第五章 影响外源化学物毒性作用的因素
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第五章 影响毒性作用的因素
5、染毒时机和方式 给实验动物空腹染毒比胃内充盈时染毒，毒物 吸收得快。一定剂量的毒物混于饲料中喂饲，要比 灌胃投药毒效应轻。相同剂量的毒物在一天内多次 投予，比集中在短时间内一次投予时血中的浓度低 得多。而连续无间歇的染毒，则毒性反应明显。因 此染毒条件的控制，对研究化学物质的毒性反应也 是很重要的。 6、交叉接触 毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态 毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物，经皮涂布接触 时，应将涂布处密封起来，以防其蒸汽经呼吸道吸 收或动物舔食涂布部位，引起经消化道吸收。
性别、妊娠和激素
妇女在妊娠、哺乳、月经期及更年期 对毒物的耐受力都要降低，某些毒物还可 通过胎盘影响胎儿的发育，甚至造成流产， 哺乳期中毒则毒物经乳汁对哺乳婴儿造成 不同程度的影响，故妇女在这些时期的食 品、用药上有许多禁忌。
激素可影响某些酶的活性。
习惯性、敏感性
长期小剂量地使用某种毒物，可降低
当两种或两种以上的化学物质同时或 先后作用于机体，有些可相互影响而加强 或减弱彼此间对机体的毒作用，这种作用 称为联合作用 。 有四种类型的效应：
1）无关作用（inrelevant action）：又称独 立作用。同时存在的各种有害因素因各自 作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不 同，所引发的生物效应也不相互干扰，从 而表现出各自的毒性效应。 2）协同作用（synergism）：联合作用产 生的效应大于混合有害因素中每个单项因 素效应的总和。
4、分散度 吸入粉尘状态的毒物时其毒作用依其分 散度而异。粒径大于10 微米的空气颗粒污 染物在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗 粒才能进入呼吸道深部。固体毒物的分散 度不仅和它进入呼吸道的深度和溶解有关， 而且还影响它的化学活性。
三、不纯物含量
外源化学物毒性作用的影响因素
三、笼养形式
动物笼的形式、每笼动物数、垫料和其它因素
也能影响毒物的毒性。如：
异丙基肾上腺素对大鼠的急性毒性，单独笼养
大于3周者远大于群养者；
噪声、光线。
实验室质量控制。善待。
实验动物： 人群：社会心理因素：
45
四、接触特征和赋形剂
（一）接触途径
吸收速度、首过效应。 静脉、肌肉、皮下、皮内、口服、皮肤。 呼吸道。 （二）接触持续时间 急性、慢性，毒性可能不同。 （三）接触频率 蓄积、排除速度。
②影响毒性作用部位 如刺激性气体 ③脂溶性大，易在脂肪蓄积。易侵犯NS。 脂／水分配系数；气态物质的血／气分配系数
14
2．分散度、大小
影响其稳定性、吸入机会、阻留率、
阻留部位、表面积大小及表面活性。 大气颗粒物：PM2.5,PM10 铅烟与铅尘；粉尘与尘肺。 纳米毒理学。
15
3．挥发性 接触机会和途径不同。影响吸入毒物 的毒性。防护措施不同。
6
定量构效关系（定量结构-活性关系） Quantitative structure-activity relationship, QSAR 以化合物的理化参数或结构参数等作为自变量， 生物活性作为因变量，用数理统计的方法建立化 合物的“化学结构与生物活性之间的定量关系” 。
解释由于分子结构的改变引起的化合物理化参数 或结构参数的改变，从而导致化合物生物活性的 改变，推测可能的机制。
35
肝、肾疾病患者对外源化学物吸收、分布、代
谢与排泄均产生不同程度影响。（如TNT禁忌症，乙
肝与饮酒)
肾脏功能减退或衰竭，毒物T12 延迟。
血液疾病：苯禁忌症。
汞、锰：神经系统。
免疫状态
直接影响对某些毒作用的反应性
第5章 影响毒性作用因素
代谢酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其 底物交互作用，对对映体区别对待，不同的同分 异构物代谢的比率可能不同。
当化学物的外消旋混合物被给予动物时，要么立 体选择性地代谢，形成两种或更多不同的异构产 物，要么只有一种同分异构物被代谢。
3、同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按 同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大
苯丙氨酸
H2N
H
H
NH2
PhH2C
COOH HOOC
CH2Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R)-Phenylalanine Sweet taste
“苦”
“甜”
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转 运和生物转化的各个阶段都可能受到影响，如： L－二羧基苯丙胺酸比D一同分异构物更容易从 胃肠吸收。
