CTD培训资料——粒度分布测定方法验证
0982中国药典2015版粒度和粒度分布测定法
0982中国药典2015版粒度和粒度分布测定法摘要：1.引言2.粒度和粒度分布测定法的定义和重要性3.中国药典2015 版对粒度和粒度分布测定法的规定4.粒度和粒度分布的测定方法5.粒度和粒度分布测定法在药物制剂中的应用6.结论正文：1.引言粒度和粒度分布是药物制剂中一个重要的物理特性，对于药物的吸收、生物利用度、稳定性以及疗效有着重要的影响。
因此，对药物的粒度和粒度分布进行准确的测定，是保证药物质量的重要手段。
在我国，粒度和粒度分布的测定方法主要参照《中国药典》的规定进行。
本文将以《中国药典》2015 版为例，介绍粒度和粒度分布测定法。
2.粒度和粒度分布测定法的定义和重要性粒度是指颗粒的大小，而粒度分布则是指不同大小颗粒在总体中的分布情况。
粒度和粒度分布的测定，可以帮助我们了解药物颗粒的大小和分布情况，从而为药物的制备和质量控制提供依据。
3.中国药典2015 版对粒度和粒度分布测定法的规定《中国药典》2015 版对粒度和粒度分布的测定方法进行了详细的规定，包括激光粒度仪法、沉降法、筛分法等。
这些方法各有优缺点，具体选择哪种方法，需要根据药物的特性和测定的需求来决定。
4.粒度和粒度分布的测定方法（1）激光粒度仪法：该方法利用激光对颗粒进行照射，通过测量颗粒对激光的散射程度来确定颗粒的大小。
该方法操作简便，结果准确，适用于各种药物的粒度测定。
（2）沉降法：该方法是通过测量颗粒在液体中的沉降速度来确定颗粒的大小。
该方法适用于颗粒沉降速度较快的药物。
（3）筛分法：该方法是通过将药物颗粒通过一系列筛网，根据筛网上的颗粒数量来确定颗粒的大小。
该方法适用于颗粒较大的药物。
5.粒度和粒度分布测定法在药物制剂中的应用粒度和粒度分布的测定，对于药物的制备和质量控制具有重要的作用。
在药物的制备过程中，合理的粒度和粒度分布可以保证药物的生物利用度和疗效。
在药物的质量控制中，通过对药物粒度和粒度分布的测定，可以确保药物的质量稳定。
0982 粒度和粒度分布测定法第二法筛分法公示稿(第一次)
附件1：0982 粒度和粒度分布测定法第二法筛分法草案公示稿（第一次）0982粒度和粒度分布测定法本法用于测定原料药、辅料和药物制剂粉末或颗粒的粒子大小或粒度分布。
其中第一法、用于测定粒子大小或限度，第二法用于测定药物制剂的粒子大小、或限度或粒度分布，第三法用于测定原料药或药物制剂的粒度分布。
第一法（显微镜法）本法中的粒度，系以显微镜下观察到的长度表示。
目镜测微尺的标定照显微鉴别法（通则2001）标定目镜测微尺。
测定法取供试品，用力摇匀，黏度较大者可按各品种项下的规定加适量甘油溶液（1→2）稀释，照该剂型或各品种项下的规定，量取供试品，置载玻片上，覆以盖玻片，轻压使颗粒分布均匀，注意防止气泡混入，半固体可直接涂在载玻片上，立即在50～100倍显微镜下检视盖玻片全部视野，应无凝聚现象，并不得检出该剂型或各品种项下规定的50μm及以上的粒子。
再在200～500倍的显微镜下检视该剂型或各品种项下规定的视野内的总粒数及规定大小的粒数，并计算其所占比例（%）。
第二法（筛分法）筛分法是通过合宜孔径的药筛对粉末或颗粒的粒子大小和粒度分布进行评估和分级的方法。
一般分为手动筛分法、机械筛分法与空气喷射筛分法气流筛分法。
一般情况下，手动筛分法和机械筛分法适用于测定大部分粒径大于75μm的供试品。
；对于粒径较小的供试品，由于其质量较小，在筛分过程中提供的重力不足以克服内聚力和粘附力，使颗粒相互团聚并粘附在筛面上，从而导致预期通过筛面的颗粒被保留，对于粒径小于75μm的样品，则应因此，采用气流筛分法空气喷射筛分法或其他适宜的方法更为合适。
但是在经方法验证可行的情况下，筛分法也可用于粒径中位值小于75μm的粉末或颗粒。
对于只能通过粒度大小进行分类的粉末或颗粒，筛分法是很好的选择。
