番荔枝内酯抗肿瘤作用研究进展培训课件
2009-有机化学-番荔枝内酯的全合成研究进展
2009年第29卷有 机 化 学V ol. 29, 2009 第3期, 350～364Chinese Journal of Organic ChemistryNo. 3, 350～364* E-m a il: lixi a ng_8182@ Received May 24, 2008; revised July 15, 2008; accepted September 3, 2008.江苏省自然科学基金重点(No. BK2002201)资助项目.No. 3 李念光等：番荔枝内酯的全合成研究进展351株内P-gp的表达而增加Adr的累积有关, 因此不受抗药性的影响.番荔枝内酯的作用靶点为肿瘤细胞的线粒体, 有研究[14]报道番荔枝内酯在G1期与肿瘤细胞作用, 诱导Bax (Bcl-2 associated X protein)表达, 增强caspase-3的活性, 引起肿瘤细胞凋亡. 另有报道番荔枝内酯能降低细胞内cAMP和cGMP的水平而诱导肿瘤细胞的凋亡[15]. 而番荔枝内酯对肿瘤MDR的作用, 主要是它抑制线粒体NADH (nicotinamide adenine dinucleotide diaphorase)氧化还原酶, 抑制线粒体呼吸链的传递, 使细胞产生的能量迅速减少, 而P-gp是依赖于能量的药物排出泵, 能量产生障碍, 影响P-gp的功能, 最终导致P-gp功能丧失, 从而克服肿瘤MDR[16].番荔枝内酯独特的化学结构和较强的抗肿瘤活性, 引起世界上化学家的广泛关注, 许多科研小组都在进行番荔枝内酯的全合成研究工作. 通过全合成, 一方面有助于解析番荔枝内酯结构中的复杂手性中心; 另一方面可以发现构建番荔枝内酯结构新的合成方法, 为今后设计合成结构特异的抗肿瘤化合物奠定基础. 由于篇幅有限, 在此我们只综述了2005年以后番荔枝内酯的全合成研究进展, 2004年以前的见相关文献报道[1,17～20]. 本文将番荔枝内酯按结构类型分为五类: 单四氢呋喃环类、双四氢呋喃环类、含有四氢呋喃环和四氢吡喃环类、只含有四氢吡喃环类和只含有内酯环类, 并以此为基础按文献报道的时间顺序对各研究小组的全合成工作进行了综述.1 具有单四氢呋喃环类番荔枝内酯的全合成研究此类番荔枝内酯的结构特点是其核心部分由一个四氢呋喃环和一个内酯环构成, 其中四氢呋喃环和内酯环由碳链相连接.1.1 Murisolin的全合成Murisolin (1)于1990年被报道从Annona muricata 的种子中分离得到[21], 对人肺癌细胞(A-549)、人结肠癌细胞(HT-29)以及人肾癌细胞(A-498)显示出细胞毒性, 其生物活性大约是阿霉素的105到106倍[22]. 2005年, Tanaka小组[23]采用不对称烷基化反应以及Sonogashira 偶合反应完成了Murisolin (1)的首次全合成(Scheme 1). 在合成过程中, 其核心部分是具有苏式/反式/苏式结构类型的四氢呋喃环化合物6的构建, Tanaka小组采用了Carreira的反应策略, 在Zn(OTf)2, Et3N以及(1R,2S)- NME [(1R,2S)-N-methylephedrine]的催化下, 1,6-庚二炔(5)对α-四氢呋喃甲醛4进行不对称烷基化反应得到了手性醇6. 化合物6与碘化物7经过Sonogashira偶合反应后, 进行氢化还原以及保护基团的脱除得到化合物1, 化合物1的所有图谱数据(1H NMR, 13C NMR, IR, MS, m.p.)与天然产物Murisolin的图谱数据完全一致. 从上述合成过程可以看出, 通过不对称烷基化反应, 改变四氢呋喃环、γ-内酯环以及连接这两个核心部分的脂肪链, 可合成许多单四氢呋喃环类的番荔枝内酯. 由相同的方法, Tanaka小组由8和ent-8分别合成了天然产物16,19-cis-Murisolin (2)和非天然产物16,19-cis-Murisolin (3).Scheme 12006年, Makabe小组[24]报道了Murisolin (1), 2a和2的合成工作(Scheme 2), 与Tanaka小组的不对称烷基化策略不同, 他们对环氧化合物9采用Sharpless AD mix β得到了具有苏式/反式/苏式结构的四氢呋喃环化合物10, 采用AD mix β和Mitsunobu反应得到了赤式/反式/苏式结构的四氢呋喃环化合物11, 采用AD mix α进行反应得到了具有苏式/顺式/苏式结构的四氢呋喃环化合物12. 内酯环化合物14与碘化物13进行烷基化反应合成了α,β-不饱和-γ-内酯片段15. 四氢呋喃环片段10与内酯环片段15采用Sonogashira反应进行偶合合成了1, 化合物2a与2的合成采用了同样的方法.1.2 Longicin的全合成Longicin (16)是从Asimina longiolia中提取分离得到[25], 其抗胰腺癌细胞的生物活性比阿霉素要强100万352有 机 化 学 V ol. 29, 2009Scheme 2倍. 2005年, Hanessian 小组[26]报道了对Longicin (16)的首次全合成以及结构鉴定的工作(Scheme 3). 