重型地中海贫血诊治指南解读
地中海贫血筛查简介
地中海贫血筛查简介展开全文1、什么是地中海贫血症？地中海贫血（简称地贫），最早发现于地中海地区的人群，故称地中海贫血。
是一种由于珠蛋白基因缺失或突变导致肽链合成障碍而引起的溶血性贫血，是我国南方地区常见的单基因遗传病，在广东、广西两省发病率最高，湖南省亦属高发地区。
正常人的血红蛋白是有α、β两类肽链组成的四聚体，由于基因突变，α和β肽链表达量降低，导致两者的比例不平衡，使得血红蛋白合成缺陷，红细胞容易破裂从而引发溶血性贫血。
2、地中海贫血分类及临床症状根据突变基因类型不同，地中海贫血主要可分为a-地贫和b-地贫两类。
α 肽链基因位于人类第16号染色体上，有α1、α2两个基因，一个正常人有4个α基因。
α地中海贫血就是由于α基因缺失或者突变，使得α肽链合成量下降，胎儿体内过多的HbBart’s(γ4)，或者成人体内过多的β珠肽链形成HbH（β4），导致无效造血和红细胞破坏。
引发α地中海贫血的突变在我国主要有三种缺失和三种突变。
分别是缺失型——SEA/；-α3.7/；-α4.2/及点突变αCS；αWS，αQS。
根据α基因的缺失情况及临床症状α地中海贫血又可分为静止型、轻型、中间型和重型。
一般来说只缺失一个α基因，成人基本无明显临床表现，部分携带者血常规和血红蛋白电泳无异常。
而对于缺失两个α基因的携带者，会有轻微的贫血，其血常规和血红蛋白电泳都有一些异常，这样的携带者如果和同样缺失α基因的患者结婚，就有可能会生育重型地贫患儿。
轻型携带者与静止性携带者有四分之一的可能生育HbH患儿，就是缺失3个α基因，是中间型地贫患者，有较为明显的贫血，临床表型因人而异，有的HbH患者能够比较好的生活，而有的则有比较严重的贫血，影响到生活质量。
轻型α地贫患者若与同样是轻型α地贫患者结婚则有四分之一的可能生育重型地贫患儿即HbBart’s患儿。
HbBart’s 患儿即缺失四个α基因，无法存活。
HbBart’s 胎儿会产生严重的水肿胎现象，受累胎儿由于严重贫血、缺氧常于妊娠23-40周左右在宫内或分娩半小时后死亡。
β-地中海贫血的临床实践指南2020年
2.2 基因型与表型的对应关系 绝大部分 β-地贫患 者表型的严重程度取决于其 β-珠蛋白基因型 。 正常个 体的 β-珠蛋白基因型为 βN /βN 。 β-地贫个体的表型从 轻到重可分为:（1)静止型 β-地贫 。 基因型为 β++ /βN , 红细胞参 数为正常或临 界 ,通常仅能 通过分子诊断识 别;（2)轻型 β-地贫 。 又称 β-地贫特征（β-thalassemia trait,TT),基 因 型 为 β0 /βN 或 β+ /βN ,表 现 为 小 细 胞 低 色素和 HbA2 值升高 。 以上两种个体均无临床症状 且无需治疗;（3)中间型 β-地贫 。 基因型为 β+ /β+ 或 β+ /β0 ,表型变异较大 ,患者存在轻到中度的贫血 ,无需 终生依赖输血 ,但在特殊情况或特定的临床状况下（感 染 、手术或妊娠等)需要偶尔或间断输注红细胞 ,又称 非 输 血 依 赖 型 地 贫 （ non-transfusion-dependent thalassemia,NTDT);（4)重型 β-地贫 。 基因型为 β+ / β0 或 β0 /β0 ,受累个体有严重的贫血（Hb持续 < 70 g/ L),终 生 需 定 期 输 血 配 合 规 范 的 除 铁 治 疗 才 能 存 活 , 又 称 输 血 依 赖 型 地 贫[1] （transfusion-dependent thalassemia,TDT) 。 [1,9-10] 值得注意的是 ,中间型 β-地 贫的分子基础较为复杂[9,13]。 显性 β-地贫突变的杂合 子（βD /βN )、合并 a-地贫突变的 β-地贫突变纯合或复合 杂合子（β+ /β0 或 β0 /β0 )、以及合并 a-珠蛋白三联体的 β-地贫突变杂合子（β0 /βN 或 β+ /βN )均可能表现为中 间型 β-地贫 。 [9] 有研究显示 ,除 β-珠蛋白基因型外 ,还 存在其他影响 β-地贫表型的遗传学因素 ,详见"修饰因 素 ,。
地中海贫血诊断与治疗指南
地中海贫血诊断与治疗指南G uidelines for Diagnosis&Treatment in Thalassemia沈亦逵地中海贫血诊地中海贫血诊疗指南疗指南广东省人民医院儿广东省人民医院儿童童血液血液肿瘤科肿瘤科沈亦逵1925年，在地中海地区，意大利Cooley 和Lee 首先描述，故称Cooley （库理氏）贫血，1936年，称Mediterranean Disease （地中海病）和Thalassemia （海洋贫血，地中海贫血）。