化学物因素
机体因素
暴露因素 环境因素
联合作用
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完全控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别 在制订预防措施时，都应予以注意
7
第一节 化学物因素
1、取代基团对毒性的影响 取代基团不同，化学物的毒性可能不同
（1）苯及苯的衍生物（甲苯，硝基苯）
12
例1
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉作用
麻醉作用
抑制造血机能
例2
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
当化学物的外消旋混合物被给予动物时，要么立 体选择性地代谢，形成两种或更多不同的异构产 物，要么只有一种同分异构物被代谢。
3、同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按 同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大
苯丙氨酸
H2N
H
H
NH2
PhH2C
COOH HOOC
CH2Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R)-Phenylalanine Sweet taste
“苦”
“甜”
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转 运和生物转化的各个阶段都可能受到影响，如： L－二羧基苯丙胺酸比D一同分异构物更容易从 胃肠吸收。
化学物因素
机体因素
暴露因素 环境因素
联合作用
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完全控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别 在制订预防措施时，都应予以注意
7
第一节 化学物因素
1、取代基团对毒性的影响 取代基团不同，化学物的毒性可能不同
（1）苯及苯的衍生物（甲苯，硝基苯）
12
例1
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉作用
麻醉作用
抑制造血机能
例2
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
第五章外源化学物的中毒的机理
第五章 外源化学物中毒的机理1学习要求: 掌握化学毒物产生毒性的可能途径 理解化学毒物毒性作用的一般机制 熟练掌握化学毒物作用的主要机制 了解常见的影响毒作用的因素2一、概念第一节 概述 终毒物：是指一种特别(化学)性质的物质，它可与内源性靶 分子(如受体、酶、DNA、微纤维蛋白及脂质等)相互作用，使 整体性结构和／或功能改变，从而导致毒性作用。
主要为一些化学物质经过生物转化后代谢为有害的产物。
毒性作用的强度是由终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定的。
3终毒物的类型及其来源： 母体化合物：即机体所暴露的原化学物，如腐蚀性酸 碱、重金属离子、氰化物、河豚毒素、CO等。
母体化合物的代谢物：如砷→砷酸盐 在毒物生物转化期间产生的活性氧(含有化学性质活泼的含氧功能基团)：如过氧化氢、杀草快。
内源性化学物：如胆红素、尿酸等。
4二、化学毒物产生毒性的可能途径化学毒物①最直接的途径吸收、分布、代谢、排泄毒②较为复杂途径与靶分子相互作用性作细胞功能失调、损伤用细胞修复功能失调③最为复杂的途径5复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤：毒物被转运到一个或多个靶部位 ↓毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 ↓细胞结构的损伤和功能的失调 ↓启动组织水平、细胞水平或分子水平的修复机制 ↓毒物引起的靶分予结构改变和/或功能紊乱超过修复能力或 修复本身障碍时，即产生毒性效应6化学物质的毒理机制就是经研究毒物吸收以后在机体 内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。
主要涉及的毒作用机制有：• 毒性作用的一般机制• 外源化学物对器官、细胞和亚细胞损害• 外源化学物对生物膜的损害• 细胞钙稳态紊乱• 自由基与生物大分子的氧化损伤7第二节 化学物质的一般毒性作用机制一、直接损伤作用1、局部刺激和腐蚀作用：硫化氢、氯气、沥青 2、扰乱正常代谢 影响组织对氧的利用 影响酶的活性 3、损害机体的生理功能 对消化功能、血液系统、免疫系统、肝脏、肾脏、 心血管系统、呼吸系统、神经系统、生殖系统、 内分泌系统的毒性作用89二、受体-配体的相互作用与细胞通道功能失调 受体受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结 合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递 到细胞内部，进而引起生物学效应。
