促进对ＡＲＢ的临床实践。缬沙坦作为ＷＨＯ 确定的一线降压药物，疗效肯定且不良反应少。与
Valiant负载平衡鲁棒资源配置算法研究
（ ｅ ａ ｒａ ｂ ｎ ｐｉ ｌ ｉ ｒ ｒｎｍｓｉｎｏ Ｃ ｍｍｕｉａｉｎ ｅ ｒｓ Ｕ Ｓ Ｃ Ｃ ｅｇ ｕ １０ ４ Ｃ ｉａ） ＫｙＬ ｂ ｆＢｏ ｄ ａ ｄＯ ｔ ａ ｂ ａ ｓ ｉ ｏ ｏ ｏ ｃ Ｆ ｅＴ ｓ ｆ ｎｃｔ ｔ ｋ， Ｅ Ｔ ， ｈｎ ｄ ０ ５ ， ｈｎ ｏ Ｎ ｗｏ ６
ａｇ ｒ ｈ ｗａ ｖ ｌ ａｅ ｔ ｈ ｒ ｄ ｔ ｎ ｌ ｒ ｖ ｓ ｎ ｎ ｌ ｏ ｉ ｍ ． ｌｏ ｉ ｍ ｓ ａｕ ｔ ｄ ｗｉ ｔ ｅｔａ ｉ ｏ ａ ｏ ｉｉ ｉｇ ａｇ ｒ ｈ ｔ ｅ ｈ ｉ ｐ ｏ ｔ
Ｋｅ ｒ ｓ Ｗ ＤＭ ｓ ｅｗｏ ｋ ； ｌ ｎ ａ ・ ａａ ｃ ｎ ； ｓ ｎ ｅ ａｎ ｙ ｔ ｆ ｃｍｏ ｅ ； ｕ ｉ ｉ ｌｏ ｉ ｍｓ ｙ ｗｏ ｄ ： ｍｅ ｈ ｎ ｔ ｒ ｓ Ｖａｉ ｔ ｏ ｄ ｂ ｌｎ ｉｇ Ｈｏ ｅｕ ｃ ｒ ｉ ｔ ｒ ｉ ｄ ｌＨｅ ｒ ｔ ａｇ ｒ ｈ ａ ｌ ｔ ａ ｓｃ ｔ
中图分类号：Ｔ １ Ｎ９ 文献标识码：Ａ
Ｖａｌ ｎｔｌ ａ ｂａ ａ ｅ ｏ ｓ ｏ ｉｉ ｉ ｉ ｏ ｄ－ ｌ ｎｃ ｄ ｒ ｂｕ ｔｐｒ ｖ ｓｏｎ ｎｇ ａ ａ ｇ ｒｔ ｍ ０ ＤＭ ｅ ｈ ｎｅｗｏ Ｉ ｌ ｏ ｉｈ ｆ ｒＷ ｍ ｓ ｔ ｒ【 ｓ
ＺＨＡＮＧ ａ ｎｉ ｇ， ＬＩＬｅ ｍ ｉ Ｘｉ ｏ— ｎ — ｎ， Ｗ ＡＮＧ Ｓｈｅ ｎ
Ａｂ ｔａ ｔ Ｉ ｈ ａ ｅ ， ｈ ｒ ｂ ｅ ｏ ｂ ｓ ｒ ｖｓｏ ｉｇ ｗａ ｎ ｅ ｔ ａｅ ｎ ｅ ｈ ｏ ｅ ｕ ｃ ｒ ｉｔ ｒ ｆ ｃ ｍｏ ｅ ｆ ｒ ｓ ｒ ｃ ： ｎｔ ｅ ｐ ｐ ｒ ｔ ｅｐ ｏ ｌｍ ｆｒ ｕ ｔｐ ｏ ｉｉ ｎ ｎ ｓ ｉｖ ｓｉ ｔｄ ｕ ｄ ｒｔ ｅ ｈ ｓ ｎ ｅ ｔ ｎｙ ｔ ｆ ｄ ｌ ｏ ｏ ｇ ａ ａｉ
12种心衰评分量表
12种心衰评分量表一、NYHA分级最常用的NewYorkHeartAssociation(NYHA)心力衰竭分级,依据的是主观症状，简便易行，最常用。
表1一般体力活动不引起过度疲劳、悸、-般二、急性心肌梗死伴心力衰竭,心功能分级Killip分级表2三、VALIANT心衰评分⑴对于既往无心衰病史的患者，经历急性心梗伴肺充血和/或左室功能不全(超声心动LVEFW35%,核素扫描LVEFW40%)后存活者，VALIANT心衰评分可用于预测3年内发生心衰并住院的风险。
共8项，包括年龄、性别、种族、病史、心电图、心脏超声等，预测既往无心衰病史的患者，经历急性心梗伴肺充血和/或左室功能不全后存活者3年内发生心衰并住院的风险。
结果解读:四、WATCH-DM风险评分⑶可以预测射血分数保留的心力衰竭合并2型糖尿病患者的预后: 表5结果首次发现WATCH-DM评分可以预测射血分数保留的心力衰竭合并2型糖尿病患者的不良预后，可高效、便捷地用于临床患者的风险评估。
五、2型糖尿病的心衰风险评分（TRS-HF）⑶共6项，是哈佛医学院专家开发的风险评估系统，对2型糖尿病的心衰风险有较高的识别率。
表6六、ForreSter分级⑷Forrester分级依据临床表现及血流动力学指标，可用于急性心肌梗死后，最适用于首次发作的急性心力衰竭。
临床程度的分类法适用于心肌病患者，主要依据临床表现，最适用于急性失代偿心衰。
