流行病学实验研究
第六章 流行病学 流行病学实验研究
第六章流行病学实验研究一、概念（一）定义流行病学实验以人类（患者或正常人）为研究对象，研究者将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者将要研究的干预措施给予实验人群后，随访一段时间后比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。
（二）基本特征前瞻：前瞻性研究。
干预：施加一种或多种人为干预处理。
随机：研究对象随机分配到比较组。
对照：有平行的或可比的实验组和对照组。
（三）主要类型及其特点1.临床试验2.现场试验3.社区试验二、研究设计（一）研究类型根据研究目的、研究的实际条件等，选择合适的研究类型。
（二）选择实验现场选择实验现场通常应考虑以下几个方面因素：1.实验现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。
2.实验研究的疾病（或事件）在该地区有较高而稳定的发生率。
3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。
4.实验地区有较好的医疗卫生条件，医疗机构及诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善等。
5.实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件等。
（三）选择研究对象选择研究对象的主要原则有以下几点：1.选择对于预措施有效的人群。
2.要注意研究对象的代表性。
3.选择预期事件发生率较高的人群。
4.容易随访的人群。
5.选择干预措施对其有益或至少无害的人群。
6.选择依从性好、乐于接受并坚持试验的人群。
（四）影响样本量大小的因素影响样本量大小的主要因素：1.结局事件发生率；2.实验组和对照组结局事件比较数值差异的大小；3.研究对象分组数量。
分组数量越多，则所需样本量越大；4.第Ⅰ型（α）错误出现的概率；5.第Ⅱ型（β）错误出现的概率；6.单侧检验或是双侧检验。
双侧检验比单侧检验所需样本量大。
（五）随机化分组常用的随机化分组的方法有以下三种。
1.简单随机分组2.分层随机分组3.整群随机分组（六）确定对照的方式设立对照的方式主要有以下几种：1.标准方法对照：是实验流行病学研究常用的一种对照方式，是以常规或现行的最好防治疾病的方法作对照。
流行病学临床实验研究
流行病学临床实验研究流行病学临床实验研究是指通过观察和分析在人群中普遍存在的流行病或病毒传播趋势，来评估特定干预措施的效果。
这种研究方法可以为公共卫生政策的制定提供科学依据，并为临床实践中的医疗决策提供重要参考。
流行病学临床实验研究的基本原则是进行有控制的实验，并确保研究结果的可靠性和可复制性。
以下将介绍流行病学临床实验研究的设计和方法，以及其在疾病预防和治疗方面的应用。
一、研究设计和方法1. 随机分组设计：流行病学临床实验研究通常采用随机分组设计，将参与者随机分配到干预组和对照组，并对两组进行比较，以评估干预措施的效果。
2. 人群选择：研究人群应具有明确的特征和共同的暴露风险，以便更好地观察和分析流行病和传播的趋势。
3. 数据收集：研究人员通常通过问卷调查、临床观察、实验室检测等方式收集数据，并进行统计分析，以评估干预措施的效果和流行病的传播情况。
4. 伦理审查：进行流行病学临床实验研究时，应严格遵守伦理规范，确保研究过程中的安全性和隐私保护。
二、疾病预防方面的应用1. 疫苗研究：流行病学临床实验研究可以评估疫苗的安全性和有效性，为疫苗的推广和应用提供科学依据，促进疾病的预防和控制。
2. 预防措施评估：通过对人群中典型疾病的流行趋势进行观察和分析，可以评估特定预防措施的有效性，如洗手、口罩的使用等。
三、疾病治疗方面的应用1. 药物研究：流行病学临床实验研究可以评估药物的疗效和不良反应，为药物的研发和使用提供重要参考，提高疾病的治疗效果。
2. 临床实践指南的制定：通过观察和分析特定疾病在人群中的流行病学特征，可以制定更科学和有效的临床实践指南，提高治疗的准确性和一致性。
总结：流行病学临床实验研究是一种重要的研究方法，它通过观察和分析人群中流行病的传播趋势，评估干预措施的效果，为公共卫生政策的制定和临床实践的决策提供科学依据。
在疾病预防和治疗方面，流行病学临床实验研究具有重要的应用价值。
通过进一步的研究和推广应用，可以不断提高疾病的预防和治疗水平，改善人群健康状况。
流行病学实验研究
第十六章流行病学实验研究流行病学实验研究包括：临床试验、现场试验，设计方法主要有随机化对照试验和类实验。
第一节概述一、概念实验：严格控制条件，人为采取措施，前瞻观察效应。