外源化学物毒性作用的影响因素(胡渝华)(精)
第五章外源化学物毒性作用的影响因素（胡渝华）化学物对不同的物种、品系、个体，在不同的条件下，在不同的环境中所诱导的毒性是有差异的。
认识外源化学物毒性作用的影响因素对外源化学物的安全性评价、毒理学研究的设计及其资料的评估都是十分重要的。
外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够的时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。
任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用，可归纳为四个方面的因素：①化学物因素；②机体因素；③化学物与机体所处的环境条件。
④化学物的联合作用。
第一节化学物因素化学物的化学结构决定其理化性质和生物学活性，影响吸收、分布和排泄。
而其剂型、不纯物含量、稳定性等因素也会影响其生物学活性。
一、化学结构化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。
研究化学物的化学结构与其毒性作用之间的关系，找出其规律，有助于通过比较预测，开发高效低毒的新化学物；从分子水平上推测新化学物的毒作用机理；预测新化学物的毒性效应和安全接触限量。
（一）取代基的影响苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成为甲苯或二甲苯）抑制造血机能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯）后，具有肝毒性。
烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl。
（二）异构体和立体构型异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七种同分异构体。
常用的有α、β、γ和δ等：γ、δ-六六六急性毒性强；β-六六六慢性毒性大；α、γ-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ-六六六则对中枢神经系统有抑制作用。
带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位＞邻位＞间位，分子对称的＞不对称的。
影响毒作用的因素
溶性增强，易于透过生物膜，使毒性增强。
分子饱和度：分子中不饱和键增多，使化学物
活性增大，其毒性增加。
卤素取代：卤素元素有强烈的吸电子效应，结
构中增加卤素使分子极性增加，更易于酶系统结 合，使毒性增高。
5.
6.
羟基：芳香族化合物引入羟基，分子极 性增强，毒性增加。 巯基：易与多种金属离子生成硫醇盐；易与带
第五章 影响毒性作用的因素
了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 好； 人类接触化学物时，这些因素并不能控制， 因此，以动物实验结果外推到人时，特别 在制定预防措施时，都应予以注意。
第一节 毒物因素
一．
化学结构 （一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 它是由化学物的化学结构所决定的 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分 析毒作用性质，应注意分子的整体性，基 团的特殊性以及它们的关系 研究外源化学物化学性质和毒性效应之间 的关系，找出其规律，在毒理学研究中具 有重要意义
一．
影响毒作用的因素
Factors Influencing Toxicity
【目的要求】
一． 二．
掌握影响外源化学物毒性作用的化学物 因素、机体因素和环境因素； 掌握外源化学物联合作用及类型。
第五章 影响毒性作用的因素
外源化学物或其代谢产物必须以具有 生物活性的形式到达靶器官及靶细胞，必 须具备有效地剂量、浓度，持续足够的时 间，并与靶分子相互作用或改变其微环境， 才能够引发毒性作用。 任何影响这一过程的因素都会影响化 学物的毒性作用。
如：动物饲喂含蛋白量为 5 ％与 20 ％相比，微粒 体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非 结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失： 四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少， 但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性 增加。
分子饱和度：分子中不饱和键增多，使化学物
活性增大，其毒性增加。
卤素取代：卤素元素有强烈的吸电子效应，结
构中增加卤素使分子极性增加，更易于酶系统结 合，使毒性增高。
5.
6.
