2020抗血管生成联合免疫治疗治疗策略的探讨(强烈推荐)
2020ASCO结直肠癌免疫治疗新进展(最新推荐)
瑞戈非尼抑制对巨噬细胞增殖重要的受体CSF-1R
• 巨噬细胞增殖和存活CS极F度-1信依号赖通于路CS及F-瑞1的戈作非用尼1对，其瑞的戈抑非制尼作能用抑制CSF-1受体2
体外试验证实，瑞戈非尼可有效抑制 VEGFR、TIE2、PDGFRs和FGFR等多个激酶靶点
• 生化检测发现，瑞戈非尼有效抑制VEGFR1-3, TIE2, FGFR1、PDGFR-β、KIT、RET和 RAF等激酶，IC50值 4~311nM
生化活性
VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 TIE2 PDGFR-β FGFR1 KIT RET RAF-1 BRAF BRAF V600
增加抗原特异性T细胞数量或 增强抗原呈递
治疗目标因免疫浸润情况而异：“热”vs“冷”肿瘤
“热肿瘤”(免疫炎症型) “冷肿瘤”(免疫排除型) “冷肿瘤”(免疫沙漠型)
大量T细胞浸润肿瘤
T细胞不能浸润肿瘤
没有T细胞激活/招募
肿瘤细胞 T细胞 树突状细胞 粒细胞 MDSC 巨噬细胞
破坏肿瘤 免疫循环
T细胞识别和 杀灭癌细胞 (步骤6和7)
大部分mCRC为非炎症性，无法接受免疫治疗
免疫炎症型
MSI-H (3-5% mCRC)
CD8+ T细胞浸润 但非功能性
免疫排除型
免疫沙漠型
MSS (>95% mCRC)
CD8+ T细胞累积 但未有效浸润
肿瘤和外周缺少 CD8+ T细胞
加速T细胞应答或 消除对T细胞应答的“刹车”
使T细胞与肿瘤细胞接触
瑞戈非尼 IC50 (nM) 平均值 ±SD 3±2 135 ± 10 ~90 31 ± 9 ~200 380 ± 60 272 43 ± 32 22 ± 10 ～10
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识解读 PPT课件
共识推荐了多种抗血管生成药物，包括贝伐珠单抗、阿帕替尼等，并指出了它们的应用 时机、剂量和注意事项等。
抗血管生成药物与其他治疗手段的联合应用
共识认为，抗血管生成药物与化疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用可以进一步提高 治疗效果。
争议点及探讨方向
1 2
抗血管生成药物的疗效评价标准
01
BEVERLY-2研究
02
RELAY研究
03
CAMEL研究
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对 照的Ⅲ期临床研究，评估贝伐珠单抗 联合化疗一线治疗晚期非鳞非小细胞 肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性 。
一项评估雷莫芦单抗联合多西他赛二 线治疗晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研 究，结果显示联合治疗组患者的总生 存期（OS）和无进展生存期（PFS） 均显著延长。
促进学术交流与合作
专家共识的制定过程是一个集思广益、博采众长 的过程，可以促进不同学科、不同领域专家之间 的交流与合作，推动肺癌治疗领域的学术进步。
提高治疗效果
抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中具有一定的 疗效，但不同药物之间的疗效和安全性存在差异 。通过专家共识的制定和实施，可以优化治疗方 案，提高治疗效果。
临床表现与诊断
症状
体征
晚期NSCLC患者常出现咳嗽、咯血、胸痛 、呼吸困难等症状，还可伴有发热、消瘦 、乏力等全身症状。
晚期NSCLC患者可出现肺部肿块、淋巴结 肿大、胸腔积液等体征。
影像学检查
组织学诊断
X线胸片、CT等影像学检查是诊断晚期 NSCLC的重要手段，可发现肺部肿块、淋 巴结肿大等异常表现。
目前尚缺乏统一的疗效评价标准，需要进一步研 究和探讨。
抗血管生成药物的耐药性问题
抗血管生成疗法联合生物免疫治疗的协同作用研究
基于患者的基因突变和免疫状态，抗血管生成疗法与生物免疫治疗可实现个体化精准治疗，提高治疗效 果并降低副作用。
克服耐药性问题及提高疗效策略探讨
耐药机制解析
深入研究肿瘤对抗血管生成疗法和生物免疫治疗的耐药机制，有助 于发现新的治疗靶点和策略，克服耐药性问题。
联合用药方案优化
通过调整药物剂量、给药时序和组合方式等，优化联合用药方案， 可提高治疗效果并降低副作用。
两者联合应用的理论基础
要点一
协同作用
抗血管生成疗法和生物免疫治疗具有不同的作用机制和靶 点，联合应用可以发挥协同作用，提高治疗效果。例如， 抗血管生成疗法可以抑制肿瘤新生血管的生成，降低肿瘤 组织的免疫抑制性微环境，有利于免疫细胞的浸润和攻击 ；而生物免疫治疗可以激活免疫系统，增强免疫细胞对肿 瘤细胞的识别和攻击能力，进一步促进肿瘤细胞的凋亡和 清除。
，取得了一定的疗效。
02
生物免疫治疗研究现状
生物免疫治疗已成为肿瘤治疗的研究热点，如CAR-T细胞疗法、PD-1
