综述快译：颅内动脉粥样硬化病因及致病机制

综述快译：颅内动脉粥样硬化病因及致病机制颅内动脉粥样硬化是缺血性卒中的重要原因之一，也是卒中复发和痴呆的重要危险因素[1-2]，好发于亚裔、西班牙裔及美洲非洲裔人群。

最近来自欧洲的研究显示，颅内动脉粥样硬化在欧洲人群发生率高于预期，提示其已经成为全球最重要的卒中负担[1-3]。

缺血性卒中根据发病机制的不同分为大动脉粥样硬化、小血管病变（腔隙性）、隐匿性、心源性栓塞，以及其他少见原因（如夹层、动脉炎）5个亚型。

绝大多数非腔隙性缺血性卒中多考虑为血栓栓塞所致，既往多归因为隐匿性卒中。

栓子来源包括心脏，静脉系统的反常性栓塞，或者主动脉弓、颈及脑血管的非闭塞性动脉粥样硬化斑块[4]。

与颅内动脉粥样硬化相关的卒中致病机制除了栓塞外，较常见还有低灌注机制和穿支开口受累机制。

前者系狭窄所致的分水岭区或者交界区梗死，后者与动脉粥样硬化斑块累及穿支动脉开口有关。

穿支开口受累机制既往归类为隐匿性卒中[5,8]。

现今认为即便狭窄程度低于50%的病变也能引发临床事件，而高分辨磁共振成像有助于识别这些病变。

狭窄程度不重又能引发事件的颅内动脉粥样硬化斑块的存在提示需要进一步研究颅内动脉粥样硬化狭窄的发生及致病机制。

上世纪60—70年代进行的大型描述性尸检研究揭示了颅内动脉经典的形态学改变。

尽管颅内动脉狭窄明确与卒中及痴呆相关，但目前仍缺乏相关机制研究。

本文旨在对颅内动脉粥样硬化病因及发病机制在进行全面文献检索基础上进行归纳和总结。

一、检索策略本文使用颅内动脉粥样硬化作为检索词，检索Medline中相关英文文献，总共8146篇2013年10月以前发表文献命中，涵盖了颅内动脉粥样硬化病因及致病机制的范畴。

此外，还有部分文献通过交叉引用互相参照的检索方式获取。

剔除文献中病例数小于10例者。

因字数的限制，文内仅列举了部分文献。

表1系含未被列举的文献。

二、流行病学（一）发病率和患病率缺血性卒中患者的颅内动脉粥样硬化斑块或者狭窄检出率为45%~62%，其中，10%~20%的卒中归因于颅内动脉粥样硬化[9]。

文献报道症状性颅内动脉粥样硬化狭窄的人群患病率从20%到53%不等，无症状颅内动脉狭窄从3%到82%不等，差异主要是源于研究人群、种族及检查手段的不同（见表2）。

多数研究显示亚裔和美洲的非洲裔的发病率远高于美洲白人。

而少数欧洲研究显示欧洲白人的颅内动脉斑块或者狭窄的患病率也相当高。

一项法国尸检研究发现，卒中患者颅内动脉斑块检出率为62%，颅内动脉狭窄检出率为43%；另一项荷兰研究提示，无症状患者的CT颈动脉颅内段钙化检出率为82%[3,8]。

值得注意的是，磁共振血管造影、CT血管造影及经颅超声多普勒，这些检查只关注管腔的变化，容易低估颅内动脉斑块数量，这可能是造成不同文献中统计数字大相径庭的原因[8]。

（二）发作、病程和分布20世纪60—70年代，针对无症状人群（年龄跨度从胎儿到百岁）的几个大样本的尸检研究显示，0~20岁时即可检出颅内动脉粥样硬化，并且随着年龄的增长而进展[10-11]，进展期动脉粥样硬化病变要到30~40岁以后才会出现[12]。