羟基：芳香族化合物引入羟基，分子极 性增强，毒性增加。 巯基：易与多种金属离子生成硫醇盐；易与带
第五章 影响毒性作用的因素
了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 好； 人类接触化学物时，这些因素并不能控制， 因此，以动物实验结果外推到人时，特别 在制定预防措施时，都应予以注意。
第一节 毒物因素
一．
化学结构 （一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 它是由化学物的化学结构所决定的 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分 析毒作用性质，应注意分子的整体性，基 团的特殊性以及它们的关系 研究外源化学物化学性质和毒性效应之间 的关系，找出其规律，在毒理学研究中具 有重要意义
一．
影响毒作用的因素
Factors Influencing Toxicity
【目的要求】
一． 二．
掌握影响外源化学物毒性作用的化学物 因素、机体因素和环境因素； 掌握外源化学物联合作用及类型。
第五章 影响毒性作用的因素
外源化学物或其代谢产物必须以具有 生物活性的形式到达靶器官及靶细胞，必 须具备有效地剂量、浓度，持续足够的时 间，并与靶分子相互作用或改变其微环境， 才能够引发毒性作用。 任何影响这一过程的因素都会影响化 学物的毒性作用。
如：动物饲喂含蛋白量为 5 ％与 20 ％相比，微粒 体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非 结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失： 四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少， 但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性 增加。
++5 第五章 毒性作用影响因素
三、其他因素对毒作用的影响
(一)健康状况 (二)年龄
毒 作 用 代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性
幼年 成年 老年
年龄
(三)性别
(四)生活方式
(五)营养条件
其他因素对毒作用的影响
1、健康状况
肝病和肾病等对于外源化学物的ADME会产生不同程度的 影响： – 严重肝病患者的肝内细胞色素P-450酶系含量下降50%， 对许多化学物的代谢转化作用会产生明显影响。 – 肾病患者由于体内作为重要排泄器官的肾脏出现功能 下降或衰竭，对许多化学物的排泄半衰期延长，这对 于药效和毒效都会产生影响。 免疫状态和过敏性体质 – 过低或过高的免疫反应水平都可能对毒作用带来不良 的后果。 不利的环境或应激 – 感冒和过度的噪音引起应激，可增加芳香族的羟基化 作用。
分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。
大于10μ m颗粒在上呼吸道被阻， 5μ m以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于0.5μ m的颗粒易经呼吸道再排出， 小于0.1μ m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
比重：气态或蒸汽态外源化学物可因比重不同而分层。一般
有毒气体或烟雾的比重较轻浮在上方，故遇到危急情况时应 该匍匐逃生。
– 三氧化二砷（砒霜）在水中的溶解度是三硫化二砷（雄黄）的三万倍， 其毒性远大于后者； – 铅化物在水中的溶解度为PbO>Pb>PbSO4>PbCO3，其毒性大小次序亦 如此。
另外，化学物的水溶性还可影响其毒作用部位。
– 水溶性的刺激性气体如氟化氢、氨等主要溶解于上呼吸道表皮粘膜，并 引起局部刺激和损害作用； – 不易溶解的气体如二氧化氮，则可深入到呼吸道的深部及肺泡，并引起 肺水肿。
第 五 章 毒性作用影响因素
第6讲 外源化学物毒性作用的影响因素
化学物A 化学物A
化 学 物 效应B 效应B
协同作用(synergistic ②协同作用(synergistic effect) 多种化学物同时存在时的毒效应超过 多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学 同时存在时的毒效应超过各单个化学 物分别作用时毒物效应的总和。 分别作用时毒物效应的总和 时毒物效应的总和。
2、电离度
电离度：是指化学物呈现1/2为电离型、1/2 为非电离型时 为电离型、 电离度：是指化学物呈现1/2为电离型 pH值 即为该外源化学物的pKa值 的pH值，即为该外源化学物的pKa值 化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运： pKa值不同化 简单扩散的方式跨膜转运 化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运：如pKa值不同化 学物在pH不同的局部环境中电离程度不同 不同的局部环境中电离程度不同， 学物在pH不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜 转运。 转运。
一、化学结构
化合物的化学结构
化合物的理化性质
化合物的化学活性
化合物的 生物活性
同系物的碳原子数： 同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比， 酮等碳氢化合物按同系物相比，
碳原子数愈多，则毒性愈大(甲醇与甲醛除外) 碳原子数愈多，则毒性愈大(甲醇与甲醛除外) 。如随着碳原子数增 麻醉作用增强。 但达到9个碳原子之后， 多，麻醉作用增强。 但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增 麻醉作用反而减弱。 多，麻醉作用反而减弱。 烃基：脂溶性提高