在合成路线中, 增长碳链以及构建丁烯酸内酯环时均采用了Grubbs’ RCM (Ring closing metathesis)反应. 苏式/反式/赤式异构体18由手性内酯化合物17经过系列反应转化得到, 继而分别与不同的烯链反应得到两个不同的二烯化合物21和23, 通过RCM 环化反应得到了14元环的内酯化合物24以及11元环的内酯化合物25. 24和25在氢氧化钠的水解作用下都得到同样的中间体化合物26, 化合物26的锂盐与27反应并通过脱除硅保护及内酯化得到化合物28, 脱除MOM 保护基团后得到化合物16, 其图谱数据与天然产物Longicin 完全一致, 从侧面确证了天然产物Longicin 的化学结构. 1.3 cis -Solamin 的全合成cis -Solamin (29)是从Annona muricata 中分离得到的[27], 为了确证其绝对构型, 2005年, Donohoe 小组[28]通过采用新的氧化试剂对二醇30进行环合(Scheme 4), 得到了(＋)-cis -Solamin 结构中的四氢呋喃环31, 为合成具有多个手性中心的四氢呋喃环的构建提供了新的选择.2006年, Stark 小组[29]在进行cis -Solamin 全合成时(Scheme 5), 采用四氧化钌作催化剂来氧化环合二烯体32从而非对映选择性地得到了四氢呋喃化合物33, 通过Amano AK 脂肪酶的非对称化反应, 选择性地得到乙酰化的化合物(＋)-34. 对(＋)-34的末端羟基进行选择性转化得到化合物(－)-35, 还原后的(－)-35经Wittig 反应、与炔酯38在二价钌的催化下进行Alder-ene 及选择性还原氢化得到cis -Solamin (29).2 具有双四氢呋喃环类番荔枝内酯的全合成研究此类番荔枝内酯的结构特点是其核心部分由两个四氢呋喃环和一个内酯环构成, 其中四氢呋喃环按其位置特点又分为两类: 邻双四氢呋喃环类和非邻双四氢呋喃环类.2.1 具有邻双四氢呋喃环类番荔枝内酯的全合成研究 2.1.1 Bullatacin 的全合成2005年, Roush 小组[30]合成(＋)-Bullatacin (40)时巧妙的运用了两次烷基硅与醛的[3＋2]环加成反应(Scheme 6). 41和42通过[3＋2]环加成反应得到四氢呋喃醛44, 继而与化合物45又经 [3＋2]环加成反应得到邻双四氢呋喃环46, 进一步反应构建完内酯环[31]后得到(＋)-Bullatacin (40).No. 3李念光等：番荔枝内酯的全合成研究进展353Scheme 3Scheme 42006年, Pagenkopf 小组[32]在合成Bullatacin 时两次采用了Mukaiyama 氧化环合法, 逐次合成四氢呋喃环(Scheme 7). 首先化合物48氧化环合成四氢呋喃环49, 化合物49烯键再次用Mukaiyama 氧化环合法得到邻双354有 机 化 学 V ol. 29, 2009Scheme 5Scheme 6Scheme 7No. 3李念光等：番荔枝内酯的全合成研究进展355四氢呋喃环化合物50. 50被氧化成醛51以后, 与炔52通过偶合构建了Bullatacin 的左边碳链. 最后53顺次与二炔以及内酯环耦合得到Bullatacin.2.1.2 Rolliniastatin 1和Rollimembrin 的全合成Rolliniastatin 1 (56), rollimembrin (57)是从Rollinia mucosa 和Rollinia membranacea [33～35]的种子中分离得到的. 2005年, Lee 小组[36]报道了这两个天然产物的合成工作(Eq. 1). 以烷基醇58为中间体, 在Grubbs 催化剂的催化下分别与内酯环化合物59, 60反应得到天然产物Rolliniastatin 1 (56)和Rollimembrin (57). 2.1.3 10-Hydr oxyasimicin 的全合成2005年, Ley 小组[37]报道了10-hydroxyasimicin (61)的全合成工作(Scheme 8). 化合物62进行Williamson 环合得到邻双四氢呋喃环化合物63, 63经系列转化后得到64, 64与碘化物65通过Sonogashira 偶合得到骨架66, 66经过系列还原及脱保护后得到化合物61, 其图谱数据与天然产物10-Hydroxyasimicin 的图谱数据[38]完全一致, 从而验证了天然产物10-Hydroxyasimicin 的化学结构.2.1.4 Membr anacin 的全合成2005年, Lee 小组[36]报道的Membranacin (67)的全合成中, 采用了自由基关环反应(Scheme 9). 化合物68在(n -Bu)3SnH 的催化下发生自由基关环合成了四氢呋喃环化合物69, 化合物70再次经过自由基关环反应得到邻双四氢呋喃环化合物71. 化合物72与内酯环化合物73在Grubbs 试剂催化下发生复分解反应得到Membranacin (67).Scheme 8Scheme 9356有 机 化 学 V ol. 29, 20092.1.5 Asimicin 的全合成Asimicin (74)是从Asimina triloba 中分离得到的[39]. 