流行病学实验研究：通过比较给予干预措施的实验组人群和对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一类前瞻性研究方法。
实验研究比观察性研究能更好地控制各类偏倚，在同样的受控条件下容易重复。
“人为介入”（干预）存在突出的伦理问题。
二、特点1、实验法：必须控制研究因素和外部因素，研究对象分组要遵循随机化的原则。
2、对照：有平行对照组。
3、干预三、分类1、临床（治疗）试验在医院进行，研究对象高度选择（主要是病人），受控条件较好。
2、现场试验（1）个体实验：在一定区域或实地环境下进行，研究对象为定义明确的人群，包括病人和正常人，研究期间长，受控条件较差。
但研究对象处于真实生活环境中，外推普遍性好。
处理分配单位是个体。
（2）社区干预试验：与个体试验的主要区别是：处理分配单位是群体。
四、优缺点1、优点①人为控制条件，标准化评价②实验组和对照组的可比性好③外部因素对结果的影响小④验证因果关系的强度高2、缺点①设计和实施较复杂②结论外推到一般人的代表性较差③存在医德和伦理问题第二节临床试验的定义和特征一、定义按实验法的原理，运用随机分配的原则将实验对象分为试验组和对照组，给予前者某种治疗措施，不给予后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等观察后评价该措施产生的效应。
其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。
通常应用临床随机对照试验（RCT）二、特征1、论证强度高2、前瞻性研究3、人道主义原则4、研究对象的依从性5、实施的复杂性第三节临床试验设计的组成部分一、研究因素1、性质研究因素主要是外界强加于研究对象的，其性质可是生物的、化学的、物理的和社会的因素，也可是研究对象本身具有某些特征。
2、强度所使用的药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗程的数量等。
流行病学实验研究
可重复性原则
研究方法和结果应具有可重复性，以便其他研究者验证和推广研究结果。
流行病学实验研究的基本原则
研究问题设定
明确研究问题，基于科学理论和前人研究结果，提出假设或设想。
研究实施
按照实验方案和技术路线进行实际操作，注意严格遵守伦理原则和相关法律法规。
研究对象选择
根据研究目的和研究问题，选择具有代表性的研究对象，并制定合理的纳入和排除标准。
传播途径与干预
对防控措施的效果进行评价，为优化和改进防控策略提供依据。
效果评价
药物经济学评价
运用流行病学实验研究方法，对药物治疗的成本效果进行分析和评价。
药效评估
通过流行病学实验研究，对药物的治疗效果、不良反应、疗效影响因素等进行评估。
药物合理使用
通过流行病学实验研究，分析药物使用的现状、影响因素和不合理使用的问题，提出合理使用药物的建议。
疾病流行现状
通过调查和分析，发现该地区高血压、糖尿病、肥胖等疾病较为普遍，且存在明显的地区和人群差异。
横断面研究设计
该研究采用横断面研究设计，收集某地区某个时间点的疾病相关数据，对疾病的流行现状进行分析。
研究结论
该研究提示人们应该加强对该地区慢性病的预防和控制，采取针对性的健康管理和干预措施。
基于横断面研究的某地区疾病流行现状调查
要点三
随机对照试验设计
该研究采用随机对照试验设计，将患者随机分为试验组和对照组，试验组接受某种干预措施，对照组不接受干预，通过比较两组患者的疗效和不良反应发生率来评估干预措施的效果。
干预措施效果
经过一定时期的试验，发现试验组患者的病情得到显著改善，且不良反应发生率较低。
研究结论
该研究证明该干预措施对于改善患者的病情是有效的，可以在临床实践中加以应用。
流行病学――实验研究
流行病学――实验研究一、发展史1．18世纪-19世纪起始阶段1747年James Lind的抗坏血病研究1799年Haygarth安慰剂效应问题涉及，金属棒缓解疼痛的效果并不优于木棒。
1863年Gull首次证实安慰剂治疗2．20世纪发展迅速随机化概念多中心临床试验（1944年）3．20世纪60年代后，蓬勃发展时期新药的临床试验（FDA）社区试验，较著名的如美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社区干预试验4．应用范围的扩大传染病慢性非传染性疾病：心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、出生缺陷等非传染性疾病意外伤害卫生管理健康促进二、概念将人群随机分为实验组和对照组，以研究者所控制的措施给予实验组人群之后，随访并比较两组人群的结果，以判断控制措施的效果。