总的来说，颅内动脉粥样硬化的研究进展较颅外动脉血管床研究滞后约20年[13]。

不同血管床的动脉粥样硬化的进展程度并不是一致。

主动脉粥样硬化随年龄增大呈线性进展的过程，而颅内动脉粥样硬化初期进展较慢，后期才与主动脉病变的进展曲线平行[12]。

对于颅内动脉粥样硬化患者，50~70岁病变进展最为迅速[10]，70~90岁则变得平缓[11]。

冠状动脉粥样硬化初期进展迅速，在40~80岁则有减弱趋势[12]。

80岁以上的患者，仅有3%~4%表现为中度的颅内粥样硬化进展[10,12]。

颅内动脉粥样硬化病变由于存在进展或者缓解的趋势而被视为动态病变，但其动态波动幅度不及冠状动脉粥样硬化病变明显。

对有缺血性心脏疾患的患者7年随访，头颅磁共振复查提示颅内动脉狭窄程度每年进展约1.1%。

不同血管床的颅内动脉狭窄在大脑前、大脑中及大脑后动脉这一比例是28%[14]。

一来自日本的对41例缺血性心脏病患者进行为期5年随访的研究显示，5例（12%）颈动脉颅外段有进展，仅1例颈动脉颅内段进展[13]。

另外一项对40例卒中患者随访2~3年的研究结果显示，33%大脑中动脉狭窄进展，8%缓解[16]，颅内狭窄的前循环发生率高于后循环[17]。

总的来说，来自美洲和欧洲研究结论基本一致——颈内动脉最易受累，其次是大脑中动脉、基底动脉、椎动脉颅内段、大脑后动脉和大脑前动脉（图1）[10,18]。

而亚裔人群的研究提示，大脑中动脉是最易受累的部位，紧接着才是颈内动脉、基底动脉、椎动脉、大脑后动脉和大脑前动脉[17]。

所有研究显示，小脑供血动脉及交通动脉基本不受累。

颈内动脉颅内段动脉粥样硬化最容易波及海绵窦段，其次是床突上段[18-19]。

基底动脉上段和下段容易受累，而中段较少受波及[20]。

大脑中动脉M2段容易受累[18]。

三、形态学（一）基本结构健康人群的颅内动脉和颅外动脉（如主动脉和颈动脉）最大区别在于颅外动脉是弹力动脉，其鞘膜富含弹力纤维。

相对应的，颅内动脉系肌性动脉，弹力纤维成分少[21]。

弹力动脉和肌性动脉移行区在颈动脉分叉水平，或者位于不同胚胎起源的椎动脉和颈内动脉交界区。

不同部位的血管起源于不同的原始中胚层细胞。

相较于同等直径的颅外动脉，颅内动脉的中膜更薄，外膜组织和弹力纤维更少，内膜相对更厚，内膜内的内弹力板较厚，但缺乏外弹力板[13]。

颈动脉岩骨段富含外弹力板，但移行至海绵窦段后外弹力板逐渐消失，此结合部也是动脉粥样硬化好发部位[24]。

颅内动脉血管壁代谢机制也与颅外动脉迥异。

对未受动脉粥样硬化病变影响的颅内动脉进行组织学分析显示，与主动脉及冠状动脉相比，氨基己糖、糖醛酸、硫化物的含量较低，糖胺聚糖中的透明质酸及硫酸软骨素的组分偏低，而硫酸肝素的组分较高[25]。