表7注:,肺毛细血管楔压单位心脏指数单位七、心衰院内死亡率评分（GWTGTiF评分）[5]美国心脏协会制定的用来评估急性心衰患者住院死亡率的评分体系，本研究的目的旨在评估GWTG-HF危险评分对出院心衰病人预后的作用。
表8收缩压（mmHg ）年龄（岁）八、慢性心衰患者预后评估（MAGGIC 得分）⑹本评分表用于慢性心衰患者1、2、3年的生存率评估。
包括性别、年 龄、BMK 血压、吸烟、合并症、用药等共13项。
表9九、急性失代偿期心衰住院患者6个月死亡率评估(ELAN-HF评分)可预测无心室辅助装置支持的急性失代偿期心衰患者1年死亡率。
ARB与ACEI等效吗
ARB与ACEI等效吗？肾素血管紧张素系统（RAS）的过度持续激活，是多种心血管疾病发生、发展的主要病理机制。
肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂问世是心血管药物治疗领域的一个重大进展。
无论是早期使用的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，还是最近使用迅速增多的血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，都显著提高了多种血管性疾病(如高血压、冠心病、心力衰竭及包含蛋白尿在内的各种肾脏疾病)的治疗效果。
然而，自ARB问世后，ARB与ACEI是否等效、ACEI与ARB孰优孰劣的问题一直存在争论，近年来研究者在多种心血管疾病患者中进行了多项重要的单药治疗的对比试验,包括RESOLVD、CHARM以及最近发表的ON TARGET研究。
现就这一热点问题进行分析。
1.ACEI与ARB作用机理肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAS)在高血压发生、发展中起重要作用，其中血管紧张素Ⅱ是主要的效应肽，ACEI与ARB均与血管紧张素Ⅱ有某种关联，但它们的作用靶点是完全不同的。
血管紧张素受体拮抗剂(ARB)是通过抑制血管紧张素Ⅱ的升压作用降低血压。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是通过抑制血管紧张素转化酶的活性降低血管紧张素Ⅱ的水平，舒张小动脉和小静脉降低血压。
ACEI 抑制血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ，不灭活缓激肽，产生降压效应。
2.高血压研究2008年新发表的ARB的大型临床ONTARGET研究和TRANSCEND研究。
ONTARGET试验纳入多种高心血管风险患者,绝大部分同时有高血压,对比了替米沙坦、雷米普利单独或联合使用预防包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中和因心衰住院在内的心血管复合终点的作用。
平均随访56个月,替米沙坦组血压略低于雷米普利组,联合治疗降压作用更强。
雷米普利、替米沙坦单药组和联合治疗组主要复合终点事件数无显著差异,但联合治疗显著增加了低血压症状(P<0.001)、晕厥(P=0.03)及肾功能不全(P<0.01)发生率。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
美国: 3,964
欧洲: 5,163
巴西/ 阿根廷: 848
南非: 58
澳大利亚 /新西兰:443
Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.