2005年Roush 小组[40]同样采用烷基硅对醛的[3＋2]环加成反应合成了(＋)-Asimicin (Scheme 10). 其中内酯环的构建采用Marshall [31]小组的合成方法.2006年, Marshall 全合成Asimicin 时采用了第二代Grubbs 催化剂催化的烯烃复分解的汇聚式反应策略(Scheme 11)[41]. 邻双四氢呋喃环化合物85由82通过级联Sharpless AD 及环合反应得到. 二烯化合物86与内酯环87在Grubbs 催化剂作用下发生烯烃复分解反应得到双内酯环化合物88. 采用同样的方法, 88与1-癸烯反应得到骨架化合物89, 89经过系列氢化还原及脱保护后得到Asimicin (74).2.1.6 Longimicin D 的全合成Longimicin D 是从Asimina longifolia K 的枝叶中分离得到的[42], 其对抗人肺癌细胞(A-549)、人前列腺癌细胞(PC-3)、人胰腺癌细胞(PaCa-2)的生物活性比阿霉素要强103～105倍. 2006年, Maezaki 和Tanaka 小组[43]首次报道了Longimicin D 的全合成(Scheme 12). 炔化物92与邻双四氢呋喃环化合物91反应得到骨架93, 93转化成碘化物94后与内酯环化合物14进行偶合得到化合物90, 化合物90与天然产物Longimicin D 的图谱数据虽然完全一致, 但是其旋光值{25D []α＝＋23.2 (c 0.48, EtOH)}比文献值[40]{D []α＝＋14 (c 0.1, EtOH)}要大. 2.1.7 Mucoxin 的全合成Mucoxin 是从Rollinia mucosa 的叶子中分离得 到[44], 是发现的第一个在四氢呋喃环上连有羟基的番荔枝内酯. 2006年, Borhan 小组[45]报道了化合物Mucoxin 的合成工作(Scheme 13). 通过分次对化合物96Scheme 10Scheme 11No. 3李念光等：番荔枝内酯的全合成研究进展357Scheme 12Scheme 13和98进行环合反应合成了邻双四氢呋喃环99, 99与内酯环14偶联得到95. 然而95的图谱数据与天然产物Mucoxin 的文献值[44]不符. Borhan 小组认为文献对天然产物Mucoxin 的图谱归属有误.2.2 具有非邻双四氢呋喃环类番荔枝内酯的全合成研究2.2.1 cis -Sylvaticin 的全合成cis -Sylvaticin (100)于1995年被报道从Rollinia mucosa (Jacq.) baill 的叶子中分离得到[46], 对人实体肿瘤表现出较强的生物活性. 2006年, Donohoe 小组[47]首次报道了cis -Sylvaticin (100)的全合成(Scheme 14). 四烯化合物101进行不对称双羟化及保护反应后得到化合物102, 102转化成103后经氧化环合得到非邻双四氢呋喃环化合物104, 104转变成烯105后再与106经过烯烃复分解、还原以及脱保护后得到cis -Sylvaticin (100). 2.2.2 Gigantecin 的全合成2006年, Hoye 小组[48]全合成(＋)-gigantecin (107)时(Scheme 15), 同样采用烯烃复分解反应偶联了四氢呋喃环化合物108, 109和内酯环化合物111, 从而合成了骨架化合物112, 最后112通过还原及脱保护合成了天然产物(＋)-Gigantecin (107).3 具有四氢呋喃、四氢吡喃环类番荔枝内酯的全合成研究此类番荔枝的结构特点是其核心部分由一个四氢呋喃环、一个四氢吡喃环和一个内酯环构成, 其中四氢呋喃环和四氢吡喃环按照其位置特点又可分为两类: 即相邻双四氢呋喃环、四氢吡喃环类和非邻双四氢呋喃环、四氢吡喃环类.3.1 具有相邻四氢呋喃环、四氢吡喃环番荔枝内酯的全合成研究2005年, Lee 小组[49]在合成Jimenezin (113)时(Scheme 16), 四氢呋喃环的构建同样采用了自由基关环反应, 内酯环侧链的构建采用了烯烃复分解反应. 114在SmI 2催化下关环得115, 115经9步反应转化成116后, 在(n -Bu)3SnH 催化下经过自由基关环合成117中的四氢呋喃环, 117转化成118后, 在Grubbs 试剂催化下发生烯烃复分解反应合成了化合物119, 在119中构建内酯环得到Jimenezin (113).2006年, Hoffmann 小组[50]报道了Jimenezin (113)的全合成(Scheme 17). 合成中采用了分子内烯丙基硼酸盐化构建四氢吡喃环及分子内Williamson 合成法构建四氢呋喃环. 烯丙基硼酸盐121在Yb(OTf)3的催化下反应得化合物123, 123转化成124以后, 与醛125反应得化合物126. 126在吡喃中回流构建了四氢呋喃环得到中间体127. 