地中海贫血（Thalassemia ）简称地贫（Thal ），是由于血红蛋白的珠蛋白肽链基因突变或缺失，使某种珠蛋白肽链合成障碍而致的一种遗传性慢性溶血性贫血。
地中海贫血地域分布与发生率地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一中国南方不同高发地区人群携带率 1 ~ 23%珠海韶关广州汕头湛江广东省五个地区地中海贫血遗传流行病学调查西南东北中地区携带率（%）α地中海贫血β地中海贫血广东8.53 2.54广西14.95 6.78四川1.922.18台湾4.20 1.10香港5.02 3.41地贫以地中海沿岸国家多见。
我国南方多见，以广东、广西、海南、四川等省发病率较高。
根据广东群体217332人的普查结果：α地贫基因携带者（杂合子）为8.53%；我们曾对1240例新生儿脐血血红蛋白电泳调查，α地贫基因携带者为6.29%。
β地贫基因携带者（杂合子）为2.54%。
广东省地贫基因携带者合计近10%，广东省每年重型β地贫婴儿出生率（按3%的地贫携带率计算）约400名，10年累计约4000例。
β地贫基因携带者结婚，出生完全健康的孩子机率只有1/4，出生患重型β地中海贫血后代的机率为1/4，出生携带β地贫致病基因的后代机率则是1/2。
广东为地贫高发区，是最常见的遗传病之一。
血红蛋白分子遗传学图1人类血红蛋白类型及其发育过程中的演变（a）血红蛋白（b）含铁血红素基图2血红蛋白结构正常人血红蛋白（H b）有三种：HbA(α2β2)、HbA2(α2δ2)、HbF(α2γ2)。
地中海贫血怎么治疗
地中海贫血怎么治疗地中海贫血的治疗方法轻型地贫无需特殊治疗。
中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。
输血和去铁治疗，在目前仍是重要治疗方法之一。
1.一般治疗注意休息和营养，积极预防感染。
适当补充叶酸和维生素B12。
2.红细胞输注输血是治疗本病的主要措施，最好输入洗涤红细胞，以避免输血反应。
少量输注法仅适用于中间型α和β地贫，不主张用于重型β地贫。
对于重型β地贫应从早期开始给予中、高量输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。
其方法是：先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120～150g/L;然后每隔2～4周输注浓缩红细胞10～15ml/kg，使血红蛋白含量维持在90～105g/L以上。
但本法容易导致含铁血黄素沉着症，故应同时给予铁螯合剂治疗。
3.铁螯合剂常用去铁胺，可以增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收。
通常在规则输注红细胞1年或10～20单位后进行铁负荷评估，如有铁超负荷则开始应用铁螯合剂。
去铁胺，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时;每周5～7天，长期应用。
或加入红细胞悬液中缓慢输注。
去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使角偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。
维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用。
4.脾切除脾切除对血红蛋白H病和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。
脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。
5.造血干细胞移植异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。
如有HLA相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型β地贫的首选方法。