筛分法需要的样品量大（一般至少需要25g，取决于粉末或颗粒的密度以及药筛的直径），而且难以筛分易堵塞筛孔的油性或其他粘附性粉末或颗粒。
颗粒能否通过筛孔一般取决于颗粒的最大宽度或厚度，而不是颗粒的长度，因此筛分法是一种二维的尺寸估算方法。
粒度粒度分布测定法
粒度粒度分布测定法本法用于测定原料药和药物制剂的粒子大小或粒度分布。
其中第一法、第二法用于测定药物制剂的粒子大小和限度，第三法用于测定原料药从药物制剂的粒度分布。
第一法（显微镜法）本法中的粒度，系以显微镜下观察到的长度表示。
目镜测微尺的标定照显微鉴别法（附录44）标定目镜测微尺。
测定法除另有规定外，取供试品，用力摇匀，黏度较大者可按品种项下的规定加适量甘油溶液1-2稀释，照该剂型或品种项下的规定取供试品，置载玻片上，覆以盖玻片（注意防止气泡混入），轻压使颗粒分布均匀，注意防止气泡混入；半固体可直接涂于载玻片上。
立即在50-100倍显微镜下检视盖玻片全部视野，应无凝聚现象，并不得检出该剂型或品种项下规定的50um及以上的粒子。
再在200-500倍显微镜下检视该剂型或品种项下规定的视野内的总粒数及规定大小的粒数，计算所占百分比。
第二法（筛分法）筛分法一般分为手动筛分法、机械筛分法和空气喷射筛分法。
手动筛分法和机械筛分法适用于测定大部分粒径大于75um的样品。
对于粒径小于75um的样品，则应采用户气空气喷射筛分法或其他适宜的方法。
机械筛分法系采用机械方法或电磁方法，产生垂直振动、水平圆周运动、拍打、拍打与水平圆周运动相结合等振动方式。
空气喷射筛分法则采用流动的空气流带动颗粒运动筛分试验时需注意环境湿度，防止样品吸水或失水。
对易产生静电的样品可加入0.5%胶质二氧化硅和（或）氧化铝等抗静电剂，以减小静电作用产生的影响。
1.手动筛分法（1）单筛分法称取各品种项下规定的供试品，置规定号的药筛中（筛下配有密合的接收容器），筛上加盖。
按水平方向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛。
取筛下的颗粒及粉末，称定重量，计算其所占比例（％）。
（2）双筛分法取单剂量包装的颗粒剂5袋（瓶）或多剂量包装的1包（瓶），称定重量，置该剂型或品种项下规定的上层（孔径大的）药筛中（下层的筛下配有密合的接收容器），保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边拍打3分钟。
粒数分布的测定及计算
粒数分布的测定及计算
本法用于测定原料药和药物制剂的粒子大小或粒度分布。
其中第一法、第二法用于测定药物制剂的粒子大小或限度，第三法用于测定原料药或药物制剂的粒度分布。
第一法（显微镜法）
本法中的粒度，系以显微镜下观察到的长度表示。
目镜测微尺的标定照显微鉴别法（通则2001）标定目镜测微尺。
测定法取供试品，用力摇匀，黏度较大者可按各品种项下的规定加适量甘油溶液（1→2）稀释，照该剂型或各品种项下的规定，量取供试品，置载玻片上，覆以盖玻片，轻压使颗粒分布均匀，注意防止气泡混入，半固体可直接涂在载玻片上，立即在50～100倍显微镜下检视盖玻片全部视野，应无凝聚现象，并不得检出该剂型或各品种项下规定的5μm及以上的粒子。
再在200～500倍的显微镜下检视该剂型或各品种项下规定的视野内的总粒数及规定大小的粒数，并计算其所占比例（％）。
第二法（筛分法）
筛分法一般分为手动筛分法、机械筛分法与空气喷射筛分法。
手动筛分法和机械筛分法适用于测定大部分粒径大于75μm的样品。
对于粒径小于75μm 的样品，则应采用空气喷射筛分法或其他适宜的方法。
粒度分布测定方法探索
1、基本概念什么叫做颗粒？基本上，颗粒包括分散在空气或者乳液中的液滴，分散空气或者液体介质中的固体，以及在液体介质中的气泡。
聚体态的颗粒通常被认为是一个单个颗粒，除非它们分散开。
通常我们看到的颗粒形状各不相同。