10
重走经典路
VALIANT研究患者基线特征：心梗后心血管高危人群
V组 (n=4,909) 女性 (%) 年龄 (岁) SBP(mmHg) DBP(mmHg) 31.5 65.0 122.7 72.3 V+C组 (n=4,885) 30.5 64.6 122.5 72.3 C组 (n=4,909) 31.3 64.9 122.8 72.4 心梗后随机的中位 时间 (天) 心肌梗死部位 (%) 前壁 下壁 26.5 49.2 28.4 47.9 29.1 48.0 心肌梗死分类 (%) Q波心肌梗死 非Q波心肌梗死 溶栓 (%) 直接PCI (%) 心梗后、随机前进 行的其他PCI(%) 65.8 32.5 35.5 14.9 20.6 66.4 32.2 35.0 14.9 19.4 67.5 31.1 35.0 14.6 19.5 58.7 34.1 60.3 34.4 59.3 34.7 V组 (n=4,909) 4.8 V+C组 C组 (n=4,885) (n=4,909) 4.9 4.9
39.4
1.1 70.6 91.3 25.1 9.1 51.3 33.8
40.8
1.1 70.4 91.1 24.7 9.0 50.3 34.1
38.5
1.4 70.1 91.4 24.6 9.1 49.4 34.4
CABG：冠状动脉旁路移植术
Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.
28.4
55.7 23.1 15.5 5.9 31.7 7.2 7.7
28.2
55.3 23.5 14.4 6.2 31.6 6.7 6.9
27.2
54.8 22.8 14.5 6.1 31.8 7.0 7.2
ACEI*
ARB* β-受体阻滞剂 阿司匹林 其他抗血小板药 保钾利尿剂 其他利尿剂 他汀类 * 随机前停药
心血管死亡、再梗或因心衰住院 复合终点发生率(%)
0.3
0.2
0.1
缬沙坦 VS. 卡托普利: 风险比 = 0.95； P = 0.20 缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 风险比 = 0.97； P = 0.37
0.0 0 6 12 18 24 时间 (月) 30 36
缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压
利尿剂
氯沙坦1986
20世纪50年代 20世纪60年代 β受体阻滞剂 20世纪70年代 ACEI 20世纪80年代 二氢吡啶类CCB 20世纪90年代 ARB
依普罗沙坦1992
缬沙坦1990
坎地沙坦1990
厄贝沙坦1990
替米沙坦1991
2000年，代文®获美国化学协会 “化学界英雄”
奥美沙坦1995
安慰剂组 (n=2,971) ACEI组 (n=2,995) OR=0· 80 P=0· 0057 13.2% 10.8% 20%
30 25 事件发生率(%) 20 15 10 5 0
27%
再梗
心衰住院
死亡
• 联合SAVE，AIRE和TRACE研究进行回顾性分析。共有5,966例心梗后患者计入统计，中位 随访31个月。结果显示，长期应用ACEI治疗可降低心梗再发风险达20%，降低心衰住院风 险达27%，降低死亡风险达26%(OR: odds ratio, 比值比)
1. Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14. 2. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.
7
重走经典路
VALIANT研究是如何设计的？
重走经典路
既往研究已证实ACEI可改善 心梗后伴左室功能障碍或心衰患者的预后
OR=0· 74 P<0· 0001 29.1% OR=0· 73 P<0· 0001 15.5% 11.9% 23.4% 26%
SAVE/AIRE/TRACE研究回顾性分析： ACEI降低心梗后伴左室功能障碍或心衰患者的心血管事件及死亡风险
重走经典路
2000年发表VALIANT研究设计 研究入选标准匹配SAVE/AIRE/TRACE研究人群
• 多国、多中心、随机、双盲、活性药物对照、平行分组研究
研究性质 研究对象 • 入选标准：年龄≥18岁，急性心肌梗死(0.5-10天)，伴临床/放射影象学 证据的心衰和/或左室收缩功能障碍 —— 符合SAVE/AIRE/TRACE研究 的入选标准 研究分组 • 缬沙坦 20-160mg bid 组 • 卡托普利 6.25-50mg tid 组) • 缬沙坦 20-80mg bid + 卡托普利 6.25-50mg tid 组
Flather MD, et al. Lancet. 2000; 355(9215):1575-81.