6.基因活化治疗应用化学药物可增加γ基因表达或减少α基因表达，以改善β地贫的症状，已用于临床的药物有羟(经)基脲、5-氮杂胞苷(5～AZC)、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等，目前正在研究中。
地中海贫血吃什么好，解答每年都会有许多的人患上地中海贫血，但是这并没有引起人们的重视，很多人对于地中海贫血应该吃什么甚至还是一知半解，没有及时遏制住发病情况。
2012年kdigo贫血指南上
对于HD患者，更推荐应用静脉铁（血管通路） 常规剂量：口服铁剂-200mg元素铁/日
静脉铁剂-初始疗程约1g，如果无效，可重 复应用。 目前推荐任何长期使用静脉铁剂治疗的资料尚不足 最后一次静脉用铁间隔一周后才可查TSAT和铁蛋白。
铁剂的补充，特别是静脉铁剂的应用，即使在TSAT和 铁蛋白指标（大于100ng/ml）不显示缺铁，甚至骨 髓检测显示铁储备充足时，也可促进红细胞生成， 提高Hb含量或者减少ESA用量。
在静脉应用铁剂之前，要评估患者是否有由于补铁 造成的短期或者急性中毒症状，并且除外急性感染。
铁剂治疗的解读
对于铁剂应用的收益及风险的评估目前尚缺乏 明确证据。
2.1.5 随后CKD患者铁剂治疗的指导需根据：近期铁剂治疗后 Hb的反应、持续地血液丢失、铁状态检测(TSAT和铁蛋白)、 Hb浓度、应用ESA治疗的患者中ESA无反应和ESA剂量、各参 数的变化趋势和患者的临床情况。(未分级)
铁剂治疗
2.1.6 合并贫血且未使用铁剂或ESA治疗的儿童CKD患 者，当TSAT ≤20%且铁蛋白≤100ng/ml(≤100ug/l)时， 推荐口服铁剂(或CKD透析患者应用静脉铁剂)治疗。 (1D)
1.2.2 儿童CKD患者贫血的诊断： 0.5-5岁儿童Hb<11.0g/dl(110g/l) 5-12岁儿童Hb<11.5.0g/dl(115g/l) 12-15岁儿童Hb<12.0g/dl(120g/l) (未分级)
贫血的调查
1.3 CKD合并贫血的患者（任何年龄和CKD分 期），使用以下检测作为初始贫血 的评估(未 分级)： 全血细胞计数(CBC)：应包括Hb浓度，红细 胞压积，白细胞计数和分类，血小板计数 网织红细胞计数
2020地中海贫血妊娠期管理专家共识(附总结表)
2020地中海贫血妊娠期管理专家共识(附
总结表)
根据珠蛋白基因缺陷累及珠蛋白链的类型，地贫可分为α-、β-、γ-、δ-、δβ-等类别，本共识仅讨论最常见的α-和β-地贫。
___ can result in different clinical ___-thalassemia can be classified into silent, alpha-thalassemia trait, Hb H disease, and Hb Bart's hydrops ___, beta-thalassemia intermedia, and beta-___.
地贫患者遗传咨询的主要目的是评估子代患重型地贫的风险，避免重型地贫患儿的出生。
夫妻双方均为已知的同型地贫基因携带者，应在妊娠前或妊娠早期转诊至有产前诊断资质的医院进行遗传咨询。
对于地贫患者，孕前和孕期可选择哪些药物也是需要注意的。
中间型或重型地贫患者应在计划怀孕前3个月停用铁螯合剂地拉罗司和去铁酮。
去铁胺可在妊娠20周后使用。
建议所
有类型的地贫患者在计划怀孕前3个月开始补充叶酸 5 mg/d。
地贫合并缺铁性贫血者，建议同时补充铁剂。
中间型或重型地贫患者在孕前行祛铁治疗可以降低体内铁负荷并减少终末器官损伤。
非输血依赖型地中海贫血诊断与治疗中国专家共识(完整版)
1．去铁胺：
半衰期短，为20~30 min，需长时间缓慢静脉或皮下注射给药。推荐剂量为20~60 mg·kg-1·d-1，维持8~12 h，应根据患者年龄、铁过载程度调整用量；儿童剂量为20~40 mg·kg-1·d-1，成人剂量可增至40~60 mg·kg-1·d-1，加服维生素C（200~300 mg/d）能加强祛铁治疗的效果。长期使用去铁胺的主要不良反应为局部皮肤反应、感染和过敏等，剂量过大可引起听力及视力障碍、生长发育迟缓、骨骼变形等，应严密观察。
为减少输血相关不良反应，推荐输注ABO和Rh（D）血型相同的滤白红细胞或者洗涤红细胞。常规进行肝炎病毒（HBV、HCV）和HIV的筛查。
（二）祛铁治疗