128与内酯环129经过Julia-Kocienski 烯化反应继而还原、脱保护得(－)-Jimenezin (113).3.2 具有不相邻四氢呋喃环、四氢吡喃环番荔枝内酯的全合成研究2005年, Mootoo 小组[51]报道的Mucocin (131)全合成中(Scheme 18), 132与133首先进行烯烃复分反应得358有 机 化 学 V ol. 29, 2009Scheme 14Scheme 15Scheme 16N o. 3李念光等：番荔枝内酯的全合成研究进展359Scheme 17Scheme 18134, 134转化成135后与136通过Julia-K ocienski ole-fination 反应得到骨架137, 继而消除保护基团后得到天然产物Mucocin (131).2006年, Crimmins 小组[52]报道的(－)-Mucocin (131)全合成中对四氢呋喃环以及四氢吡喃环的构建均采用了Grubbs 催化的烯烃复分解反应(Scheme 19). 138和140分别进行关环复分解后合成了139和141, 二者再次通过烯烃复分解反应连接成双环化合物142, 最后142与143通过偶合反应、还原氢化及脱保护得到(－)-Mucocin (131).360有 机 化 学 V ol. 29, 2009Scheme 194 具有四氢吡喃环类番荔枝内酯的全合成研究此类番荔枝内酯的结构特点是其核心部分由一个四氢吡喃环和一个内酯环构成, 其中四氢吡喃环和内酯环由碳链相连接. 4.1 Pyranicin 的全合成2005年, Rein 小组[53]报道的Pyranicin (145)全合成中采用了不对称Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反应(Scheme 20). 在非对称HWE 成烯化的作用下, 内消旋的二醛146与化合物147反应得到148, 148通过Mitsunobu 反应、碱性水解可得到其异构化产物149, 继而进行杂环-迈克尔环化得到THP 环150. 150转化成碘化物151后与152通过Sonogashira 偶联反应、还原、脱保护得到天然产物Pyranicin (145). 2006年, Rein 小 组[54]详细报道了这部分工作. 4.2 Pyragonicin 的全合成Pyragonicin (153), 在BST 测试中[55]对人胰腺癌细胞表现出选择性较强的抑制作用. 2005年, Takahashi 和Nakata 小组[56]报道了Pyragonicin (153)的首次全合成(Scheme 21), 通过对154进行SmI 2的诱导环化合成了Scheme 20THP 环155, 为使C-17位的羟基进行构型反转, 通过系列酯化、DIBAL 还原以及Wittig 反应后得到了158, 158转化成磷盐159后与醛160通过Wittig 反应便完成了天然产物Pyragonicin (153)的全合成.2005年, Rein 等[57]报道的Pyragonicin (153)全合成中对162和152的构建也同样采用了不对称HWE 反应策略(Scheme 22). 2006年, 他们详细报道了这部分的研究工作[54].2006年, Takahashi 小组[58]报道的Pyragonicin (153)全合成中采用了烯烃复分解反应偶联THP 环167和内酯环169 (Scheme 23), 从而得到骨架化合物170, 170继而通过氢化还原及脱保护得到天然产物Pyragonicin (153).5 只有内酯环类番荔枝内酯的全合成研究此类番荔枝的结构特点是其核心部分只由内酯环构成, 其中内酯环由碳链相连接. 5.1 Rollicosin 的全合成Rollicosin (171)于2003年被报道从Rollinia mucosa 中分离得到[59]. 2005年, Quinn 小组[60]报道的rollicosin 首次全合成中同样采用了烯烃复分解反应策略(Scheme 24), 由172和173构建内酯环化合物174, 174经过氢化还原及脱苄反应合成醇175, 175经过氧化、Wittig 反应后得到烷基烯化合物176, 对176进行不对称双羟化得到177, 177与内酯环14通过偶联得到178, 178接着进行氧化、消除及脱保护得到Rollicosin (171).Scheme 21Scheme 22362有 机 化 学 V ol. 29, 2009Scheme 23Scheme 245.2 Rollicosin 的全合成2005年, Makabe 小组[61]报道了(4R ,15R ,16R ,21S )- Rollicosin (179)和(4R ,15S ,16S ,21S )-Rollicosin (180)的全合成(Scheme 25), 采用AD-mix-β对化合物181进行不对称双羟化继而关环得到内酯环化合物182, 羟基内酯化合物183a 与α,β-不饱和内酯化合物184经过偶合、还原及脱保护得到179. (4R ,15S ,16S ,21S )-Rollicosin (180)的合成按照同样的方法由183b 得到. 2006年, 他们详细报道了这部分研究工作[62]. 