重走经典路
本研究旨在验证：ARB缬沙坦单药或联合ACEI治疗， 降低心梗后患者的生存率是否优于或非劣于ACEI？
血管紧张素原
肾素
血管紧张素I 糜酶 ACE 血管紧张素转换酶 血管紧张素II
• 同为RAS抑制剂，ARB对血管紧张素Ⅱ有害 作用的阻断更完全，那么： ARB疗效是否优于ACEI？ ARB/ACEI联合治疗，是否为更有效的治 疗方案？
重走经典路
重走经典路 之 VALIANT研究解读
武汉市中心医院 心内科 廖华
重走经典路
重走红色长征路
重走经典路
VALIANT研究解读故事线
• 研究背景和目的
• 研究设计
• 研究结果
• 国内外专家对研究的同期评论
• 研究对指南更新的推动作用
重走经典路
为什么要开展VALIANT研究？
重走经典路
先天劣势——20世纪90年代， 缬沙坦等ARB类药物才相继应用于临床
中位年龄
< 65 ≥ 65 既往心梗 否 是 糖尿病 否 是 收缩压 ≤ 中位数 > 中位数 血清肌酐 ≤ 中位数 > 中位数 Killip分级 I II III IV 左室功能 否 障碍 是 β受体 否 阻滞剂 是 总体
4,618 5,200 7,088 2,730 7,564 2,254 5,632 4,182 4,970 4,837 2,718 4,747 1,687 619 2,089 7,729 2,907 6,911
ARB
AT1受体
血管收缩 血管平滑肌肥厚 水钠潴留 交感神经激活
AT2受体
血管扩张 参与细胞生长、 修复与正常死亡
• 本研究旨在验证如下假设：ARB缬沙坦单药治 疗或与ACEI卡托普利联合治疗，与在心梗后 患者中已被验证疗效的ACEI相比，是否能获 得更优的生存率？ • 如果缬沙坦不优于卡托普利，研究预设非劣效 性检验，验证：缬沙坦是否非劣于卡托普利？
0.37 0.98
2.0 有利于卡托普利组
缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压
Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.
重走经典路
亚组分析显示，缬沙坦降低各亚组患者 心血管事件复合终点风险与卡托普利相当
心血管事件复合终点风险比 (95%置信区间) P值 患者人数
陈晓敏.现代实用医学. 2004, 16(1): 49-50
重走经典路
缬沙坦降低心梗后心血管高危患者的 全因死亡风险与卡托普利相当
0.4 缬沙坦组 缬沙坦+卡托普利组 卡托普利组
0.3 全因死亡率(%)
0.2
0.1
缬沙坦 VS. 卡托普利: 风险比 = 1.00； P = 0.98 缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 风险比 = 0.98； P = 0.73
4,618 5,200 7,088 2,730 7,564 2,254 5,632 4,182 4,970 4,837 2,718 4,747 1,687 619 2,089 7,729 2,907 6,911
0.5 有利于缬沙坦组 1.0
0. 29 0.68 0.10 0.26 0.32 0.85
研究终点
• 主要终点: 全因死亡 • 次要终点: 心血管死亡、再梗、因心衰住院
Pfeffer MA, et al. Am Heart J. 2000; 140(5):727-50.
重走经典路
VALIANT：迄今最大规模的心肌梗死生存研究 纳入14,703例符合入选标准的患者
俄罗斯: 3,135
24个国家，931个中心，14,703例符合入选标准的患者，中位随访 24.7月
Killip 分级 (%)
Ⅰ Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ LVEF (%)
17.9
6.4 35.3
17.3
6.4 35.3
16.6
6.3 35.3
肌酐 (mg/dl)
1.1
1.1
1.1Βιβλιοθήκη V：缬沙坦；C：卡托普利 PCI：经皮冠状动脉介入术
Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.
0.5 有利于缬沙坦组 1.0
0. 96 0.93 0.12 0.71 0.67 0.84
0.21 0.48
2.0 有利于卡托普利组
缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压
Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906.