由于NTDT患者肠道铁吸收增加及输血等因素，可导致继发性铁过载。不同患者铁过载的临床症状和并发症不一，密切监测和准确评估铁过载状况，对指导祛铁治疗和评估预后有重要意义。目前评估铁过载状况的方法有：血清铁蛋白（SF）测定、肝活检测定肝铁浓度（LIC）及磁共振成像（MRI）测定LIC和心铁浓度（T2*）。推荐：①每3个月测量SF进行评估；②≥6岁患者可开始通过MRI评估LIC[3]（TIF建议为≥10岁，缺失型HbH患者可推迟至≥15岁），以后每1~2年评估1次；③对于重度铁过载的成年患者应进行MRI检测心脏T2*评估心脏铁沉积状况。
一、NTDT诊断
（一）临床表现
患者出生时无症状，多在2~3岁后发病，随着年龄增长逐渐加重，主要表现为轻至中度的慢性贫血，HGB大多在70~100 g/L，合并感染、妊娠或服氧化剂类药物时可因溶血导致贫血加重。大部分患者无典型的地贫外貌、生长发育正常或稍迟缓，可有肝脾肿大；部分患者存在继发性铁过载、高凝状态，易出现血栓、肺动脉高压等并发症；少部分患者可出现下肢溃疡、严重髓外造血致组织器官压迫等罕见并发症。大部分患者可长期存活。
地中海贫血的产前筛查与诊断
上述手段检测出的基因型已包括中国人群95% 左右的α和地贫类型，对于罕见突变类型，可通过 测序等手段进行进一步诊断。
HbF增高者，考虑缺失型β地贫，常见两种突 变类型：HPFH、。检测手段：Gap-PCR（缺 口PCR）。
产前诊断——预防地贫发生的最后屏障
指征：高风险家庭 知情同意、自主选择 在遗传咨询的基础上行产前诊断，需告知：
广州市主要出生缺陷的发生率 (1998-2001)
排序 出生缺陷分析 1 先天性心脏病 2 重型地贫 3 多指 4 肢体短缩 5 唇裂 / 腭裂
例数 260 208 200 111 109
发生频率(/万) 19.66 15.73 15.12 8.39 8.24
血红蛋白的结构
F
正常2岁~成人Hb的组成和比例 HbA（22） 96% ~ 98% HbA2（22） 2.5% ~ 3.5% HbF (22) <3%
多方检测结果均为阴性，STR分析发现非生物学意义父 亲。
例5
某夫妇，3次水肿胎患儿生育史，夫妇双方行α地贫基因 诊断，一方为- -SEA/αα，另一方未见异常。
分析
此类家系因水肿胎死亡，无先证者。我们首先考虑另 一方为罕见α地贫基因缺失携带者，行血常规和血红蛋白电 泳检测，筛查结果均为阳性。
经诊断，另一方为- -THAI/αα。
分析
首先考虑另一方为罕见β地贫基因携带者，行血常规 和血红蛋白电泳筛查，筛查结果为阳性。
经β珠蛋白基因测序分析，确诊为β CD37/ β N。
例3
某夫妇，重型β地贫患儿生育史，对患儿进行基因诊断， 患儿基因型为654/N。夫妇一方基因型为654/N，另一方常见 点突变检测未见异常。
分析
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重型β地中海贫血的治疗手段
• 输血治疗 • 去铁治疗 • 造血干细胞移植 • 脾切除 • 基因治疗
规则输血治疗： • 输血时机：
Hb < 90 g/L
输血治疗方案
• 输血计划： 每2～5周输血一次 浓缩RBC 0.5~1ü/10kg /次
• 输血后： Hb 维持在90 ～140g/L
ห้องสมุดไป่ตู้
开始输血时机（Hb < 90 g/L）
证据水平 推荐等级
I
A
II
B
同质病例对照研究的系统评价或单个病例对照
III
B
病例系列研究（包括低质量队列和病例对照研
IV
C
究）
无明确证据的专家意见
V
D
陈耀龙, 李幼平, 杜 亮, 等. 医学研究中证据分级和推荐强度的演进. 中国循证医学杂志, 2008, 8:127-133.
β地中海贫血的流行病学:广东3.4%
重型β地中海贫血患儿临床特点及预后
3
指南制定过程
•2009年3月～5月撰写 初稿
•2009年6月中华医学会 儿科学分会血液学组成 员审稿
•2009年7月专家研讨会
•2009年8月～10月修改 稿件，重新审稿
•2010年3月正式发表
2009年7月30日，云南昆明
中华医学会儿科分会血液学 组,中华儿科杂志编辑委员会:
修正诊断:HPFH
20
病例3-1
• 女性患儿，11个月。中度贫血貌，肝于肋下3cm可及，脾 于肋下2cm可及。
• Hb 74 g/L，MCV、MCH及MCHC均降低。
• HbA2 2.9%, HbF 5.5%。 • 诊断——β地中海贫血？
• 追问病史，患儿1月前Hb 44g/L，予输注浓缩RBC 1单位 。
输血治疗误区
• 长期重度贫血患儿的输血（病例5） • 避免应用亲属的血液
铁负荷的评估
血清铁蛋白(SF)检测是反映机体铁负荷状况最简单实用的方法.
