第五章 影响毒性作用的因素
第五章影响毒素作用因素（可编辑）
第五章影响毒素作用因素相加作用交互作用的各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用。
已知有些化合物的交互作用呈相加作用，如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用；具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用。
协同作用各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效应的总和，这种现象即为化合物的协同作用。
多个化合物之间发生协同作用的机理复杂而多样。
可能与化合物之间影响吸收速率，促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关。
如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故。
拮抗作用各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和，这一现象称为拮抗作用。
化合物在体内产生拮抗作用可能有几种形式，一种是化合物之间的竞争作用，如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合，致使有机磷化合物毒性效应减弱。
一种化合物间引起体内代谢过程的变化，1，2，4-三溴苯和1，2，4三氯苯等一些卤代苯类化合物能明显地引起某些有机磷化合物的代谢诱导，使其毒性减弱。
一种是功能性或效应性拮抗，如一些中毒治疗药物，阿托品对抗有机磷化合物引起的毒覃碱症状，即为明显实例。
当化合物的联合作用表现为独立作用时，如以LD50为观察指标，则往往不易与相加作用相区别，必须深入探讨才能确定其独立作用。
例如酒精与氯乙烯的联合作用，当大鼠接触上述两种化合物之后的一定时间，肝匀浆脂质过氧气化增加，且呈明确的相加作用。
但在亚细胞水平研究，就显现出酒精引起的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化，两化合物在一定剂量下，无明显的交互作用，而为独立作用。
第五章外源化学物毒性作用的影响因素外源化学物或其代谢产物必须具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用，任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用。
第五章 影响毒性作用的因素
5、染毒时机和方式 给实验动物空腹染毒比胃内充盈时染毒，毒物 吸收得快。一定剂量的毒物混于饲料中喂饲，要比 灌胃投药毒效应轻。相同剂量的毒物在一天内多次 投予，比集中在短时间内一次投予时血中的浓度低 得多。而连续无间歇的染毒，则毒性反应明显。因 此染毒条件的控制，对研究化学物质的毒性反应也 是很重要的。 6、交叉接触 毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态 毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物，经皮涂布接触 时，应将涂布处密封起来，以防其蒸汽经呼吸道吸 收或动物舔食涂布部位，引起经消化道吸收。
性别、妊娠和激素
妇女在妊娠、哺乳、月经期及更年期 对毒物的耐受力都要降低，某些毒物还可 通过胎盘影响胎儿的发育，甚至造成流产， 哺乳期中毒则毒物经乳汁对哺乳婴儿造成 不同程度的影响，故妇女在这些时期的食 品、用药上有许多禁忌。
激素可影响某些酶的活性。
习惯性、敏感性
长期小剂量地使用某种毒物，可降低
当两种或两种以上的化学物质同时或 先后作用于机体，有些可相互影响而加强 或减弱彼此间对机体的毒作用，这种作用 称为联合作用 。 有四种类型的效应：
1）无关作用（inrelevant action）：又称独 立作用。同时存在的各种有害因素因各自 作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不 同，所引发的生物效应也不相互干扰，从 而表现出各自的毒性效应。 2）协同作用（synergism）：联合作用产 生的效应大于混合有害因素中每个单项因 素效应的总和。
4、分散度 吸入粉尘状态的毒物时其毒作用依其分 散度而异。粒径大于10 微米的空气颗粒污 染物在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗 粒才能进入呼吸道深部。固体毒物的分散 度不仅和它进入呼吸道的深度和溶解有关， 而且还影响它的化学活性。
三、不纯物含量
化学物毒性作用的影响因素
公共卫生学院预防医学系
1
环境条件(气温、气湿等)
↙
\
外源化学物
暴露 ————→
↓ 机体——— → 毒效应
·化学结构