一、 化学结构
每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 是由化学物的化学结构所决定的。 是由化学物的化学结构所决定的。 化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化 类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定 类型，可能参与和干扰的生化过程， 它的毒作用性质和大小。 它的毒作用性质和大小。 研究外源化学物化学结构和毒性效应之 间的关 找出其规律， 系，找出其规律，在毒理学研究 中具有重要意 义。 化学结构与毒作用性质的关系很复杂， 化学结构与毒作用性质的关系很复杂， 分析毒 作用性质，应注意分子的整体性， 作用性质，应注意分子的整体性，基团特殊性 以及它们的关系。 以及它们的关系。
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协同作用 大于各自单独作用的总和
环 境 因 素
联合毒性 拮抗作用 低于各自单独作用的总和 作用 独立作用 彼此无影响，各自单独作 用的总和 动物饲养方式
物理因素
温度、湿度、气压、噪声
第三节 机体因素
食物毒物因素
基因损伤
蛋白损伤 细胞功能紊乱
机体防御 损伤 防御 交 互 作 用
代谢解毒 修复
核查控制
第五章 影响外源化学物毒性作用的因素
【目的要求】
掌握影响毒性作用的因素
--化学 --机体 --环境
掌握外源化学物联合作用及类型
影响毒作用的主要四类因素
化学物因素
环境因素
机体因素 联合作用
了解影响毒作用因素的意义
• 在评价化学毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现 性更好。 人类接触化学物时，这些因素并不能控 制，因此，以动物实验结果外推人时， 特别在制订预防措施时，都应予注意
三、机体其他因素对毒作用易感性的影响
（一）健康状况
■ 遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关
➢着色性干皮病（XP）
➢共济失调性毛细血管扩张（AP）
➢先天性全血细胞减少症（FA）
均系常染色体隐性遗传病，存在DNA损
伤 的修复缺陷
■ 当一种疾病对于机体所产生的损害和某种 化 学物作用的部位或方式相同时，接触 这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现 例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感
❖个体差异：是指同一种属（品系）之内 ， 不同个体对外源化学物的反应方面存 在 的差异
二、个体间遗传学差异
• 个体间遗传学差异原因： 1、代谢酶的多态性： （1）Ⅰ相酶 ①氧化代谢酶 (细胞色素P-450) ②酯酶 ③ 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) (2) Ⅱ相酶 ①谷胱苷肽转移酶(GST) ②其它 Ⅱ相酶： 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基 转移酶(NAT) 2、受体与毒作用的敏感性 目前的认识仍然处于起步阶段，但它的重要性 已逐渐显露出来。
➢如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同 时给予四氯
化碳，就会使四氯化碳的肝毒 性大大增强 （3）拮抗作用是指化学物对机体所产生的总毒性 效应小 （低）于各个化学物单独对 机体的毒性效应总和
➢化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础
七、 接触媒介
• 溶剂和助溶剂 受试化合物常需先用溶剂溶解或稀释， 有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须慎重，因 有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活 性。为此，所选用的溶剂或助溶剂应是无毒的，与受 试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定。
免疫
器官功能紊乱
人类的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果
机体内环境的许多因素都可能影响 化学物的毒作用
主要包括
➢物种间遗传学差异
➢个体遗传学差异
➢机体其他因素
一、物种间遗传学的差异
➢不同物种（species)、品系(strain)的动物 由 于其遗传因素决定了对外源化学物代 谢转 化方式和转化速率存在差异
机 体 因 素
影响外源化合物毒作用因素
毒物因素 机体因素
化合物的结构 理化性状 种属、品系和个体差异 年龄、性别 营养和健康状况 遗传和精神心理因素 相加作用 协同作用 联合毒性作用 拮抗作用 独立作用 动物饲养方式 物理因素 温度、湿度、 气压、噪声
环境因素
2、交互作用
➢ 1）协同作用是指化学 物对机体所产生的总毒性效应大 于各个 化学物单独对机体的毒性效应总和，即 毒性 增强 • 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作 用，其机 理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马 拉硫磷的酯酶之故
（2）加强作用一种 化学物对某器官或系统并无毒性，但 与另 一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强