5.3 Squamostolide 的全合成2006年, Makabe 小组[62]报道了Squamostolide (185)的全合成(Scheme 26), 186与14的烷基化反应得到化合物187, 187用m -CPBA 氧化后热消除得到不饱和内酯化合物188, 188与189经过Sonogashira 偶合反应以后得到了骨架化合物190, 最后190经过氢化还原、脱保护后完成了Squamostolide (185)的全合成.6 小结自从第一个番荔枝内酯的分离到今天已经有20多年, 虽然番荔枝内酯的结构类型较多, 但其全合成的关键主要是具有手性中心的醚环及末端内脂环的构建. 近几年经过化学家的广泛研究, 更加丰富了其合成方法. 借助这些方法我们可以合成许多天然产物的衍生物, 研究其结构与生物活性之间的关系, 阐明其在体内的作用机制, 将有助于寻找到新的抗肿瘤或治疗其它疾病的药物.Scheme 25Scheme 26References1 Yao, Z.-J.; Wu, Y.-L. Chin . J . Org . Chem . 1995, 15, 120 (inChinese).(姚祝军, 吴毓林, 有机化学, 1995, 15, 120.) 2 Hou, K.-S. A Dic tionary of the Families and Genera ofChinese Seed Plants , 2nd ed., Science Press, Beijing, 1982, p. 31 (in Chinese).(候宽绍, 中国种子植物科属词典(第二版), 科学出版社, 北京, 1982, p. 31.)3 Jolad, S. D.; Hoffmann, J. J.; Schram, K. H.; Cole, J. R.;Tempesta, M. S.; Kriek, G. R.; Bates, R. B. J . Org . Chem . 1982, 47, 3151.4 Zafra-Polo, M. C.; González, M. C.; Estornell, E.; Sahpaz,S.; Cortes, D. Phytochemistry 1996, 42, 253.5 Zafra-Polo, M. C.; Figadère, B.; Gallardo, T.; Tormo, J. R.;Cortes, D. Phytochemistry 1998, 48, 1087.6 Zeng, L.; Ye, Q.; Oberlies, N. H.; Shi, G.; Gu, Z.-M.; He,K.; McLaughlin, J. L. Nat . Prod . Rep . 1996, 13, 275.7 Alali, F. Q.; Liu, X.-X.; McLaughlin, J. L. J . Nat . Prod . 1999, 62, 504.8Tormo, J. R.; Gallardo, T.; González, M. C.; Bermejo, A.; Cabedo, N.; Andreu, I.; Estornell, E. Curr . Top . Phytochem . 1999, 2, 69.9 Bermejo, A.; Figadère, B.; Zafra-Polo, M.-C.; Barrachina, I.; Estornell, E.; Cortes, D. Nat . Prod . Rep . 2005, 22, 269. 10Fang, X.-L.; Rupprecht, J.-K.; Alkofahi, A.; Hui, Y.-H.; Liu, Y.-M.; Smith, D. L.; Wood, K. V.; McLaughlin, J. L. Heterocycles 1991, 32, 11.11Rieser, M. J.; Fang, X.-L.; Anderson, J. E.; Miesbauer, L. R.; Smith, D. L.; McLaughlin, J. L. Helv . Chim . Acta 1993, 76, 2433.12 Hopp, D. C.; Zeng, L.; Gu, Z.-M.; Kozlowski, J. F.; McLaughlin, J. L. J . Nat . Prod . 1997, 60, 581.13Oberlies, N. H.; Croy, V. L.; Harrison, M. L.; McLaughlin, J. L. Cancer Lett . 1997, 115, 73.364有机化学V ol. 29, 200914 Kuwabara, K.; Takada, M.; Iwata, J.; Tatsumoto, K.; Saka-moto, K.; Iwamura, H.; Miyoshi, H. Eur. J. Biochem. 2000, 267, 2538.15 Chiu, H. F.; Chih, T. T.; Hsian, Y. M.; Tseng, C. H.; Wu,M. J.; Wu, Y. C. Biochem. Pharmacol. 