第二十六章呼吸道病毒

第二十四章呼吸道病毒呼吸道病毒一词并非是病毒分类学上的名称，而是指主要以呼吸道为侵入门户，首先在呼吸道粘膜上皮细胞中增殖引起呼吸道以及全身感染，造成呼吸道及其他器官损害的病毒的总称。

临床上的急性呼吸感染中有90〜95%是由这群毒引起的；主要的呼吸道病毒见表：表24-1 常见呼吸道病毒科病毒种、型流感病毒（甲、乙、丙）流行感所致主要疾病流行性感冒冒正粘病毒科副流感病毒（1 ，2，3，4，5 型）普通感冒，小儿支气管炎呼吸道合胞病毒、麻疹病毒细支气管炎、肺炎、麻疹副粘病毒科腮腺淡病毒流行性腮腺炎风疹病毒小儿风疹、先天畸形披膜病毒科鼻病毒、柯萨奇病毒和埃可病毒的部分普通感冒，支气管炎型别普通感冒，上呼吸道感染小RNA病毒科冠状病毒流行性腹泻呼肠孤病毒科呼肠孤病毒（1 ，2，3，4 型）支气管炎、肺炎、结膜炎、扁桃腺腺病毒科腺病毒（3，4，7，14，21 型）炎疱疹病毒科人疱疹病毒口唇疱疹、宫颈炎巨细胞病毒传染性单核细胞增多症第一节正粘病毒粘病毒（Orthomyxovirus ）是指对人或某些动物红细胞表面的粘蛋白有亲和性的病毒，正、副粘病毒的分别以其核酸是否分节段为标准，分节段者为正粘病毒，不分节段者为副粘病毒；其实正粘病毒只有流行性感冒病毒（Influenza virus）一个种。

流行性感冒病毒流行性感冒病毒简称流感病毒，是引起流感的病原体，流感是一种上呼吸道急性传染病，它传染性强、传播快、潜伏期短、发病率高。

已引起数次世界性大流行，仅1918 〜1919年的世界大流行，死亡人数就达2000 万，对人类的生命健康危害极大。

一、生物学性状（一）形态与结构流感病毒具有多形态，有的呈丝状、有的呈杆状，但一般为球形，病毒的直径为80〜120nm,内有一直径约为70nm的电子致密核心，其实就是病毒的核衣壳。

丝状体长短不一，长度有时可达4000nm,直径与球形病毒相同。

流感病毒的结构主要包括内部的核心（即核衣壳）和外面的包膜（即病毒囊膜）两部分。

1．核心（核衣壳）流感病毒核心在电子显微镜下呈电子致密的核心，由核蛋白卷曲旋包绕螺旋形RNA 组成，其核酸为单股负链RNA分子量为5.9- 6.3 X 106道尔顿，分节段。

甲、乙型流感病毒为8 个节段，丙型为7个节段，每一个节段就是一个基因，决定流感病毒的遗传特性，其基因组分节段的特点使本病毒具有高频率基因重配，容易发生变异。

流感病毒RNA外包绕的蛋白质中，三种分子量较大的蛋白P1、P2、P3均为RNA多聚酶，与RNA的转录有关，其他均为核蛋白。

核蛋白的抗原稳定，很少发生变异，具有型特异性。

根据核蛋白抗原性的不同，可把感染人的流感病毒分为甲、乙、丙三型。

2．病毒囊膜流感病毒囊膜由内向外，可分为内膜蛋白、类脂和糖蛋白三层。

内膜蛋白（M蛋白）是包围在病毒核心外的一层膜六结构，介于核蛋白与脂质双层膜之间，与组成脂质双层膜的类脂紧密结合， 在维持病毒形状与完整性上起重要作用。

类脂层是脂质双层结构， 它来自宿主细胞膜或核膜， 其中镶嵌的两种糖蛋白向外突出脂质双层形成刺突， 构成了流感 病毒囊膜的第三层一糖蛋白层。

糖蛋白层由两种糖蛋白刺突组成，一种是神经氨酸酶 （ Neuraminidase NA ），一种是血凝素（Hemagglutinin HA ） 。

神经氨酸酶是由 4 条相同的糖基化多肽所组成的蘑菇状四聚体， 具有酶活性， 可水解宿 主细胞表面糖蛋白末端的N- 乙酰神经氨酸，有利于成熟病毒的释放（抗神经氨酸酶抗体能抑制病毒从细胞释放，但没有中和作用） ；神经氨酸酶的抗原结构较易发生变异，它是流感 病毒亚型的划分依据之一。