➢ 例如在低气压(如高原)条件，士的宁的 毒性降低 ，但氨基丙苯毒性增强
四、季节或昼夜节律
■ 一般动物（包括人）24小时内的生 理状况 不完全相同，存在生物节律
■ 外源化学物的毒性可因每日给药的 时间或 给药的季节不同而有差异 五、动物饲养方式 的毒性。
第二节 环境因素
主要有气温、气湿、气压和光照等 一、温度
➢ 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤 毛细血管扩张 、血循环加快、呼吸加速， 从而使经皮肤或经呼吸 道吸收的化学物， 吸收速度加快 如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气 温升高增加 ，尤其在30℃以上 • 高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增 多，胃液 分泌减少、胃酸降低，影响化学 物经胃肠吸收
（三）性别
➢ 品系相同的动物对某些外源化学物在毒 性 反应上表现出性别差异。
■ 成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏 感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫 磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠 ； ■ 性别差异可能主要与性激素和代谢转化功 能不同有关。
（四）营养状态
➢营养成分失调不仅影响健康，而 且也将 影响机体对外源化学物的 生物代谢和毒 性效应。 如：动物饲喂含蛋白量为5％与20％相比，微
列如： 1、2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内 可进行N －羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌 作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌 。 2、stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg， 而NR小鼠则为40mg/kg。
二、个体间遗传学的差异
➢ 同一物种同一品系的不同群体动物，在 相同条件下，接触相同外源化学物均存 在不同的剂量-反应关系，说明实验动 物 存在个体差异
粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减 少，非结合化学拘的血浆水平增加，酶活性 显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉 毒素的致癌减少，但巴比妥酸盐睡眠时间延 长，扑热息痛的肝毒性增加。
机体因素与毒性的关系
代谢差异 种属、品系和敏感性 结构差异
年龄 幼龄 组织器官的未发育成熟 老龄 代谢解毒能力和排泄降低 性别 体内性激素水平影响代谢酶活性 营养 抵抗力、代谢酶活性 健康状况 肝脏疾病-毒性增强 肾脏疾病-毒物排泄能力下降 遗传因素 先天性代谢异常、特异性体质 精神心理因素
■ 免疫过高或过低
■ 不利的环境条件或刺激作用：如过度噪声 引起的应激，可增加芳香烃的羟基化作用 ■ 妊娠与哺乳期的雌性动物
（二）年龄
■ 新生动物对毒性的反应比青年或成年动 物 敏感，敏感性平均高3倍。 ■ 原因 可能是不同年龄动物的酶活力、解 毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透 性 以及肾脏清除率等方面的差别造成的； ■ 新生动物血脑屏障未发育完善，因此对 某 些神经毒物较敏感。
•
第一节 毒物因素
一、化学毒物产生毒性的可能因素
化学物结构 理化特性
毒 物 的 生 物 学 活 性
不纯物含量
化学物的稳定性 毒物进入机体的途径
（一）化学结构
• • • • • 取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性
（二）研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中 具有重要意义
二、理化性质 主要包括：溶解度；分散度 ；挥发性； 比 重；电离度和荷电性。 三、不纯物和化学物的稳定性 美国对越南战争使用除草剂（橙剂）当 中2，4，5－T（二恶英）的化学毒物。 四、毒物进入机体的途径 一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大 小的顺序是：静脉注射>腹腔注射肌肉 注射经口>经皮。
六、化学物的联合作用
联合作用：是指同时 或先后接触两种或两种以上的外源化学 物对机体产生的毒作用，包括非交互作用和交互作用 1、非交互作用 （1）相加作用：是指各种化 学物在化学结构上如为同系物， 或其毒作用 的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等 于 各个化学物单独效应的总和。 ■ 如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加 作用 ■ 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用 （2）独立作用是 指两种或两种以上的化学物作用于机体， 由于其各自作用的受体、部位、靶细胞 或靶器官等不同， 所引发的生物效应也 不相互干扰，从而其交互作用表现为 化 学物的各自的毒性效应
➢同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾 脏随尿排出 的化学物或其代谢产物在体内 存留时间延长
二、气湿