此外，在各个年龄阶段未受病变波及的颅内动脉与颅外动脉相比，有较高的抗氧化物酶（锰超氧化物歧化酶、铜锌超氧化物歧化酶、过氧化氢酶）活性水平。

动物研究显示，鼠和兔的基底动脉与主动脉相比，小泡和质膜微囊数量少，内皮细胞的连接更为紧密，导致内皮渗透性低，屏障功能作用更强[26-27]。

猴和兔的脑动脉内皮细胞中含有特定的糖萼复合物，这使得糖结合蛋白刀豆素A能和主动脉、冠状动脉和颈动脉结合，而不能与脑动脉结合。

推测这种特定的糖萼复合物能对抗内皮捕捉乳糜颗粒和极低密度脂蛋白，减少载脂蛋白在脑动脉内膜中的沉积[28]。

猫的颅外动脉对于组胺刺激血管收缩的强度是颅内动脉的3倍[29]。

兔颅内动脉的血管平滑肌细胞与其他血管相比对拟交感神经类刺激相对不敏感。

（二）滋养血管滋养血管是颅外段血管的重要组成部分，能加快营养的吸收和废物的清除，但颅内动脉是否存在滋养血管仍存在争议。

众多动物研究显示，大鼠、小鼠及犬的动脉在进入硬脑膜后1~2cm的外膜缺乏滋养血管。

猫的颅内动脉外膜有rete滋养血管，其与蛛网膜下腔延续，易于大分子蛋白在脑脊液和血管中膜间弥散，但人类的颅内动脉观察不到这种结构。

人类的颅内动脉近心端观察到滋养血管，与年龄及血管的病理变化相关，包括血管炎、动脉粥样硬化、动脉瘤及血栓形成，可能是颅内动脉对损伤的反应性改变。

观察到滋养血管的部位包括大脑中动脉M1段，大脑前动脉A1段，颈内动脉、椎动脉和基底动脉的近心端[32-33]。

正常情况下进入硬膜1.5cm后的颅内动脉观察不到滋养血管，这些血管管壁厚度小于250μm，被富含营养的脑脊液所包绕。

根据笔者的经验，在进行组织学取材时，很难避免抽剥对颅内动脉特别是小直径动脉的外膜影响。

这有可能会造成对有无滋养血管的错误理解。

一般认为滋养血管多存在管壁较厚动脉外，以辅助支持管腔的弥散[32]。

颅内血管的中膜及外膜薄，缺乏外弹力板，便于脑脊液与血管腔的弥散，这也是其缺乏滋养血管的理论支持[31]。

近有证据显示，外膜滋养血管能引发一系列炎性反应，对促进动脉粥样硬化过程起了关键性作用。

颅内动脉动脉粥样硬化发病年龄较晚，多为稳定斑块，也与缺乏滋养血管有关[31]。

（三）斑块特点与年龄相关性改变伴随年龄增长，颅内动脉中膜内的弹力纤维和肌性成分逐步减少，代之以胶原蛋白组织[34]。

10~30岁可以观察到内弹力板的重叠和断裂及内膜的增厚，在40~60岁，这一现象更为显著。

在同一年龄阶段，中膜和外膜的纤维化和玻璃样变也非常普遍[20]。

主动脉和冠状动脉，在胎儿、婴儿和青少年阶段就可以普遍性地观察到内弹力板的断裂和重叠。

与主动脉相反，小于15岁人群的颅内动脉很少观察到脂质成分[34]。

与颅外动脉相比，颅内动脉粥样硬化发病年龄较晚，多是纤维性斑块，脂质成分和复杂斑块少见。

复杂斑块是指斑块内包含钙化成分，或者存在斑块破裂。

50岁后出现与冠状动脉脂质成分和病变程度类似的斑块主要分布在颈内动脉、椎动脉和基底动脉的近端[12-13]。

Hoff等报道了颅内动脉和颅外动脉在斑块的化学及酶活动特性没有显著差异，在载脂蛋白的组分上（源于高密度脂蛋白的载脂蛋白A1、源于低密度脂蛋白的载脂蛋白B，以及源于极低密度脂蛋白的载脂蛋白CⅢ）也没有显著差异[35-36]。

有高胆固醇血症母亲的胎儿颅内动脉与颅外动脉相比，内膜巨噬细胞数量少，低密度脂蛋白和氧化的低密度脂蛋白含量亦少，这种现象提示了不同血管床对动脉粥样硬化反应存在差异[37-38]。

在兔上进行的动物研究也证实了颅内动脉对动脉粥样硬化的保护性机制。

高胆固醇血症使得主动脉内膜弥散性减低和泡沫细胞聚集，而在基底动脉观察不到类似现象，但是如果高胆固醇血症合并高血压可以影响颅内动脉的弥散性[27]。

（四）源于作者的组织学资料本研究文献检索显示近期与组织学有关的文献较少。

作者对18例无症状患者（平均年龄在70.2岁±10.9岁，范围51~90岁，男性患者9例；死亡原因为，心血管9例，恶性肿瘤3例，蛛网膜下腔出血2例，阿尔茨海默病2例，镰状细胞病1例，急性卒中1例，艾滋病/肝炎1例）的283个Willis环附近的血管样本进行了总结。

与既往文献结果一致，早期动脉粥样硬化病变多见（63%），其次是进展期病变（15%），钙化病变少见（6%）。

2例患者发现了复杂病变（慢性完全闭塞和斑块内出血）。

颅内动脉，特别是小直径动脉（大脑前、大脑后、小脑及交通动脉）与颅外血管相比缺乏滋养血管和外弹力板，弹力纤维含量较少。

而较大直径的颅内动脉，如颈内、大脑中、椎和基底动脉，则兼有颅外动脉和颅内小动脉组织学特点，这似可解释不同文献研究结论的差异。

与既往观察性研究一致，巨噬细胞的负荷较冠状动脉低（CD68/单位斑块区域，0.9%±0.7%比1.8±2.4%）[39]。

总体而言，颅内动脉斑块少，多为稳定斑块；复杂病变主要分布在颅内较大血管（如颈内、大脑中和椎动脉）。