2003, 65, 319.16 Miyoshi, H.; Ohshima, M.; Shimada, H.; Akagi, T.; Iwa-mura, H.; McLaughlin, J. L. Biochim. Biophys. Acta1998, 1365, 443.17 Figadère, B. Acc. Chem. Res. 1995, 28, 359.18 Hoppe, R.; Scharf, H. D. Synthesis1995, 1447.19 Figadère, B.; Cavé, A. In Studies in Natural Produc tsChemistry, Vol. 18, Ed.: Atta-ur-Rahman, Elsevier, Am-sterdam, 1996, p. 193.20 Yu, D.-Q.; Wu, Y.-L. Advances in Natural Product Chem-istry, Chemical Industry Press, Beijing, 2005, p. 554 (in Chinese).(于德泉, 吴毓林, 天然产物化学进展, 化学工业出版社, 北京, 2005, p. 554.)21 Myint, S. H.; Laurens, A.; Hocquemiller, R.; Cavé, A.;Davoust, D.; Cortes, D. Heterocycles1990, 31, 861.22 Woo, M. H.; Zeng, L.; Yi, Q.; Gu, Z.-M.; Zhao, G.-X.;McLaughlin, J. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 1135.23 Maezaki, N.; Tominaga, H.; Kojima, N.; Yanai, M.; Urabe,D.; Ueki, R.; Tanaka, T.; Yamori, T. Chem. Eur. J. 2005,11, 6237.24 Hattori, Y.; Kimura, Y.; Moroda, A.; Konno, H.; Abe, M.;Miyoshi, H.; Goto, T.; Makabe, H. Chem. Asian J. 2006, 1, 894.25 Ye, Q.; Zeng, L.; Zhang, Y.; Zhao, G.-X.; McLaughlin, J. L.J. Nat. Prod. 1995, 58, 1398.26 Hanessian, S.; Giroux, S.; Buffat, M. Org. Lett. 2005, 7,3989.27 Gleye, C.; Duret, P.; Laurens, A.; Hocquemiller, R.; Cavé,A. J. Nat. Prod. 1998, 61, 576.28 Donohoe, T. J.; Butterworth, S. Angew. Chem., Int. Ed.2005, 44, 4766.29 Göksel, H.; Stark, C. B. W. Org. Lett. 2006, 8, 3433.30 Tinsley, J. M.; Mertz, E.; Chong, P. Y.; Rarig, R.-A. F.;Roush, W. R. Org. Lett. 2005, 7, 4245.31 Marshall, J. A.; Hinkle, K. W. J. Org. Chem. 1997, 62,5989.32 Zhao, H.; Gorman, J. S. T.; Pagenkopf, B. L. Org. Lett.2006, 8, 4379.33 Pettit, G. R.; Cragg, G. M.; Polonsky, J.; Herald, D. L.;Goswami, A.; Smith, C. R.; Moretti, C.; Schmidt, J. M.;Weisleder, D. Can. J. Chem. 1987, 65, 1433.34 Saez, J.; Sahpaz, S.; Villaescusa, L.; Hocquemiller, R.;Cavé, A.; Cortes, D. J. Nat. Prod. 1993, 56, 351.35 González, M. C.; Tormo, J. R.; Bermejo, A.; Zafra-Polo, M.C.; Estornell, E.; Cortes,D. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997,7, 1113.36 Keum, G.; Hwang, C. H.; Kang, S. B.; Kim, Y.; Lee, E. J.Am. Chem. Soc. 2005, 127, 10396.37 Nattrass, G. L.; Díez, E.; McLachlan, M. M.; Dixon, D. J.;Ley, S. V. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 580.38 He, K.; Shi, G.; Zhao, G.