抑制剂等在临床应用中显示出显著的治疗效果。
03
联合治疗研究趋势
越来越多的研究表明，抗血管生成疗法与生物免疫治疗的联合应用可以
发挥协同作用，提高治疗效果。未来，联合治疗将成为肿瘤治疗的重要
发展方向。
生物免疫治疗的发展
联合治疗的潜力
抗血管生成疗法与生物免疫治疗联合 应用，可发挥协同作用，提高治疗效 果，降低毒副作用，为肿瘤治疗提供 新的策略。
生物免疫治疗利用机体自身的免疫系 统来攻击肿瘤细胞，具有高度的特异 性和较低的副作用。
国内外研究现状及发展趋势
01
抗血管生成疗法研究现状
目前已有多种抗血管生成药物应用于临床，如贝伐珠单抗、索拉非尼等
2020妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南(全文)
2020妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南（全文）妇科肿瘤是威胁女性身体健康的重大疾病，其发生发展与其他实体肿瘤一样有赖于血液供应，阻断血管生成是抑制肿瘤生长的新型治疗策略。
血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促进血管生成的主要生长因子，靶向VEGF的贝伐珠单抗在多种恶性肿瘤的临床治疗中显示疗效，在妇科肿瘤治疗方面业已广泛应用。
为规范用药，指导临床实践，中华医学会妇科肿瘤学分会组织专家依据循证医学证据，结合临床治疗经验，形成以下临床应用指南。
1 概述实体肿瘤生长有赖于新生血管的支持，当肿瘤直径≤3 mm，其营养供应来自细胞间弥散，但当肿瘤直径＞3 mm，若缺乏新生血管提供血液，肿瘤生长将受到抑制。
1971年Folkman首次提出通过抑制肿瘤新生血管形成靶向治疗肿瘤的理论。
与化疗药物直接作用于肿瘤细胞本身不同，抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，可既使肿瘤血管退化，又抑制新生血管形成。
抗血管生成药物联合化疗或其他靶向药物能更好地发挥抗肿瘤作用。
VEGF是促进血管生成的主要生长因子，通过3种酪氨酸激酶受体发挥作用。
参与VEGF信号传导的主要为VEGF受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2），另外还包括VEGFR1和VEGFR3。
基于阻断肿瘤血管生成机制研发出的靶向VEGF、VEGFR和其他相关分子的药物，统称为抗血管生成药物，可分为4大类：大分子单抗类药物、竞争性受体类药物、受体酪氨酸激酶小分子抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂类小分子药物。
首个抗血管生成靶向药物——贝伐珠单抗（bevacizumab，商品名Avastin），是一种靶向VEGF的人源化IgG1型单抗，2004年由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市。
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展【摘要】抗血管生成药物在非小细胞肺癌治疗中扮演着越来越重要的角色。
通过抑制肿瘤血管生成，这些药物能有效阻止肿瘤的生长和转移，从而提高患者的生存率和生活质量。
早期研究已经证实了抗血管生成药物在非小细胞肺癌的临床疗效，并不断有新的研究进展。
目前，多种抗血管生成药物联合疗法也被广泛应用，取得了不错的疗效。
抗血管生成药物也存在一些副作用和风险，如高血压、出血等，需要患者和医生共同关注和管理。
随着新型抗血管生成药物的不断研发和进步，治疗非小细胞肺癌的前景变得更加光明。
未来的研究重点将集中在提高药物的疗效和减少副作用，为患者提供更好的治疗方案。
【关键词】关键词：抗血管生成药物、非小细胞肺癌、临床疗效、研究进展、联合疗法、副作用、风险、新型药物、前景、研究方向。
1. 引言1.1 癌症的血管生成与发展癌症的血管生成是指在肿瘤组织中新生血管的形成过程，这是一种至关重要的生物学现象，因为它提供了肿瘤生长和转移所需的营养物质和氧气。
正常情况下，血管生成是一个严格被调控的过程，只在特定的生理和病理状态下才会发生。
在癌症病理情况下，肿瘤细胞会通过释放一系列生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）和基本成纤维细胞生长因子（bFGF），来诱导周围组织细胞增殖、迁移和凋亡，从而促进新血管的形成。
血管生成的过程包括血管内皮细胞的迁移、增殖和管腔形成，它们是肿瘤血管系统的基础单位。
新生血管对于癌细胞的生长和转移至关重要，因为它们提供了足够的氧气和营养，使得肿瘤细胞在恶劣的微环境中仍能生存和繁衍。
抑制肿瘤血管生成已被认为是一种有效的癌症治疗策略，可以通过削减肿瘤的营养供应和氧气输送，阻止肿瘤的生长和扩散。
抗血管生成药物就是利用这一原理，通过干扰肿瘤周围的血管网络，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