那么这些颗粒的粒度是多少呢？很多技术采用等效球或者等效圆的直径来表征粒度，因为对于圆球或者圆来说它们的直径可以用一个明确的数值来表征，从而大大方便了结果的表征。
这也是为什么很多方法采用球形标准样品来验证仪器的原因所有的颗粒测量方法都是测量颗粒的某种特性，然后在这个测量参数的基础上给出相对应的等效球径（或者是圆的直径）Part2、常见的粒度测定方法及对比（1）统计方法－代表性强, 动态范围宽o①筛分方法 38微米--o②沉降方法 0.01-300微米o③电阻法 0.01-250微米o④光学方法 0.001-3500微米（2）非统计方法－分辨率高，代表性差, 动态范围窄图象分析方法o①光学显微镜o②电子显微镜o③动态图象分析（3）颗粒表征随时间变化的发展(4)常见的几种粒度测定方法的优缺点对比目前药品研发/生产企业大部分选择激光衍射法粒度仪进行粒度的测定，所以，我们重点探索一下激光粒度测定仪的粒度测定。
Part3、激光衍射法粒度仪基本原理（1）激光衍射法如何工作？颗粒的衍射角度取决于颗粒粒度大小•大颗粒衍射角度小，光强高•小颗粒衍射角度宽，光强弱（2）激光衍射法基本原理不同大小的粒子所衍射的光落在不同的位置, 位置信息反应出颗粒大。
小同大小的粒子所衍射的光落在相同的位置, 叠加的光强度反应颗粒所占的百分比多。
少大颗粒的衍射光强对角度有比较强的依赖性，但随着粒径的减小，其衍射光对角度的依赖性明显降低，而几百纳米以下的颗粒的衍射光几乎分布在所有的角度！激光衍射法所测试的是什么呢？激光衍射法测量的是一组颗粒的衍射光在不同角度下的强度分布。
简单来，说在测试过程中，所有经过激光束的颗粒都会对光强分布产生贡献，分布在不同角度下的检测器会接收到光强信号，记录下光强的分布，并最终用于粒径分布的计算。
粒度与粒度分布测定标准操作规程
粒度与粒度分布测定标准操作规程粒度系指颗粒的粗细程度及粗细的分布，用于测定原料药和药物制剂的粒子大小或粒度分布。
中国药典2005年版二部附录Ⅸ E“粒度和粒度分布测定法”项下列有三种不同的测定方法，第一法（显微镜法）、第二法（筛分法）和第三法（光散射法），其中第一、第二法用于测定药物制剂的粒子大小或限度，第三法用于测定原料药或药物制剂的粒度分布。
第一法显微镜法1 简述1.1 本法中的粒度，系以显微镜下观察到的长度表示。
1.2 本法适用于混悬型眼用制剂、混悬型软膏剂、混悬型凝胶剂等制剂以及品种项下规定的粒度检查。
2 仪器与用具2.1 显微镜。
2.2 镜台测微尺和目镜测微尺（直尺式）。
2.3 盖、载波片。
2.4 计数器3 操作方法3.1 目镜测微尺的标定用以确定使用同一显微镜及特定倍数的物镜、目镜和镜筒长度时，目镜测微尺上每一格所代表的长度。
标定时，将镜台测微尺置于载物台上，对光调焦，并移动测微尺使物象于视野中央，取下目镜，旋下接目镜的目镜盖，将目镜测微尺放入目镜筒中部的光栏上（正面向上），旋上目镜盖后返置镜筒上，此时在视野中可同时观察到镜台测微尺的像及目镜测微尺的分度小格，移动镜台测微尺和旋转目镜，使两种量尺的刻度平行，并使左边的“0”刻度重合；然后再寻找第二条刻度，记录两条刻度的读数，并根据比值计算出目镜测微尺每小格在该物镜条件下所相当的长度（µm）。
由于镜台测微尺每格相当于10µm，故目镜测微尺每一小格的长度为：10×相重合区间镜台测微尺的格数÷相重合区间目镜测微尺的格数例如：镜台测微尺15格和目镜测微尺34格完全重合，则目镜测微尺在该目镜与物镜的组合下，每小格的长度即为4.4µm（10×15÷34=4.4）。
当测定时要用两种放大倍数（即该目镜与不同物镜组合）时，应分别标定。
3.2 测定法除另有规定外，取供试品，用力摇匀，黏度较大这可按该品种项下的规定加适量甘油溶液（1→2）稀释，使颗粒分散均匀，照高剂型或品种项下的规定，量取供试品，置载玻片上，盖以盖玻片（注意防止气泡混入），轻压使颗粒分布均匀；半固体可直接涂在载玻片上，立即在50～100倍显微镜下检视盖玻片全部视野，应无凝聚现象，并不得检出超过该剂型或品种项下规定的最大颗粒，再在200～500倍的显微镜下检视，并用计数器记录该品种规定的视野内的总粒数及规定大小的粒数，并计算其百分率。