血凝素：是由3条糖基化多肽分子以非共价形式聚合而成的三聚体， 其C 末端有一疏水区插入病毒囊膜的双层脂质膜中，是HA 与病毒囊膜的结合部位。

N 末端有一疏水区，具有膜融合活性，对病毒侵入宿主细胞是必须的。

HA 能与多种动物（如鸡、豚鼠）和人的红细 胞表面的糖蛋白受体相结合， 引起红细胞凝集， 我们把这种现象叫血凝。

若在病毒与细胞混 合前先加抗血凝素抗体， 使该抗体首先与病毒血凝素结合， 当再加入红细胞时， 由于病毒血 凝集上结合的抗体的阻断作用， 血凝素就不能再与红细胞上的受体结合， 红细胞就不出现凝 集，这种现象我们称为血凝抑制。

血凝和血凝抑制，是病毒学研究常用的检测指标。

血凝集是流感病毒的主要中和抗原， 其抗原性最易发生变异。

它是流感病毒亚型划分的 另一依据。

（二）分型、变异与流行按核蛋白的可溶性补体结合抗原的不同，流感病毒被分为甲（A ）、乙（B ）和丙（C ）型；各型流感病毒又根据其表面血凝素及神经氨酸酶抗原性的不同再分为若干亚型。

上过去流感流行的资料分析，认为乙型和丙型流感病毒抗原性比较稳定；甲型的表面抗原HA HA 最易变异，二者可同时变异，也可分别发生。

自1934年分离出甲型流感病毒以来，已发生多次世界性的大流行（见表 24-2 ）以及大流行间期的小流行。

其流行规模的大小， 主要取决于病毒表面抗原变异幅度大小；幅度小，属于量变称抗原漂移（Antigen drift 是核酸序列的点突变，致使HA 或HA 抗原决定簇发生某些改变，并在免疫人群中被选择出来， 可引起中小流行。

若变异幅度大，即新毒株的HA 和/或NA 完全与前次流行株失去联系，形成新的亚型，系质变称抗原转 （Antigenic shift ） ，是由核酸序列不断的突变积累或外来基 因片断重组所致。

这种抗原性的转变使人群原有的特异性免疫力失效， 甚至世界性的流感流行。

表 24-2 甲型流感病毒在不同年代的表现抗原变化流行年代病毒亚型病毒株名H 抗原原N抗1934 〜1946A/PR/8/341946 〜甲型（原甲型） A/FM/1/47H0 N1 1957 甲 1 型（亚甲型）A/Singapore/1/ H1 N1 1957 〜甲 2 型（亚洲甲型） 57 H2 N2 1968甲 3 型（香港甲型） A/Hong H3 N2 1968 年 以甲 1 型（亚甲型）Kong/1/68H1N1后A/USSR/90/771977（三） 培养特性 流感病毒在鸡胚中生长良好，一般初次分离应先接种羊膜腔中传代适应后方接种尿囊腔。

病毒在鸡胚中并不引起明显病变。

用血凝试验可判断羊水或与尿囊液中有无病毒生长。

人流感病毒能感染多种动物，但只有雪貂的表现类似人类流感。

另外， 甲、乙型流感在原代 人胚肾、猴肾等组织细胞中也能生长。

从世界），因此可以引起大规模（四）抵抗力流感病毒抵抗力较弱，不耐热，56 C 30 分钟即被灭活，室温下感染性很快消失；对干燥、日光、紫外线及乙醚、甲醛等敏感；酸性条件下更易灭活，但在-70C或冷冻干燥后活性可长期保存。

二、致病性与免疫性流感病毒经过飞沫传播，侵入呼吸道，通过其HA吸附于呼吸道粘膜上皮细胞膜上的HA 受体上，然后浸入这些细胞进行增殖。

经1〜2天的潜伏期，感染者即可出现流感症状。

病毒在呼吸道粘膜上皮细胞内增殖，造成这些细胞变性，坏死脱落，粘膜充血水肿，腺体分泌增加；出现喷嚏、鼻塞、咳嗽等症状。

病毒在上皮细胞内复制，很少入血，但可释放内毒素样物质入血，引起全身中毒症状：发热、头痛、全身酸痛、疲乏无力、白细胞数下降等。

流感病毒感染一般数日内自愈，但幼儿或年老体弱病人易继发细菌感染，如合并肺炎等，病死率高。

病后对同型病毒有免疫力，可维持1〜2年，主要为分泌型lgA 和血清中和抗体lgM、lgG 共同的作用；这些抗体有两类：一是抗病毒血凝素抗体，能阻止病毒侵入易感细胞，在抗感染中起重要作用，另一类是抗神经氨酸酶抗体，能少细胞排毒和病毒扩散。