1.2 抗血管生成药物的作用机制抗血管生成药物是一类针对肿瘤血管生成的药物，其作用机制主要包括直接或间接抑制肿瘤血管生成、破坏肿瘤血管结构以及阻止血管内皮细胞增殖等。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识一、本文概述《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》旨在为中国的医疗专业人士提供一个全面、权威的指南，以便他们为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者选择最适合的抗血管生成药物治疗方案。
随着医学研究的深入，抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的作用日益凸显，其能够有效抑制肿瘤血管生成，从而阻断肿瘤的生长和扩散。
然而，如何选择和应用这些药物，以最大程度地提高患者的生活质量和生存期，一直是临床医生面临的挑战。
本文基于国内外最新的研究成果和临床实践，结合中国患者的具体情况，对抗血管生成药物在晚期NSCLC治疗中的应用进行了全面梳理和深入探讨。
共识内容涵盖了药物选择、剂量调整、不良反应管理等多个方面，旨在为临床医生提供科学、合理的治疗建议。
我们希望通过本文的发布，能够推动中国晚期NSCLC抗血管生成药物治疗的规范化、标准化，提高患者的治疗效果和生活质量，为我国的肺癌防治工作做出积极贡献。
我们也期待与广大医疗同仁共同学习、交流，不断完善和更新这一共识，以适应不断变化的医学环境和患者需求。
二、抗血管生成药物的作用机制与分类抗血管生成药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中发挥着重要作用，其主要作用机制是通过抑制肿瘤新生血管的形成，从而切断肿瘤的营养供应，达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
这类药物主要包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体和多靶点酪氨酸激酶抑制剂等。
VEGFR TKI：此类药物通过抑制VEGFR的活性，阻断VEGF与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
常见的VEGFR TKI包括帕唑帕尼、舒尼替尼、阿帕替尼等。
抗VEGF单克隆抗体：这些药物通过与VEGF结合，阻止其与VEGFR 的结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
贝伐珠单抗是最常用的抗VEGF单克隆抗体之一，已经在晚期NSCLC的治疗中取得了显著疗效。
抗血管生成作用-概述说明以及解释
抗血管生成作用-概述说明以及解释1.引言1.1 概述引言概述抗血管生成作用是指一种特定的生物活性物质或药物对血管生成过程的抑制作用。
血管生成是机体生理过程中的重要一环，它在正常生长发育、组织修复以及病理情况下起着至关重要的作用。
然而，异常的血管生成与多种疾病的发生和发展密切相关，如肿瘤、心脑血管疾病和炎症性疾病等。
在过去的几十年里，抗血管生成作用成为了生物药理学和药物研发领域的热点研究方向。
众多研究表明，抗血管生成作用可有效地抑制肿瘤的生长和转移，因此成为了抗肿瘤治疗的重要策略之一。
此外，抗血管生成作用还可用于治疗其他与异常血管生成相关的疾病，如糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等。
本文将重点介绍抗血管生成作用的定义、作用机制以及其在疾病治疗中的应用前景。
首先，将介绍相关的背景知识，让读者对血管生成及其重要性有更深入的了解。
接下来，将从定义和作用机制两个方面系统地解析抗血管生成作用。
最后，将总结抗血管生成作用在疾病治疗中的重要性，并展望未来在该领域的研究方向，以期为临床应用提供更好的理论和实践依据。
通过对抗血管生成作用的概述，我们可以更好地认识其在疾病治疗中的重要作用，为进一步的研究和应用提供指导和启示。
希望本文能够对读者对抗血管生成作用有更全面和深入的了解。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：文章结构的目的是为了给读者提供一个概览，让读者对整篇文章的内容有一个清晰的了解。
文中将包含以下几个主要部分：1. 引言部分：介绍本篇文章的研究背景和意义，引发读者对抗血管生成作用的兴趣。
2. 正文部分：详细阐述关于抗血管生成作用的相关知识和内容。
主要包括抗血管生成作用的定义、抗血管生成作用的作用机制、以及与抗血管生成作用相关的研究进展和发现。
3. 结论部分：对抗血管生成作用的重要性进行总结，总结已有研究的成果和发现，并提出未来的研究方向和应用前景的展望。
通过以上结构，读者可以对抗血管生成作用有一个全面的了解，从研究背景到具体的作用机制，再到未来研究的方向和应用前景，使读者对这一领域有一个整体的把握。
《柳叶刀》子刊：胃癌联合免疫治疗...