·途径
·物种,品系
·理化性质
·时间/频率
·个体因素
水溶性
·溶剂
性别
脂/水分配系数 ·稀释度
年龄
挥发度
·交叉暴露
生理状态
气/血分配系数
营养/习惯
·分散度
疾病
·纯度/杂质
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•② 据260种化学毒物的人与动物致死剂量的 比较，大多数毒物对动物的致死剂量比人高 1~10倍，约3％高25~450倍，仅有8％左右对 人的致死剂量高于动物。
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• ③不同种属（species)、不同品系（strain）甚至 同种属同品系的不同个体对毒物的敏感性往往存在 质与量的差异。如： • β-萘胺：人狗患膀胱癌，鼠、兔则无； • 反应停：人、兔致畸，鼠则无； • 2-乙酰氨基芴（2-AAF）：很多动物有致癌性， 但豚鼠则无。
脂溶性高者排泄困难，可延长其在体内的毒作用时间。 另一方面，水溶性较好的化学毒物在体液中溶解度较高，毒 性也大。
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• •2、大小
• 烟、雾、粉尘等气溶胶物质的毒性与分散度有关。 • 分散度越大，即其颗粒越小，比表面积大，生物活性越强。 • 分散度影响颗粒物质在呼吸道的滞留部位。5~10um者可 达到呼吸道深处，<1um者可沉积于肺泡内。 • 分子量小于200的亲水性分子，乙醇/尿素能经膜孔滤过。
其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。
•5、比重
•6、电离度和荷电性
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(三) 不纯物（纯度） • 通常述及的化学毒物的毒性系指纯品的毒性。但实际上，
第五章 影响毒性作用的因素
二、季节和昼夜节律： 同一种毒物针对不同种动物，在不同的时间 内死亡率不同。 三、毒物的联合作用： 1、相加作用 2、协同作用 3、拮抗作用 4、独立作用
第三节 机体因素
一、代谢酶的多态性： 二、种属和个体差异： 三、受体与毒作用敏感性 四、其他因素对毒作用敏感性影响 1、性别与激素 2、年龄 3、营养与健康
＋ 羟基
苯
苯酚 毒性增强
6、酸基和酯基:（---COOH）、 (--SO3H) 7、氨基 8、构型：同分异构体、旋光异构体
二、理化性质： 1、脂/水分配系数：脂溶性高的毒物易吸收， 不易被排泄，毒性大。 在体液中溶解度越大其毒性越强。 2、电离度：电离度越低，非离子型越高， 越易吸收，发挥毒性效应越强。 3、挥发度：易挥发则易通过呼吸道吸收， 毒性大（汽油、四氯化碳等） 4、分散度：固体物质的颗粒越小，分散度 越大，越易进入下呼吸道。
第五章 影响毒性作用的 因素
第一节 毒物因素
一、化学结构： 某些基团的存在、分子饱和度、构型等可影 响其毒性 1、同系物的碳原子数： 2、烃基：三烃基锡毒性 ＞ 一烃基锡
（急性中毒性脑病）
3、分子饱和度：不饱和键素取代： 氯化甲烷对肝脏的毒性为： CCl4＞CHCl3＞ CH2Cl2 ＞ CH3Cl ＞CH4 5、羟基：
三、不纯物含量：杂质可能增加毒性： 四、毒物进入机体的途径： 1、接触途径：静脉>呼吸道>腹腔注射>肌肉注 射>经口>经皮。 2、溶剂：常用助溶剂是吐温—80，溶剂选择不 当可加速或减缓毒物的吸收、排泄而影响其毒 性。
3、毒物浓度与容积： 同等剂量时，浓溶液较稀溶液毒性作用强。 4、交叉接触
毒理学基础 第五章 影响毒物作用的因素
Chatper Five
Modifying Factors of Toxic Effects
机体接触化学毒物的条件 ⑴途径 静脉注射＞呼吸＞腹腔注射 ＞肌肉注射＞皮下注射＞皮 内注射＞经口＞经皮涂抹 ⑵溶剂，助溶剂 ⑶投予体积、稀释度 ⑷交叉接触
intravenous injection Inhalation intraperitoneal injection intramuscular injection hypodermic injection endermic injection Oral Per cutem (skin smear) Solvent solution adjuvant Volume of toxic solution Dilution Cross exposure
Chatper Five
Modifying Factors of Toxic Effects
相加作用 见于结构相似或同系衍生物， 如其作用靶子相同，则毒性 表现为各单个毒物效应的总 和。 协同作用 表现为各个毒物的综合效应 大于各单个毒物效应的总和， 即毒性增强作用。