三、特点属于实验性研究必须有干预措施须有严格的平行的对照遵循随机化分组的原则四、流行病学实验与描述性、分析性研究的比较描述性研究分析性研究实验性研究研究方法观察性分析性实验性研究对象随机抽样随机抽样随机分组验证假设不能能能，强研究性质现况回顾；前瞻前瞻干预措施无无有设立对照无有有五、流行病学实验研究与队列研究的异同点1．相同点：都属于前瞻性研究验证假设两组要有可比性2．不同点：研究对象及其分组不同干预因素验证病因假设的效力不同六、分类1．临床实验 (clinical trial)对象：病人，个体评价2．现场试验（field trial）或预防性试验对象：健康人群体评价3．社区实验 (community trial) 或社区干预试验对象：社区，群体评价设计与实施一、设计原则随机分组设立对照盲法观察（一）随机分组1．简单随机分组（simple randomization）将研究对象按照个人为单位用掷硬币（正、反两面分别指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等）交替随机分配到实验组和对照组中去。
实验流行病学研究案例实验目的意义举例
实验流行病学研究案例实验目的意义举例
实验流行病学研究是一种科学方法，用于研究疾病在人群中的传播和控制。
这种方法可以帮助研究人员了解不同因素如何影响疾病的流行，以及如何采取措施来防止和控制疾病的传播。
以下是一些实验流行病学研究案例，以及它们的目的和意义。
1. 疫苗研究 - 疫苗研究是实验流行病学研究的一个重要领域。
通过研究疫苗对人群中不同人群的影响，可以确定最佳的预防措施和疫苗接种策略。
例如，在研究流感疫苗时，研究人员可以比较接种疫苗的人与未接种疫苗的人之间的感染率。
这种研究可以帮助确定疫苗接种的效果，并制定更有效的疫苗接种策略。
2. 疾病传播模拟 - 疾病传播模拟是一种实验流行病学研究的方法，可以模拟疾病在人群中的传播过程。
通过模拟疾病传播过程，研究人员可以预测疾病的传播速度和范围，并确定最佳的防控措施。
例如，研究人员可以使用传染病传播模型来评估不同的隔离和社交距离策
略对疾病传播的影响。
3. 疾病风险因素研究 - 疾病风险因素研究是实验流行病学研究的
另一个重要领域。
研究人员可以比较不同生活方式和环境因素对疾病发生率的影响。
例如，在研究心脏病的风险因素时，研究人员可以比较吸烟者和非吸烟者之间的心脏病发生率。
这种研究可以帮助预防疾
病，并制定更有效的干预措施。
总之，实验流行病学研究是一种非常重要的科学方法，可以帮助研究人员了解疾病在人群中的传播过程，并制定相应的防控措施。
通过不断进行实验流行病学研究，我们可以更有效地预防和控制疾病的传播。
实验性研究 (流行病学)
合格的研究对象
随机分组
干预措施
对照措施
完成
A组
未完成
B组
完成
C组
未完成
D组
随机对照试验结局分布示意图
1.意向性分析
intention-to-treat (ITT) analysis
比较A+B与C+D中研究对象的结果， 反映了实验意向干预的效果，如果 干预1确实有效，该种分析往往会 低估其效果。
2.遵循研究方案分析
否则应当对安慰剂或空白对照组的参与者给予 “善后”处理，即在实验结束后给予他们同样有 效的预防或干预措施，这样也可以进一步验证措 施的有效性。
二、预实验
在正式实验之前，应按照研究设计要求在小范 围、少量人群中进行预实验（pilot study）， 以观察和评价设计构思和假设的可行性以及干预 措施的可接受性等。
例：评价某疫苗的保护效果
四、主要类型
社区试验： 研究对象：社区整体 干预措施：不方便落实到个体的措施 研究目的：评价预防效果
例：评价某措施的预防效果
第二节 研究设计与实施
一、研究目的
药物治疗效果 －－临床试验 疫苗预防效果 －－现场试验
RCT
干预前后
饮水加氟预防龋齿－－社区试验 自身对照
二、选择研究对象的原则
成果效用比
第四节 优点和局限性
优点和局限性
优点： 研究可控性较强 研究偏倚较少 研究论证强度较高 一种干预多种结局
缺点： 设计复杂 费用昂贵 研究对象不易获得 涉及伦理学问题
第五节 应注意的问题
一、伦理问题
研究必须具有科学依据 公平选择研究对象 获得社区的知情同意 对照组的选择和“善后”处理 较长试验期限导致“延误”问题
流行病学实验研究
4 1529 1552 1521.0 1526.0 2
33 32.9 33
5 1513 1500 1502.0 1469.5 7
35 35.8 35
6 1491 1439 1481.5 1407.5 8
23 24.2 23
7 1472 1376 1440.5 1330.5 3
20 21.7 20
8 1409 1285 1375.0 1237.0 5
⑶ 社区试验(community trial) ：是以现场尚未患所 研究的疾病的人群作为整体进行实验观察，接受 干预的基本单位是整个社区，或其某一人群的各 个亚人群。
.
4
实验设计