《柳叶刀》子刊：胃癌联合免疫治疗...2020年的免疫治疗，似乎拿出了一种打的就是精锐，啃的就是硬骨头的气势，开始向肝癌、胃癌这样的硬骨头发起冲击。
治疗难度低一点的癌症突破了，就得努力攻坚，给更多盼星星盼月亮等新疗法的患者希望嘛。
当然免疫治疗现在的攻坚，也更讲究方法了。
就拿胃癌来说，PD-1/L1抑制剂们现在纷纷调转方向，不再尝试单药强攻，而是选择改用联合治疗的方法。
像前不久奇点糕们就介绍过，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的联合方案，取得了HER2胃/食管腺癌上的大突破。
而这次，帕博利珠单抗又得出镜接受表扬了。
近期《柳叶刀·肿瘤学》上以论文形式，发表了临床II期EPOC1706试验的数据，这项日本试验的结果显示：帕博利珠单抗+仑伐替尼（lenvatinib）的免疫联合抗血管方案，在胃癌一二线治疗中的客观缓解率，达到了惊人的69%[1]！在胃癌治疗上，帕博利珠单抗其实栽过跟头：二线治疗的III期KEYNOTE-061试验，它对比紫杉醇化疗没能体现优势；一线治疗的KEYNOTE-062试验，帕博利珠单抗联合化疗反而不如单药，单药获益也局限于PD-L1 CPS≥10的患者[2-3]。
虽然帕博利珠单抗也可以治疗存在错配修复缺陷（dMMR）或肿瘤突变负荷高（TMB-H）的胃癌患者，但这些患者并不占多数，比如dMMR的胃癌患者占比还不到10%。
想要让更多患者从免疫治疗中获益，就得换用新的方案。
要挑搭档的话，新型抗血管生成药物仑伐替尼就不错，它和帕博利珠单抗组成的搭档，目前已经被FDA批准用于MSI-H/dMMR的子宫内膜癌治疗，而且在肝癌、肾癌等癌症中获得了突破性疗法（Breakthrough Therapy）资格认定。
而抗血管生成药物和PD-1/L1抑制剂联合使用，能从各个不同角度擦出火花的增效机制，奇点糕也不止一次地提到过了，毕竟这是免疫联合治疗目前成果最显著的方向。
看这张图眼不眼熟？知识点复习一遍吧~（图片来源：Nature Reviews Immunology）接下来就该说EPOC1706试验本身了，这项II期试验总共入组了29例复发或转移性的胃癌患者，其中14名是一线治疗，还有15名是二线治疗。
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安维汀联合Atezolizumab的原理
肿瘤免疫联合的目标，最大化免疫系统清除肿瘤的潜力
Atezolizumab和bevacizumab的互补作用体现在肿瘤免疫循环中的四个方面：
Bevacizumab, 通过阻断VEGF介导的对树 突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的 T细胞更有效地启动和活化(抗原识别)1–7
安维汀联合Atezolizumab显著抑制肿瘤生长
Cloudman melanoma小鼠移植瘤模型
MC38 CRC小鼠移植瘤模型
肿瘤体积(mm3) 肿瘤体积(mm3)
天
抗PD-L1治疗联合抗血管治疗 显著增加肿瘤抑制作用
天
抗PD-L1治疗联合抗血管治疗/化疗 显著增加肿瘤抑制作用
安维汀联合PD-L1抑制剂：重塑肿瘤免疫微环境
Bevacizumab，正常化肿瘤血管结构，促 进T细胞浸润进入肿瘤(细胞招募)1,7–13
Bevacizumab ， 降 低 髓 源 性 抑 制 细 胞 (MDSCs)和调节性T细胞的(Treg)活性，重塑 肿瘤微环境，从免疫抑制改变为免疫许可 模式(重塑微环境)1,7,14–17
Atezolizumab ， 通 过 T 细 胞 介 导 的 肿 瘤 细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能， Avastin的VEGF介导的免疫调节作用将 进一步增强 (免疫功能恢复)7,18–20
抗血管生成联合免疫治疗策略的探讨
主要内容
机制 抗血管生成联合免疫机制 疗效 Impower150研究解读 未来 更多模式探索
血管生成参与肿瘤发生、发展及转移的全过程
肿瘤前期
无血管期
恶性肿瘤
血管形成 开关开启
肿瘤生长
肿瘤血管化
血管侵犯
肿瘤细胞 侵犯血管
静息微转移
远端器官种植
明显转移灶
继发血管形成
血管形成在肿瘤发生、发展及转移过程中发挥关键作用