Additive effect It occurs when the combined effect of two toxicants is equal to the sum of the effects of each agent given alone. Synergistic effect It occures when the combined effects of two toxicants are much greater than the sum of the effects of each given alone
第5章 影响毒性作用因素
当化学物的外消旋混合物被给予动物时，要么立 体选择性地代谢，形成两种或更多不同的异构产 物，要么只有一种同分异构物被代谢。
3、同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按 同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大
苯丙氨酸
H2N
H
H
NH2
PhH2C
COOH HOOC
CH2Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R)-Phenylalanine Sweet taste
“苦”
“甜”
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转 运和生物转化的各个阶段都可能受到影响，如： L－二羧基苯丙胺酸比D一同分异构物更容易从 胃肠吸收。
化学物因素
机体因素
暴露因素 环境因素
联合作用
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完全控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别 在制订预防措施时，都应予以注意
7
第一节 化学物因素
1、取代基团对毒性的影响 取代基团不同，化学物的毒性可能不同
（1）苯及苯的衍生物（甲苯，硝基苯）
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例1
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉作用
麻醉作用
抑制造血机能
例2
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
第五章毒性作用的影响因素【可编辑】
第五章毒性作用的影响因素影响毒性作用的因素化学物因素；机体因素；环境条件；化学物的联合作用。
第一节化学物因素一、化学结构研究意义开发高效低毒的新化学物；推测新化学物的毒作用机制；预测新化学物的毒性效应；预测新化学物的安全接触限量。
(一)取代基的影响苯：麻醉、抑制造血烷烃类取代基愈多，毒性愈大（二）异构体和立体构型异构体的生物活性有差异。
γ、δ-六六六急性毒性强；β-六六六慢性毒性大；α、γ-六六六兴奋中枢神经系统；β、δ-六六六抑制中枢神经系统。
（三）同系物的碳原子数和结构的影响直链饱和烃多具有麻醉作用甲烷和乙烷；丙烷起：麻醉作用、脂溶性；碳原子数是奇数的毒性大于偶数；直链化合物毒性大于异构体：庚烷> 异庚烷，正己烷> 新己烷；成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用> 开链烃(四)分子饱和度碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦增加。
乙烷< 乙烯< 乙炔（五）与营养物和内源性物质的相似性外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。
氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铬和锰通过铁转运机制吸收；铅在肠管经由钙转运系统主动吸收；百草枯通过主动吸收进入肺组织毒性与化学结构的关系研究QSAR定量构效关系试图寻找出分子的结构与其效应的定量关系，预测新分子的生物活性。
Hansch方程化学物在体内转运与其疏水性(π)有关；在作用部位反应与其电性效应参数( )和立体效应参数(Es)有关。
在多环烃化学物中K区环氧化合物的致癌性亦不如7，8-二氢二醇或9，10-二氢二醇强。
后来，Jernia等提出了湾区(bay region)理论，认为湾区的末端环，在代谢活化和致癌性方面起关键作用，该区正离子的稳定愈高，则致癌性愈强。
苯并(a)芘的湾区所形成的终致癌物9，10-二氢二醇环氧化物比之其他部位的环氧化合物，更易形成正碳离子，致癌作用亦最强。
QSAR分析方法分类第一类采用的结构描述为分子的整体物化性质，如偶极矩、溶解度、亲电性等；第二类取分子的局部的拓扑性质，即基因、碎片等为结构描述因子。
影响毒作用的因素
分子饱和度：分子中不饱和键增多，使化学物
活性增大，其毒性增加。
卤素取代：卤素元素有强烈的吸电子效应，结
构中增加卤素使分子极性增加，更易于酶系统结 合，使毒性增高。
5.
6.