粒度分布测试实验
〈一〉实验目的
〈二〉作步骤
〈五〉注意事项
〈六〉数据处理
〈一〉实验目的
• • 了解粒度的常用表达形式； 掌握粒度分布的测试方法。
〈二〉实验原理
根据光学衍射和散射原理，光电探测器把检测到的信 号，转换成相应的电信号，电信号经放大，输入到电脑， 电脑根据测得的各个环上的衍射能值，专有软件分析出粒 度分布的有关数据，并将全部测量结果打印输出。
〈三〉实验仪器
a.机械搅拌器 b.分散槽 c.超声波开关（UW） d.电磁阀开关 e.循环泵开关 （PUMP） f. 总电源开关（POWER） h.交流电源输入 g.专用接口输入端
测试数据说明 ① 粒径：颗粒的直径称为粒径，用粒径来表示粒度大小，用 激光仪测出的粒径为等效球体粒径，单位为微米。 ② 体积频度分布：即相邻粒径之间含量占总含量的百分比。 ③ 体积累计分布：即相应粒径以下的含量占总含量百分比。 ④ 50%粒径：该粒径以下的含量占总含量的50%，（10%、 90%与此类推）。
4. 测试时的分段（测试程序选择）：
5. 在测量的过程中，同一种样品在不同程序挡测试，数据相差 很大。因超出测试挡间的范围，影响数据精确度，比如用量 程50kg秤，1kg秤来称50克的物品，前者与后者的差别就可 想而知。为了提高样品测试准确率，测试时就有分段选择。 • 在“标准程序”内，最大粒径20m时，选“超微粉程序”。 • 测试最大粒径36m时，选“微粉程序”。 • 最大粒径>48m时，选”粗粉程序”。
〈四〉操作步骤
1. 打开仪器电源，检查工作电源是否正常，仪器接地是否 良好。 2. 为保证测试的准确性，仪器应预热2030分钟后，再进行 测试。 3. OUT灯打开，样品池内加入1/2的水。打开“PUMP”开关 （灯亮），鼠标点击“仪器调零”，根据电脑提示点击 “空白测试”，出现“状态正常，请加粉测试”，关 “PUMP”(灯灭)后，加适量粉末及12滴分散剂，放下搅 拌器，开“UW”（灯亮），分散30秒左右，开“PUMP” （灯亮）15秒左右。鼠标点击“标准程序”以此程序数 据判断粉末应属哪档测试。
药品粒度和粒度分布测定法
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药品粒度和粒度分布测定法
一目的：制定粒度和粒度分布测定法，规范粒度和粒度分布的测定操作。
二适用范围：适用于粒度和粒度分布的测定。
三责任者：品控部。
四正文
本法用于测定原料药和药物制剂的粒子大小或粒度分布。
其中第一法、第二法用于测定药物制剂的粒子大小或限度，第三法用于测定原料药或药物制剂的粒度分布。
第一法（显微镜法）
本法中的粒度，系以显微镜下观察到的长度表示。
目镜测微尺的标定用以确定使用同一显微镜及特定倍数的物镜、目镜和镜筒长度时，目镜测微尺上每一格所代表的长度。
将镜台测微尺置于显微镜台上，对光调焦，并移动测微尺于视野中央；取下目镜，旋下接目镜的目镜盖，将目镜测微尺放入目镜筒中部的光栏上（正面向上），旋上目镜后反置镜筒上。
此时在视野中可同时观察到镜台测微尺的像及目镜成测微尺的分度小格，移动镜台测微尺和旋转目镜，使两种量尺的刻度平行，并令左边的“0”刻度重合；寻找第二条重合刻度，记录两条刻度的读数，并根据比值计算出目镜测微尺每小格在该物镜条件下所相当的长度（um）。
由于镜台测微尺每格相当于10um，故目镜测微尺每1小格的长度为：
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粒度和粒度分布的测量
粒度和粒度分布的测量原料药的粒径及粒径分布对制剂的加工性能、稳定性和生物利用度等有重要影响。
