核苷类似物十年成就和挑战与优化治疗(南充100409))

慢性乙肝的主要治疗措施
抗病毒治疗
免疫调节治疗 抗炎保肝降酶治疗 抗纤维化治疗 对症治疗 抗病毒治疗是关键: 抗病毒治疗是关键:共识 只要有适应证且条件允许 就应进行规范 规范的抗病毒治疗 就应进行规范的抗病毒治疗
持续高HBV载量 持续高HBV载量 是慢性乙肝病情进展 的主要病因
认识到:抗病毒治疗的重要性! 认识到:抗病毒治疗的重要性!
1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825–841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3–S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87–106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857–861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472–489;
开始抗病 毒治疗
预测
抢在病毒突破之前
+
监测 挽救
预防
现有耐药管理方案
开始抗病 毒治疗
预测
抢在病毒突破之前
+
监测 挽救
预防
现有耐药管理方案
开始抗病 毒治疗
预测
抢在病毒突破之前
+
监测 挽救
预防
耐药发生率的变迁: 耐药发生率的变迁:历史对照
8 0% 7 0% 6 0% 5 0% 4 0% 3 0% 2 0% 1 0(杂交法) 杂交法) HBV DNA (PCR) HBV DNA (实时 PCR)
治疗方案必须整合诊断, 治疗方案必须整合诊断,监测和治疗过程中的变化
经典试验:拉米夫定揭开核苷类似物 经典试验: 治疗慢乙肝的新10年 治疗慢乙肝的新10年
拉米夫定治疗一年病毒学应答达80% 拉米夫定治疗一年病毒学应答达80%
HBV DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素 DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素
§ N=3,774; p value for log-rank test, <0.001
Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006
25%
% with disease progression
20%
安慰剂
15%
21%
p<0.001
10%
9%
拉米夫定
5%
0% 0 6 12 18 24 30 36
Months of therapy
*Disease progression is defined as at least a 2-point increase in Child–Pugh score, spontaneous bacterial peritonitis, renal insufficiency, bleeding varices, the development of hepatocellular carcinoma, or liver-related death.
– – – – 减少坏死性炎症,纤维化和肝硬化 减少肝功能失代偿 降低HCC发生率 降低死亡率
拉米夫定长期治疗减少 HCC发生 (Meta分析) HCC发生 (Meta分析 分析)
Study, Year (Reference) RR (random) 95% CI RR (random) 95% CI
year 1 year 2 year 3 year 4 year 5
以往报道有关拉米夫定的耐药发生率
70% 53% 42% Lam-R 24% 70%
最近研究报道有关拉迷夫定1年的耐药发生率 最近研究报道有关拉迷夫定 年的耐药发生率 Incidence of resistance
14 12 10 8 6 4 2 0
各种指南的出台和更新 为乙肝临床诊治提供了规范性的参考
Keeffe 指南8 西安方案14 AASLD6 Keeffe 指南5 AASLD2 APASL1 中国指南15 APASL7 AASLD9 APASL11 Keeffe 指南10
EASL4 APASL3
NIH13 EASL12
2000 2001
Sung et al. Meta-analysis: treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2008
核苷类似物长期治疗中耐药问题 核苷类似物长期治疗中耐药问题的 耐药问题的 认识和管理更加重视
血清HBV DNA转阴率 血清HBV DNA转阴率 (%)
拉米夫定 Lamivudine
安慰剂
周
Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256-63.
对慢性乙肝治疗目标 对慢性乙肝治疗目标的认识更加明确 治疗目标的认识更加明确
持续抑制HBV 持续抑制HBV-DNA HBV-
短期 减少病毒学复制 减轻症状 改善组织学状态 减轻炎症 (ALT)
长期 延缓肝硬化的发展 减少肝癌的发生 减少肝移植的需要 改善患者的生存
慢性乙型肝炎的总体治疗目标
(中国慢性乙肝防治指南) 中国慢性乙肝防治指南) 最大限度地长期抑制或消除HBV 最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿,肝硬化,HCC及其并发症的发生 减少和防止肝脏失代偿,肝硬化,HCC及其并发症的发生 肝脏失代偿 改善生活质量和延长存活时间 改善生活质量和延长存活时间
Favours lamivudine
Test for overall effect: Z = 3.65 (P = 0.0003)
Favours placebo /no treatment
0.22 [0.10, 0.50]
Total events: 32 (Nucleotide/side analogues), 120 (Placebo/no treatment)
Adatped from: Zoulim F. Antivir Res 2004; 64:1–15. Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693. Fung SK, Lok AS. Antivir Ther 9:1013–1026.
现有耐药管理方案
Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma (%of Patients)
安慰剂
拉米夫定
Months
NO. at Risk 215 安慰剂 拉米夫定 436 209 429 198 417 184 400 173 385 153 347 43 122
Liaw YF, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521-31.
持续高HBV 持续高HBV载量 HBV载量 是慢性乙肝病情进展 的主要病因
抗病毒治疗能改变自然史吗? 抗病毒治疗能改变自然史吗? Y
首次证实抗病毒治疗延缓疾病进展* 首次证实抗病毒治疗延缓疾病进展*
4006:一项"空前绝后" NAs随机双盲对照研究 4006:一项"空前绝后"的NAs随机双盲对照研究
影响耐药产生的因素
病毒
病毒复制水平 产生耐药所需要的置换位点的数目( 产生耐药所需要的置换位点的数目(基 因屏障) 因屏障) 突变对病毒生存率的影响
药物
抗病毒效果 药物暴露量
治疗方案的 选择与优化
患者
抗病毒治疗史 依从性 免疫状态 变异在被感染细胞内长期存在,如 变异在被感染细胞内长期存在 如 HBV cccDNA
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936–962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507–539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263–283. 12. EASL.J Hepatol 2009;50:227–242. 13. Sorrell MF, et al. Ann Intern Med 2009;150:104-110. 14.中华肝脏病杂志》2000年第8卷第6期. 15.中华传染病杂志2005. 25
Liaw, 2004 Matsumoto, 2005 Papatheodoridis, 2005 Yuen, 2007 Eun, 2007
0.01 0.1 1 10 100
0.52 [0.27, 1.02] 0.08 [0.03, 0.22] 0.32 [0.12, 0.87] 0.29 [0.03, 2.76] 0.14 [0.06, 0.34]