-X.; Zeng, L.; Ye, Q.; Schwedler,J. T.; Wood, K. V.; McLaughlin, J. L. J. Nat. Prod. 1996, 59, 1029.39 Rupprecht, J. K.; Chang, C.-J.; Cassady, M. J.; McLaughlin,J. L. Heterocycles 1986, 24, 1197.40 Tinsley, J. M.; Roush, W. R. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,10818.41 Marshall, J. A.; Sabatini, J. J. Org. Lett. 2006, 8, 3557.42 Ye, Q.; He, K.; Oberlies, N. H.; Zeng, L.; Shi, G.; Evert, D.;McLaughlin, J. L. J. Med. Chem. 1996, 39, 1790.43 Tominaga, H.; Maezaki, N.; Yanai, M.; Kojima, N.; Urabe,D.; Ueki, R.; Tanaka, T. Eur. J. Org. Chem. 2006, 1422.44 Shi, G.; Kozlowski, J. F.; Schwedler, J. T.; Wood, K. V.;MacDougal, J. M.; McLaughlin, J. L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7988.45 Narayan, R. S.; Borhan, B. J. Org. Chem. 2006, 71, 1416.46 Shi, G.; Zeng, L.; Gu, Z.; MacDougal, J. M.; McLaughlin, J.L. Heterocycles 1995, 41, 1785.47 Donohoe, T. J.; Harris, R. M.; Burrows, J.; Parker, J. J. Am.Chem. Soc. 2006, 128, 13704.48 Hoye, T. R.; Eklov, B. M.; Jeon, J.; Khoroosi, M. Org. Lett.2006, 8, 3383.49 Hwang, C. H.; Keum, G.; Sohn, K. I.; Lee, D. H.; Lee, E.Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6621.50 Bandur, N. G.; Bru1ckner, D.; Hoffmann, R. W.; Koert, U.Org. Lett. 2006, 8, 3829.51 Zhu, L.; Mootoo, D. R. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 2750.52 Crimmins, M. T.; Zhang, Y.; Diaz, F. A. Org. Lett. 2006, 8,2369.53 Strand, D.; Rein, T. Org. Lett. 2005, 7, 199.54 Strand, D.; Norrby, P.-O.; Rein, T. J. Org. Chem. 2006, 71,1879.55 Alali, F.; Zeng, L.; Zhang, Y.; Ye, Q.; Hopp, D. C.;Schewedler, J. T.; McLaughlin, J. L. Bioorg. Med. Chem.1997, 5, 549.56 Takahashi, S.; Ogawa, N.; Koshino, H.; N akata, T. Org.Lett. 2005, 7, 2783.57 Strand, D.; Rein, T. Org. Lett. 2005, 7, 2779.58 Takahashi, S.; Hongo, Y.; Ogawa, N.; Koshino, H.; Nakata,T. J. Org. Chem. 2006, 71, 6305.59 Liaw, C. C.; Chang, F. R.; Wu, M. J.; Wu, Y. C. J. Nat.Prod. 2003, 66, 279.60 Quinn, K. J.; Isaacs, A. K.; DeChristopher, B. A.; Szklarz,S. C.; Arvary, R. A. Org. Lett. 2005, 7, 1243.61 Makabe, H.; Higuchi, M.; Konno, H.; Muraic, M.; Miyoshi,H. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4671.62 Makabe, H.; Kimura, Y.; Higuchi, M.; Konno, H.; Muraic,M.; Miyoshi, H. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 3119.(Y0805241 Zhao, C.)。