本文总结了粒径表征的基本概念，及常见测量手段（筛分、激光散射、图像法和沉降法）的原理、优劣和注意事项。
1、粒径的表征方式对于球形物体，通过直径很容易确定其大小；但对于立方体，则需要更多的参数，如长宽高；而对于形状更为复杂的颗粒体，恐怕没有足够的参数准确描述其大小。
但在实际应用中，只要能够描述其相对大小，指导意义就很大了。
为了采用简单的参数直观描述颗粒的大小，往往采取等效球体的直径来描述颗粒的大小。
这种等效的基础常常是表面积、体积或者投影面积，分别被称为表面积径、体积径或投影径等。
此外，还可以等效为具有相同沉降速度的球形粒子，称为斯托克径。
我们通过各种检测方法获得的测量值一般都是理论等效值。
不同原理的粒度检测设备的使用的等效物理参量不同，在检测同一个不规则颗粒时，得到的测试结果是不相同的，因此将不同测试方法的结果进行比较，可能无法得出具有实际意义的结论。
粉体作为一堆粒子的集合，不同的粒子颗粒大小可能不同，表示粉体粒径的大小可以采用平均粒径。
计算每一个颗粒的某一等效粒径，然后采用粒子数目、长度、表面积或粒子体积等参数作为权重计算平均粒径，从而得到不同的平均等效粒径。
其中在药学中较为重要的平均径包括表面积加权平均粒径（该值与表面积成负相关）和体积加权平均粒径。
平均粒径无法描述各个颗粒的粒径情况。
当就某一粒径范围的粒子数或粒子重量对粒径范围或平均粒径作图，就得到所谓的频率分布曲线，其可以直观的表示粒径分布。
另一种表示分布的方式是将超过或低于某一粒径的累积百分数对粒径作图，得到的曲线往往为S形。
在实践中，粒径分布对API性质的影响可能超过平均粒径，应当给以充分的重视。
2、粒径及粒径分布的测量粒径及其分布的测定基于不同的原理有多种测定方法。
在中国药典和日本药典中描述了显微法（即本文的“图像法”）、筛分法和激光散射法。
粒度测试基本知识培训.ppt
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1．B【解析】①②③区域经度差、纬度差相同。①②区域纬度 数值相同，南北相反，故面积相等；②区域纬度低于③区域， 因此面积较③区域大。 2．B【解析】地球是赤道略鼓、两极稍扁的不规则球体，故纬 度更高的③区域平均海平面距地心距离比①稍短；相对方向要 用劣弧定向法，经度相隔不能超过180°，故③区域位于①区 域的西北方向；东、西半球的分界线是20°W和160°E组成 的经线圈，故③区域位于西半球；②区域向③区域飞行的最近 航线应是先向东北，再向东南。 3.C 4.A 5.A 6.D 7.B 8.C 9.D 10.B 11.C 36. （共26分） （1） 特点：由（西）北向（东）南倾斜。(2 分) 与 N 市以 下河段相比，以上河段：支流较多，流域面积较大；（2分） 降水较多；（2分） 纬度较高，气温较低，蒸发较弱。（2 分） (或:冬季积雪量大) （2） 与新疆比 ，甲河流域：降水较多；（2 分） 水源丰富； （2 分） 黑土广布，土壤肥沃；（2分） 风沙危害少；工农 业基础好；（2分） 近海，有河流和港口，水运方便，利于 农产 品运输。（2 分）
等效粒径的种类及测试方法
等效筛分径 ( 筛分法的粒径 ) 等效沉速径 ( 沉淀法的粒径 ) 等效投影面积径 ( 显微镜法的粒径 ) 等效体积径： ( 光学法的粒径 ) 。
怎样求球的体积?
实验：排液法测小球的体积
h
实验：排液法测小球的体积
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实验：排液法测小球的体积
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实验：排液法测小球的体积
合计
3524500
100
100
• 一般地，激光法和沉降法得到的粒度分布 数据是体积（或重量）分布； • 图象法和库尔特法得到的粒度分布是数量 分布。