包括研究目的、现场选择、对象选择、样本量
估计及随机、对照、盲法观察等。
要注意的问题是：选择的研究对象要有代表
性；计算样本量大小时，应考虑失访对结局及检
对照组 14 181 195
疫苗组 415 433
χ²=8.13，p<0.05，差别有统计学意义。
.
28
对最初血清学阳性者还需分析：
➢实验前后两组HBsAg携带率有无差别（见 表一和表二）。
.
29
表一 实验前疫苗组和对照组HBsAg 携带率的比较：
对照组
(+)
14
HBsAg (-)
.
15
合适： 参照现场及对象的选择原则。
.
16
问题3：
本研究关于样本大小的计 算方法是否正确？
.
17
不正确，因为：
对照组发病率=17%，预期疫苗保护率 =90%，可以算得疫苗组发病率= 1.7%。又 α=0.01（单侧），β=0.1，计算得出两组各 需92人。
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2、交叉设计 每个受试者顺序接受两种或两 种以上的处理，在不同处理之间有洗脱间 期，即每个受试者先后作为不同处理组的 成员，既接受治疗又作为对照。常用于同 一种药物两种或多种配方的临床试验。
随机化方法决定受试者接受处理的顺序， 可以很好的保持受试者特征在各组之间的 可比。
** 设立对照应注意避免对照组受到“沾 染”，或试验组有额外的“协干预”存 在。
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8
2、随机化
将研究对象随机的分配到实验组和对照组 中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因 素（使非处理因素在组间的分配均衡）， 从而提高两组的可比性 。
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3、盲法 指在临床试验中，不让受试者、研 究者和其他有关工作人员知道受试者接受 的是何种处理、从而避免主观因素的影响 而造成的效应测量的不可比。
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3、III期临床试验 扩大的多中心（大于3个） 随机对照试验（1000~3000人），进一步评 价有效性，监测副作用。
4、IV期临床试验 新药上市后长期用药效果 的监测。远期效果及罕见副作用的监测。
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二）临床试验的分类
1、平行设计 两组或多组对象同时由同一研 究者给于不同的处理，并进行随访。两 组除了处理不同外，其余条件均保持相 同。
前瞻的、设立对照、施加干预、验证病因 假说的能力强。重复性好，但结论外推受 限。
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3
一、概述
一、实验指对研究对象有所“干预”。 流行病学实验是指研究者的控制下，人 为地改变研究对象的一个或多个因素， 前瞻性的观察‘干预’的效应。 如果一个或多个因素的改变是由于自然 因素造成的，称“自然实验”。
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4
第二节 临床实验
一、临床实验概述
一）临床实验的分期
1、I期临床试验 实验室和动物实验过后，在 人体（10~30人）进行的药理学、药代 动力学、安全性、安全剂量范围、副作 用的研究。
2、II期临床实验 随机盲法对照实验，初步 评价药物的有效性，进一步评价安全性， 推荐临床剂量（100~300人）。
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一）平行随机化对照试验
指受试者随机进入试验组和对照组，同 时给予不同处理，并且在试验中始终处 于相同条件。
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1、设计 1）按要求从研究总体中选取合格病例 2）将受试者随机分配到试验组和对照组 3）给予治疗和对照处理，盲法随访，观察结
果
4）资料分析、总结报告
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病例 选取 随机 总体 样本 分配
试验）。
社区实验：1945年美国饮水行病学实验的分类
一）分类
1、临床试验：又称为治疗试验，是临床上用来判 断药物或疗法是否有效的医学研究。研究对象 是病人，在医院或其他医疗环境下进行。
2、现场试验：指在现场环境下对自然个体进行的 试验，给予的干预包括治疗或预防的，健康教 育或行为改变措施，生物或社会环境的改变措 施等。接受干预的单位是个体。