(CTLs, cancer cells)
7. Killing of cancer cells (Immune & cancer cells)
Steps 6-7
VEGF刺激骨髓源性抑制细胞(MDSC) 的扩增，导致免疫抑制肿瘤微环境并
抑制抗癌免疫应答
Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39:1-10; Hegde PS, et al. Semin Cancer Biol. 2017. doi: 10.1016/j.semcancer.2017.12.002.
3. Priming and activation (APCs & T cells)
4. Trafficking of T cells to tumors (CTLs)
Step 5
VEGF促进肿瘤新生血管的形成，阻 碍T细胞肿瘤浸润并导致T细胞死亡
Lymph node
Blood vessel
5. Infiltration of T cells into tumors (CTLs, endothelial cells)
Lieu et al., ESMO, 2014.
安维汀联合Atezolizumab增加CD8+T细胞及相关因子水平
bev+atezo治疗后(A)
CD8+T细胞(B)
CD8 IHC()与治疗前相比改变的 倍数
患者编号
MHC I (C)
Bev联合atezo治疗 可抑制血管生成， 同时增加T细胞水
平
MHC I (H score)
2. Cancer antigen presentation (dendritic cells / APCs)
1. Release of cancer cell antigens
(cancer cell death)
Tumorຫໍສະໝຸດ 6. Recognition of cancer cells by T cells
MDSC：髓源性抑制细胞；Treg：调节性T细胞；VEGF：血管内皮生长因子
1. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 2. Gabrilovich, et al. Nat Med 1996; 3. Gabrilovich, et al. Blood 1998; 4. Oyama, et al. J Immunol 1998; 5. Guermonprez, et al. Annu Rev Immunol 2002; 6. Villadangos and Schnorrer. Nat Rev Immunol 2007; 7. Chen and Mellman. Immunity 2013; 8. Griffioen, et al. Blood 1996; 9. Griffioen, et al. Cancer Res 1996; 10. Goel, et al. Physiol Rev 2011; 11. Motz, et al. Nat Med 2014; 12. Hodi, et al. Cancer Immunol Res 2014; 13. Wallin, et al. Nat Commun 2016; 14. Gabrilovich and Nagaraj. Nat Rev Immunol 2009; 15. Huang, et al. Cancer Res 2006; 16. Ko, et al. Clin Cancer Res 2009; 17. Kusmartsev, et al. J Immunol 2008; 18. Herbst, et al. Nature 2014; 19. Chen, et al. Clin Cancer Res 2012; 20. Zou and Chen. Nat Rev Immunol 2008
Bev联合atezo治疗 可增加MHC-I水平 升高，MHC-I升高 意味着CD8+T细胞
Bhattarai P,et al. Nanoscale. 2018 Mar 12. Poon RT,et al. J Clin Oncol. 2001 Feb 15;19(4):1207-25.
血管生成在肿瘤免疫治疗中的作用
VEGF影响肿瘤免疫循环的多步骤，并可导致免疫逃逸
Step 2
VEGF削弱DC细胞成熟， 导致T细胞启动减少