• 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环 境，可 使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。
➢ 因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水 合作用加强，脂水分配系数较 低的化学物也易 吸收 ➢ 此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长 接触时间 三、气压 • 高气压与低气压环境条件不同，可以 引起外源 化学物的毒性改变
•
化合物的稀释度 有的外来化合物经溶液稀释，由于稀 释度不同(浓度不同)毒性也会受影响。一般在同等剂 量情况下，浓溶液比稀溶液毒作用为强。 交叉接触 在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸 道接触外来化合物的过程中，要注意防止化合物的交 叉接触吸收问题。
•
环境因素与毒作用的关系
相加作用 各自单独作用的总和
环 境 因 素
联合毒性 拮抗作用 低于各自单独作用的总和 作用 独立作用 彼此无影响，各自单独作 用的总和 动物饲养方式
物理因素
温度、湿度、气压、噪声
第三节 机体因素
食物毒物因素
基因损伤
蛋白损伤 细胞功能紊乱
机体防御 损伤 防御 交 互 作 用
代谢解毒 修复
核查控制
第五章 影响外源化学物毒性作用的因素
【目的要求】
掌握影响毒性作用的因素
--化学 --机体 --环境
掌握外源化学物联合作用及类型
影响毒作用的主要四类因素
化学物因素
环境因素
机体因素 联合作用
了解影响毒作用因素的意义
• 在评价化学毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现 性更好。 人类接触化学物时，这些因素并不能控 制，因此，以动物实验结果外推人时， 特别在制订预防措施时，都应予注意
三、机体其他因素对毒作用易感性的影响
（一）健康状况
■ 遗传缺陷或遗传病与毒作用敏感性有关
➢着色性干皮病（XP）
➢共济失调性毛细血管扩张（AP）
➢先天性全血细胞减少症（FA）
均系常染色体隐性遗传病，存在DNA损
伤 的修复缺陷
■ 当一种疾病对于机体所产生的损害和某种 化 学物作用的部位或方式相同时，接触 这种化学物往往会加剧或加速毒作用出现 例如肝炎病人对许多药物或毒物的损伤更敏感
❖个体差异：是指同一种属（品系）之内 ， 不同个体对外源化学物的反应方面存 在 的差异
二、个体间遗传学差异
• 个体间遗传学差异原因： 1、代谢酶的多态性： （1）Ⅰ相酶 ①氧化代谢酶 (细胞色素P-450) ②酯酶 ③ 环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) (2) Ⅱ相酶 ①谷胱苷肽转移酶(GST) ②其它 Ⅱ相酶： 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基 转移酶(NAT) 2、受体与毒作用的敏感性 目前的认识仍然处于起步阶段，但它的重要性 已逐渐显露出来。
➢如异丙醇本身并无肝脏毒性效应，但若同 时给予四氯
化碳，就会使四氯化碳的肝毒 性大大增强 （3）拮抗作用是指化学物对机体所产生的总毒性 效应小 （低）于各个化学物单独对 机体的毒性效应总和
➢化学物之间的拮抗作用，是许多解毒药物的药理基础
七、 接触媒介
• 溶剂和助溶剂 受试化合物常需先用溶剂溶解或稀释， 有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须慎重，因 有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活 性。为此，所选用的溶剂或助溶剂应是无毒的，与受 试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定。
免疫
器官功能紊乱
人类的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果
机体内环境的许多因素都可能影响 化学物的毒作用
主要包括
➢物种间遗传学差异
➢个体遗传学差异
➢机体其他因素
一、物种间遗传学的差异
➢不同物种（species)、品系(strain)的动物 由 于其遗传因素决定了对外源化学物代 谢转 化方式和转化速率存在差异
机 体 因 素
影响外源化合物毒作用因素
毒物因素 机体因素
化合物的结构 理化性状 种属、品系和个体差异 年龄、性别 营养和健康状况 遗传和精神心理因素 相加作用 协同作用 联合毒性作用 拮抗作用 独立作用 动物饲养方式 物理因素 温度、湿度、 气压、噪声
环境因素
2、交互作用
➢ 1）协同作用是指化学 物对机体所产生的总毒性效应大 于各个 化学物单独对机体的毒性效应总和，即 毒性 增强 • 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作 用，其机 理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马 拉硫磷的酯酶之故
（2）加强作用一种 化学物对某器官或系统并无毒性，但 与另 一种化学物同时或先后暴露时使其毒性增强
➢ 例如在低气压(如高原)条件，士的宁的 毒性降低 ，但氨基丙苯毒性增强
四、季节或昼夜节律
■ 一般动物（包括人）24小时内的生 理状况 不完全相同，存在生物节律
■ 外源化学物的毒性可因每日给药的 时间或 给药的季节不同而有差异 五、动物饲养方式 的毒性。
第二节 环境因素
主要有气温、气湿、气压和光照等 一、温度
➢ 在正常生理情况下，高气温使机体皮肤 毛细血管扩张 、血循环加快、呼吸加速， 从而使经皮肤或经呼吸 道吸收的化学物， 吸收速度加快 如对硫磷经皮肤接触，吸收量随环境气 温升高增加 ，尤其在30℃以上 • 高温时多汗，随汗液排出氯化钠等物质增 多，胃液 分泌减少、胃酸降低，影响化学 物经胃肠吸收