羟基：芳香族化合物引入羟基，分子极 性增强，毒性增加。 巯基：易与多种金属离子生成硫醇盐；易与带
第五章 影响毒性作用的因素
了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 好； 人类接触化学物时，这些因素并不能控制， 因此，以动物实验结果外推到人时，特别 在制定预防措施时，都应予以注意。
第一节 毒物因素
一．
化学结构 （一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 它是由化学物的化学结构所决定的 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分 析毒作用性质，应注意分子的整体性，基 团的特殊性以及它们的关系 研究外源化学物化学性质和毒性效应之间 的关系，找出其规律，在毒理学研究中具 有重要意义
一．
影响毒作用的因素
Factors Influencing Toxicity
【目的要求】
一． 二．
掌握影响外源化学物毒性作用的化学物 因素、机体因素和环境因素； 掌握外源化学物联合作用及类型。
第五章 影响毒性作用的因素
外源化学物或其代谢产物必须以具有 生物活性的形式到达靶器官及靶细胞，必 须具备有效地剂量、浓度，持续足够的时 间，并与靶分子相互作用或改变其微环境， 才能够引发毒性作用。 任何影响这一过程的因素都会影响化 学物的毒性作用。
如：动物饲喂含蛋白量为 5 ％与 20 ％相比，微粒 体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非 结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失： 四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少， 但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性 增加。
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第五章影响毒性作用的因素A1型题
1.No2 主要作用部位：
A.肺泡
B.口腔
C.支气管
D.细支气管
E.咽部
2.下列哪一种化合物的毒性最高：
A CCl4
B CHCl3
C CH2Cl2
D CH3Cl
E CH4
3.相对毒性是指：
A.将物质的脂水分配系数估计在内的毒性
B.将物质的溶解度估计在内的毒性
C.将物质的挥发度估计在内的毒性
D.将物质的分散度估计在内的毒性
E 将物质的所带电荷估计在内的毒性
4.如切除肾上腺后大鼠会：
A.其昼夜节律会变得明显
B.其昼夜节律会变得不明显
C.其昼夜节律无明显变化
D.其昼夜节律先变得明显后恢复正常
E.其昼夜节律先不明显后有明显变化
5.高温可使机体对六氯苯的抵抗力：
A.升高
B.降低
C.不变
D.先降低后升
E.先后降低升高
6.下列哪种说法正确：
A.同一种毒物对不同种类的生物其毒性作用相同
B.同一种毒物对不同种类的生物其毒性作用不同
C.同一种毒物对同种类的不同个体其毒性作用相同
D.同一种毒物对同种类的不同个体其毒性作用只有微小差别
E.同一种毒物对同种类的生物其毒性作用肯定完全不同。
7.在环境中温度升高的情况下，机体怎样变化：
A.皮肤收缩、呼吸加深
B.皮肤扩张，呼吸减慢
C.皮肤收缩，呼吸加快
D.皮肤扩张，角质层水合作用加强
E.皮肤扩张，呼吸加快
8.阿托品对抗有机磷化合物引起的毒蕈碱症状为：
A.相加作用
B.协同作用
C.独立作用
D.拮抗作用
E.相减作用
9.马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为：
A.协同作用
B.拮抗作用
C.独立作用
D.相加作用
E.诱导作用
10.苯巴比妥钠作用于大鼠后，会发现哪个季节睡眠时间最长：
A.春季
B.夏季
C.秋季
D.冬季
E.没有变化
11.下列毒性最小的为：
l4
B.CHCl3
C.CH2 Cl 2
D. CH3C l
E.CH4
12.下列正确的为：
A.不管有多少碳原子，烷、醇等碳氢化合物碳原子越多则其毒性也越大
B.颗粒越大分散度越大, 则毒性越强
C.一般来说，化学物水溶性越大，毒性愈大
D..分子量越小越易通过膜孔，因此小离子物质较易通过膜孔
E.毒物在使用情况下不稳定会降低其毒性
13.当一种疾病或对于机体所产生的损害和某种化学物作用的部位或方式相同时，接触这种化学物往往会：
A 只表现该毒物应出现的毒效应
B 表现出的毒效应与已有疾病的症状交替出现
C 引起死亡
D 减轻已有的疾病所表现出的症状
E 加剧或加速毒作用的出现
14.关于年龄对毒性作用的影响正确的说法是：
A 年龄越小毒物的毒作用越强
B 年龄越大毒物的毒作用越强
C 年龄越大毒物的毒作用越低
D 代谢后解毒的毒物对老年人的毒性作用较成年人强
E 代谢后增度的毒物对婴幼儿的毒性作用较成年人强
15.有些化学物本身不致癌，但是它们与致癌物同时或先后进入机体却成为助癌物或促癌物，这种联合作用属于：
A 拮抗作用
B 协同作用
C 相加作用
D 加强作用
E 独立作用
16.addition joint action 是指：
A 相加作用
B 独立作用
C 协同作用
D 加强作用
E 拮抗作用
17.independent action是指：
A 相加作用
B 独立作用
C 协同作用
D 加强作用
E 拮抗作用
18.synergistic effect是指：
A 相加作用
B 独立作用
C 协同作用
D 加强作用
E 拮抗作用
19.potentiation joint action是指：
A 相加作用
B 独立作用
C 协同作用
D 加强作用
E 拮抗作用
20.antagonistic joint action是指：
A 相加作用
B 独立作用
C 协同作用
D 加强作用
E 拮抗作用判断题：
1. 不纯物会降低受检化学物的毒性
2. 不纯物有可能会增强受检化学物的毒性
3. 不纯物会影响受检化学物的毒性
4. 评价化学物的毒性应尽可能采用其纯品。