第5章影响毒性作用的因素ppt课件

1.1.3 羟基和氨基
芳香族化合物中引入羟基，分子极性增强，毒性增 强。如苯引入羟基成苯酚后具弱酸性，易与蛋白质 分子的碱性基团结合，与酶蛋白有较强的亲和力， 毒性增大。多羟基的芳香化合物毒性更强。
脂肪烃引入羟基成为醇类，麻醉作用增强，并可损 伤肝脏。
胺具有碱性，易与核酸和蛋白质的酸性基团反应， 易与酶发生作用。胺类化合物活性强弱依次为伯胺 （RNH2）＞ 仲胺（RNHR’）＞叔胺（RNR’R’’）。
1.2.4 分散度
粉尘、烟、雾等固体物质，其毒性与分散度有关。 颗粒越小、分散度越大，越易进入呼吸道深部，生
物活性越强。粒径大于10微米的空气深 部。 经口摄入的固态化合物，其分散度也影响其被消化 吸收的速度和吸收率，从而影响其毒性。分散度越 大越易消化吸收。
1.1.6 有机磷
有机磷杀虫剂一般为五价磷化合物，其结构通式为：
R’ （O）
Y（O、S）
P
R’’（O）
X
R’、R’’为烷基，其碳原子数越多毒性越强，如异丙基＞乙基 ＞甲基。
Y为氧时较为硫时的毒性大。
X为苯基时，其毒性与苯环上的取代基性质有关，毒性大小 顺序为： -NO2＞-CN＞ -Cl＞-H＞-CH3 ＞-C4H9＞-CH3O ＞-NH2。若同为-NO2，则与取代位置有关，一般对位＞邻 位＞间位。
化合物一般在体液中的溶解度越大毒性越大。如砒 霜（As2O3 ）的溶解度与毒性较雄黄（As2S2 ）大。
1.2.2 电离度
电离度及化合物的pKa，前述对于弱酸或弱 碱性有机化合物，在正常体内环境pH条件下， 其电离度越低，非离子型比例越高，越易吸 收而难以经肾脏排泄，毒性作用越强；反之 越难以吸收而易于排泄，毒性越小。
值得注意的是口服时具有首过消除效应，它不仅可 影响毒性反应的快慢和程度，也可能影响其性质。
1.5 毒物的剂型
毒物进入机体，首先需与其吸收面接触。其 接触的速度和量与毒物的分散度及在吸收面 的体液中的溶解度密切相关。
不同剂型的毒物，因其分散度和固体毒物的 崩解、溶出及溶解度不同，而影响其毒物吸 收的量和速度，进一步影响其毒性。
1.1 化学结构
毒物的构-效关系有助于预测新化合物的毒性。 1.1.1 同系物的碳原子数与分子饱和度 1.1.2 烃基与卤素取代 1.1.3 羟基和氨基 1.1.4 酸基和酯基 1.1.5 构型 1.1.6 有机磷
1.1.1 同系物的碳原子数与分子饱和度
烷烃中从丙烷开始至庚烷,随碳原子数增加,麻 醉作用增强,其后因水溶性过小,麻醉作用反而 减弱；甲醇、丁醇、戊醇的毒性较乙醇、丙 醇大；甲醛在体内可转化成甲醇和甲酸，毒 性较大；随后的高级脂肪醇毒性逐渐减小。
一般气体型毒物吸收快，其次是真溶液型， 固体型吸收较慢。
1.6 溶剂
有的溶剂和助溶剂可改变化合物的理化性质 和生物活性。如DDT的油溶液的毒性比水溶 液要大得多，敌敌畏和二溴磷的丙二醇溶液 比吐温-80溶液的毒性要大，因丙二醇的烷氧 基可与该两种毒物的甲氧基发生置换而生成 毒性更强的产物。
分子中不饱和键增多，活性增大而毒性增强。 如对眼结膜的刺激作用，丙烯醛大于丙醛， 丁烯醛大于丁醛。
1.1.2 烃基与卤素取代
对非烃类化合物分子中引入烃基，使脂溶性增高， 易于透过生物膜，毒性增强。但烃基结构可增加毒 物分子的空间位阻，从而使毒性增强或减弱。
卤素有强烈的吸电子效应，结构中增加卤素使分子 极性增加，更易与酶系统结合，使活性增强。如氯 化甲烷对肝脏的毒性强弱顺序为：CCl4＞CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 ，麻醉作用的强弱顺序为 CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl＞ CH4 。
1.2.3 挥发度和蒸汽压
液体毒物在常温下容易挥发则易于形成较大 蒸汽压，易通过呼吸道和皮肤进入机体。如 汽油、四氯化碳、二硫化碳易于挥发而通过 空气对机体引起损害。
有些毒物的绝对LD50相同，但因其挥发度不 同，实际毒性相差较大。如苯乙烯的LD50与 苯相同，但其挥发性较苯小，因此实际危害 （相对毒性）比苯小得多。
化学物的稳定性也影响其毒性。如有机磷酸酯杀虫 剂库马福司分解产物对牛的毒性增强。
1.4 毒物进入机体的途径
接触化学毒物的途径不同，则吸收、分布不同，其 生物转化、毒性的性质和程度也不同。
一般毒物接触途径与吸收快慢的顺序为： 静脉注射 ＞呼吸道吸入＞ 腹腔注射＞肌肉注射＞ 口服＞皮 肤接触。
1.3 不纯物含量与化学物的稳定性
工业化学品种往往混有溶剂、剩余的原料、原料中 的杂质、合成副产物等；成品中往往含有赋形剂和 添加剂等。
这些杂质也可能影响化合物的毒性，包括影响其强 弱和毒性性质。
有些化学原料或成品中的杂质的毒性比有效成分的 毒性还要大。如除草剂2，4，5-T的致畸性主要是 其所含杂质四氯二噁英（TCDD）所致。
1.2 理化性质
化合物的物理性质可影响其毒性，其主要物 理性质包括：
1.2.1 油/水分配系数 1.2.2 电离度 1.2.3 挥发度和蒸汽压 1.2.4 分散度
1.2.1 油/水分配系数
油/水分配系数是物质在油相和水相溶解达到平衡时 的平衡常数。
前述其直接影响化合物的吸收、分布、转运、代谢 与排泄过程，故与毒性大小密切相关。一般脂溶性 高的易于吸收而不易排泄，在体内停留时间长而毒 性大。如有机汞化合物的脂溶性大小与其神经毒性 大小顺序为：甲基汞＞苯基汞＞醋酸汞 ＞氯化高汞。
第5章 影响毒作用的因素
外源性化合物的毒性作用受许多因素的影响， 其对外源性化合物的安全性评价、毒理学研 究的设计及其资料的评估十分重要。
1 毒物因素 2 环境因素 3 机体因素 4 化学物的联合作用
1 毒物因素
1.1 化学结构 1.2 理化性质 1.3 不纯物含量与化学物的稳定性 1.4 毒物进入机体的途径 1.5 毒物的剂型 1.6 溶剂 1.7 毒物的浓度与容积