• 进一步检查患儿β地贫基因示“正常” • 父母β地贫基因也示“正常”。
• 下一步应做哪些检查？
病例1-2
• 父母的Hb电泳和HbF定量; MCV, MCH, MCHC…
• 患儿和父母的α地贫基因 • 患儿IDA的实验室检查
修正诊断: IDA
血红蛋白电泳
• 诊断的基础 • 评价HbF应结合年龄和临床 • 方法学
分析基因诊断应注意的问题
• 不同种族/地区地贫基因突变点有差别 • 临床呈重型,基因为轻型/ “正常”,应重视Hb电
泳(举例:新疆籍的病例) • 临床呈轻型,基因为 “双重杂合子/纯合子” • 不要忘了家系调查
胎儿产前诊断
•妊娠第8~12孕周吸取绒毛 •妊娠第16~20孕周抽羊水分离 脱落细胞 •妊娠第20孕周后抽取脐带血
10
实验室检查……外周血象
小细胞低色素贫血，红细 胞大小不均，异形、靶形
Heinz小体
实验室检查……生化检查
• 红细胞渗透脆性试验：红细胞渗透脆性明显降低。 • 血红蛋白电泳：HbF显著增高，一般达30%~90%。
不同发育阶段Hb组成
实验室检查……基因诊断
• 最常用方法：反向点杂交（RDB）检测点突变
重型地中海贫血诊治指南解 读
指南撰写的有关工作背景
• 中华医学会儿科学分会血液学组 • 《中华儿科杂志》编辑委员会
• 第十三届儿科血液学组成立亚专业组 • 方建培担任地中海贫血亚专业组全国协调人
制定本指南的必要性 ——临床问题：
广大儿科医生对地中海贫血的认识不足 临床诊治不规范（诊断、输血、除铁、HSCT)
重型β地中海贫血的诊断程序
慢性进行性贫血、肝脾肿大 小细胞低色素性贫血 血红蛋白电泳 地贫基因分析 确诊为地中海贫血
病例1-1
• 女性患儿，8个月。中度贫血貌，肝于肋下3cm可及，脾 于肋下未及。
• Hb 72 g/L，HbF 11.2%，MCV、MCH及MCHC均降低。 • 珠三角某三甲医院诊断为“β地中海贫血”。可靠吗？
National Med J Chin. 1983;63:382-385.
β地贫基因型与分类
轻 轻型
β地贫
b+ b0
b+地贫
临床表现
中间型
β地贫
b+(高Ｆ）
b +(高Ｆ） b+ b+ b+
部分HbA
重型
β地贫
b0 b0
β0地贫 无HbA
重
b0
重型β地中海贫血的临床表现
• 发病年龄 • 溶血性贫血 • 黄疸 • 肝脾肿大 • 特殊面容
羊膜穿刺抽取胎儿样品示意图
地贫产前诊断病例
• 一对珠海籍的夫妇，第一胎出生1年后诊断为“重型β地中 海贫血”。第二胎怀孕4个月时，产科医生在B超引导下抽 取羊水，基因诊断为β41-42杂合子。
• 诊断考虑轻型β地中海贫血，继续妊娠至出生。生后6月患 儿出现贫血，呈进行性加重。抽血进行基因检查为β4142/654-2双重杂合子。
病例2-2
• 认真读当地的血常规:Hb 106 g/L;
• 追问病史:从未输RBC! • 体检:肝脾不大!!
• 可能的诊断…
• 合并α地贫? • 合并其他不稳定Hb病 • β地中海贫血双重杂合体 • HPFH
进一步的检查
• 父母的α和β地中海贫血基因 • 患者的α地中海贫血基因 • 患者的异丙醇试验
• Hb > 90~105 g/L才能基本保证患儿正常 生长发育
• 允许正常的日常活动 • 抑制骨髓及髓外造血 • 将铁负荷控制在最低限度
Rund D, et al. N Engl J Med,2005,353:1135-1146. Madgwick KV, et al. Transfus Med,1999,9:135-138. Schrier SL, et al. Annu Rev Med,2005, 56:157-171.
•非重型者的显著升高 —排除 “HPFH” •重型者的轻微升高— 排除高量输RBC后
病例2-1
• 5岁,男,2010年7月在广州X大型的专科医院 查血常规、Hb电泳和地贫基因后诊为 “重型 β地中海贫血”介绍来咨询HSCT
• HbF 92.8%; β地中海贫血基因为41-42 /654 双重杂合子
重型β地中海贫血的诊断和
治疗指南. 中华儿科杂志
2010; 48(3):186-189.
方建培, 许吕宏. 规范儿童重型β
地中海贫血的诊治. 中华儿科杂 志 2010;48(3): 166-169.
指南与循证
研究设计状况
同质RCT的系统评价或单个RCT
同质队列研究的系统评价或单个队列研究 （包括低质量RCT，如随访率<80%）