此外CTL 可杀伤流感病毒感染细胞，在促进受染机体的康复方面也起重要作用。

三、病毒学诊断（一）病毒分离与鉴定采取发病初期（发病3 天）病人鼻咽洗液或含漱液，加青、链霉素杀菌后，接种于鸡胚羊膜腔内及尿囊腔中，35C孵育2〜4日，取羊水、尿囊液做血凝试验，检查有无病毒增殖。

若试验为阴性，需在鸡胚中盲目传代三次后再试验。

若血凝试验为阳性，可用已知流感病毒各型特异性抗体与新分离病毒进行血凝抑制试验，鉴定型别。

（二）血清学试验取病人急性期（发病3日内）和恢复期（发病2〜4周）双份血清，同样与已知各亚型流感病毒进行血凝抑制试验或其他试验。

恢复期血清的抗体效价是急性期的4 倍或4 倍以上，具有协助诊断意义。

免疫荧光技术直接检测鼻分泌物中病毒抗原，能够达到快速诊断的目的。

四、防治原则流感病毒传染性强，播散迅速，在易感人群中易形成大流行，故做好预防是必要的。

流行期间应尽量避免人群聚集，公共场所如剧院、宿舍应常通风换气，必要时空气消毒：常用乳酸，100m3空间用2〜4ml孚L酸溶于10倍水中加热薰蒸，无乳酸时用食醋亦可。

流感疫苗有灭活疫苗和减毒活疫苗，但因流感病毒抗原易变，及时掌握变异动态及选育毒株使制成的疫苗抗原性与流行株相同或近似极为重要。

治疗尚无特效方法，金刚烷胺对甲型流感病毒复制有抑制作用，在预防和治疗上有一定效果，但此药能引起中枢神经症状和耐药毒株出现未被广泛使用。

目前主要是对症治疗及预防继发细菌感染。

中药：金银花、板兰根、大青叶等在减轻症状缩短病程方面有一定效果。

第二节副粘病毒副粘病毒（Paramyxovirus ）是一群核酸不分节的粘病毒，主要包括呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒等，这些病毒的共性及其与正粘病毒的区别见表24-3。

表24-3 正粘病毒与副粘病毒的区别生物学性状正粘病毒副粘病毒形态和大小（nm）多形性80〜120 多形性150〜300核酸类型单股负链RNA分节段单股负链RNA不分节段核衣壳形成部位细胞核内细胞浆内血凝素有有神经氨酸酶有多数没有溶血作用无有融细胞作用无有包涵体形成无浆内鸡胚中生成良好多数不佳呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒( Respiratorysyncytical virus ) 于1956 年首次在伴有感冒症状的猩猩体内分离到，并命名为“猩猩感冒因子( CCA ”。

次年Cha no ck等人从两个患呼吸道疾病婴儿的鼻、咽分泌物中分离到与CCA抗原一致的病毒；根据该病毒在组织培养中的细胞融合病变特征命名为呼吸道合胞病毒(Respiratory Sycytial Virus,RSV) 。

有人统计，每年45〜50%主院治疗的婴幼儿毛细支气管炎及25%勺婴幼儿肺炎是由RSV直接感染所致，它是婴幼儿呼吸道感染的重要病原。

一、生物学性状呼吸道合胞病毒有圆形和丝状两种状态，病毒颗粒直径为150nm ，核酸为单股负链RNA，不分节段，有囊膜，囊膜表面有两种糖蛋白刺突：一种为G蛋白(90K)，它能使RSV吸附于宿主细胞上导致感染开始；另一种为F蛋白，该蛋白被宿主蛋白酶切割成F1 (48K)和F2 (26K)两个片段后才具有活性，能引起病毒囊膜与宿主细胞膜融合，有利于病毒穿入细胞，它可能在RSV感染的免疫病理中起主要作用。