（三）性别
➢ 品系相同的动物对某些外源化学物在毒 性 反应上表现出性别差异。
■ 成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏 感，但也有例外。如马拉硫磷和甲基对硫 磷对雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠 ； ■ 性别差异可能主要与性激素和代谢转化功 能不同有关。
（四）营养状态
➢营养成分失调不仅影响健康，而 且也将 影响机体对外源化学物的 生物代谢和毒 性效应。 如：动物饲喂含蛋白量为5％与20％相比，微
列如： 1、2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内 可进行N －羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现强致癌 作用，而在豚鼠体内则不发生N－羟化，故不致癌 。 2、stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg， 而NR小鼠则为40mg/kg。
二、个体间遗传学的差异
➢ 同一物种同一品系的不同群体动物，在 相同条件下，接触相同外源化学物均存 在不同的剂量-反应关系，说明实验动 物 存在个体差异
粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减 少，非结合化学拘的血浆水平增加，酶活性 显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉 毒素的致癌减少，但巴比妥酸盐睡眠时间延 长，扑热息痛的肝毒性增加。
机体因素与毒性的关系
代谢差异 种属、品系和敏感性 结构差异
年龄 幼龄 组织器官的未发育成熟 老龄 代谢解毒能力和排泄降低 性别 体内性激素水平影响代谢酶活性 营养 抵抗力、代谢酶活性 健康状况 肝脏疾病-毒性增强 肾脏疾病-毒物排泄能力下降 遗传因素 先天性代谢异常、特异性体质 精神心理因素
■ 免疫过高或过低
■ 不利的环境条件或刺激作用：如过度噪声 引起的应激，可增加芳香烃的羟基化作用 ■ 妊娠与哺乳期的雌性动物
（二）年龄
■ 新生动物对毒性的反应比青年或成年动 物 敏感，敏感性平均高3倍。 ■ 原因 可能是不同年龄动物的酶活力、解 毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透 性 以及肾脏清除率等方面的差别造成的； ■ 新生动物血脑屏障未发育完善，因此对 某 些神经毒物较敏感。
•
第一节 毒物因素
一、化学毒物产生毒性的可能因素
化学物结构 理化特性
毒 物 的 生 物 学 活 性
不纯物含量
化学物的稳定性 毒物进入机体的途径
（一）化学结构
• • • • • 取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性
（二）研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中 具有重要意义
二、理化性质 主要包括：溶解度；分散度 ；挥发性； 比 重；电离度和荷电性。 三、不纯物和化学物的稳定性 美国对越南战争使用除草剂（橙剂）当 中2，4，5－T（二恶英）的化学毒物。 四、毒物进入机体的途径 一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大 小的顺序是：静脉注射>腹腔注射肌肉 注射经口>经皮。
六、化学物的联合作用
联合作用：是指同时 或先后接触两种或两种以上的外源化学 物对机体产生的毒作用，包括非交互作用和交互作用 1、非交互作用 （1）相加作用：是指各种化 学物在化学结构上如为同系物， 或其毒作用 的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等 于 各个化学物单独效应的总和。 ■ 如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加 作用 ■ 具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用 （2）独立作用是 指两种或两种以上的化学物作用于机体， 由于其各自作用的受体、部位、靶细胞 或靶器官等不同， 所引发的生物效应也 不相互干扰，从而其交互作用表现为 化 学物的各自的毒性效应
➢同时排汗增多，尿量减少，易于造成经肾 脏随尿排出 的化学物或其代谢产物在体内 存留时间延长
二、气湿
• 高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环 境，可 使经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。
➢ 因为高气湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水 合作用加强，脂水分配系数较 低的化学物也易 吸收 ➢ 此外化学物也易于粘着皮肤表面，延长 接触时间 三、气压 • 高气压与低气压环境条件不同，可以 引起外源 化学物的毒性改变
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化合物的稀释度 有的外来化合物经溶液稀释，由于稀 释度不同(浓度不同)毒性也会受影响。一般在同等剂 量情况下，浓溶液比稀溶液毒作用为强。 交叉接触 在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸 道接触外来化合物的过程中，要注意防止化合物的交 叉接触吸收问题。
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环境因素与毒作用的关系
相加作用 各自单独作用的总和