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3、析因设计 多种处理因素交叉形成不同的 组合，对他们同时进行单独作用和交互作 用的评价。
4、序贯设计 对陆续或序贯进入的每一批受 试者获得数据后，及时进行分析，一旦可 以做出结论就可以结束试验。这样可以避 免样本浪费。
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三）临床试验的对照组类型 安慰剂对照
内部对照 空白对照 阳性对照 剂量-反应对照
4、三盲试验 受试者、研究者和资料的分析 者都不知道处理的分配情况
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五）临床实验研究对象的选择 1、应有入选和排除标准 2、符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入 3、受试者能获得健康效应 4、受试者知情同意
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二、随机化对照试验的设计与分析
指在有对照的实验中，受试者成为处理 组或对照组是随机分配的。
外部对照
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四）临床试验的盲法
1、开放试验 不用盲法的试验。如手术效果 的评价
2、单盲试验 受试者不知道自己接受的是何 种处理，而研究者和资料的处理者知道 处理的分配情况。可以避免来自于受试 者方面的干扰。
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3、双盲试验 受试者和研究者均不知道处理 的分配情况，仅研究设计者知道处理的分 配。可以避免来自于研究者和受试者双方 面的干扰。当疗效和安全性指标受主观因 素影响较大、或使用综合评价指标时，必 须使用双盲试验。
3、社区干预试验：选择整个社区进行试验，干预 是针对整个社区的。接受干预的单位是群体。
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二）设计方法
1、随机化对照设计 设立对照组，随机分配 研究对象到两组中。受控条件好。
2、类实验（半实验） 设立对照组，但不能 做到随机化分组，或没有对照组。受控条 件较差。
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7
四、流行病学实验设计的原则
1、 设立对照 影响流行病学实验结果的因素 很多，很难通过实验室或其他外在条件 的控制来消除，设立对照使在研究刚开 始的时候，两组在有关方面相当近似或 可比。这样实验结果的组间差别才能归 于干预的效应。
二、流行病学实验的历史回顾
最早的流行病学实验研究：实验动物的传染病
流行模型的研究
早期的流行病学实验研究是：临床治疗试验的
研究，经典的例子是James Lind关于坏血病的 研究，Goldberger关于糙皮病的研究和 George Baker关于铅绞痛的研究。
早期的人群实验：传染病疫苗的预防试验（现场
第七章 流行病学实验研究
卫生系 黄民主 教授
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1
流行病学实验研究是流行病学中常用的研 究方法之一。是指在研究者的控制下，给 研究对象施加干预措施，以观察其对疾病 或健康状态的影响。其成功与否主要取决 于研究者控制实验条件的能力。主要包括： 临床实验、现场实验和社区实验。
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2
与观察性的队列研究相比：
因研究对象或研究者的主观因素造成的偏 倚可来自设计阶段、收集资料阶段和分析 阶段。均可用盲法加以消除。
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10
五、流行病学实验的偏倚
1、向均数回归 实验前具有异常高或异常低 的极端测量值的受试者，再测量时其测 量值有自发向均数靠近的倾向。
2、情景效应 实验所特有的情景所造成的效 应。
3、失访偏倚
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试验组 对照组
有效 随访
无效 有效 随访 无效
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2、样本含量 1）随访疗效为分类资料 四个参数：试验组治疗有效率
对照组有效率 检验水准（第一类错误概率） 检验效能（把握度）