番荔枝内酯类化合物基于耐阿霉素肝癌细胞SMMC—7721／ADR的构效关系研究
番荔枝内酯类化合物基于耐阿霉素肝癌细胞SMMC—7721／ADR的构效关系研究研究12种番荔枝内酯类化合物对耐阿霉素肝癌细胞SMMC-7721/ADR的作用，并初步探究其构效关系。
实验利用实时荧光定量PCR法检测12种番荔枝内酯类化合物：annosquamin A（1），annosquamin B（2），annotemoyin-1（3），uvariamicin Ⅱ（4），annosquacin D（5），annosquacin B（6），isodesacetyluvaricin （7），uvarigrandin A（8），squamostatin D（9），squamostatin E（10），squamostatin A（11），12，15-cis-squamostatin A（12）对SMMC-7721/ADR细胞中相关基因NDUFV2的表达量。
该研究发现所有受试化合物均使SMMC-7721/ADR中NDUFV2表達量有所下调，邻双四氢呋喃环型番荔枝内酯活性最强，而间双四氢呋喃环型番荔枝内酯活性最弱。
内酯环与邻近的四氢呋喃环间碳数越少，作用越强；对于邻双四氢呋喃型番荔枝内酯化合物，链上含有的羟基个数越多，化合物作用可能越强；对于间双四氢呋喃型番荔枝内酯化合物，链上含有的羟基个数越少，化合物作用可能越强；且受试化合物中均是含有3个羟基取代的化合物作用较强；相对构型为苏式的番荔枝内酯的作用比赤式的强，四氢呋喃环为顺式构型的番荔枝内酯的作用比反式的强；在其他基团完全相同的情况下，长链烷基端部与邻近的四氢呋喃环之间的碳数越少，作用越强。
标签：番荔枝内酯；多药耐药；SMMC-7721/ADR；构效关系[Abstract] The present research was launched to investigate the effects of 12 annonaceous acetogenins （ACGs）on human hepatic carcinoma cell line SMMC-7721/ADR，and to find out their structure-activity relationship. SMMC-7721/ADR cells were treated with 12 ACGs including annosquamin A（1），annosquamin B（2），annotemoyin-1（3），uvariamicin Ⅱ（4），annosquacin D（5），annosquacin B（6），isodesacetyluvaricin（7），uvarigrandin A（8），squamostatin D （9），squamostatin E（10），squamostatin A（11），and 12，15-cis-squamostatin A （12）for 24 h，and the different expression of the target gene NDUFV2 were detected by quantitative real-time PCR. All the tested compounds made the expression of the target gene NDUFV2 decreased on human hepatic carcinoma cell line SMMC-7721/ADR，of which the bistetrahydrofuran ACGs showed the best activity，which the non-adjacent bistetrahydrofuran ACGs displayed the worst activity.The ACGs with the reducing number of carbons between γ-unsaturated lactone and the close tetrahydrofuran （THF）ring are more potent. For bistetrahydrofuran ACGs with the same nucleus skeleton，they would be more active as more hydroxyls on aliphatic chain，which for the non-adjacent bistetrahydrofuran ACGs with less hydroxyls on aliphatic chain that would be more active. ACGs with 3 hydroxyls on aliphatic chain would be more active. ACGs with threo configuration are more active than erythro configurotion，and the compounds with cis THF ring seem to be superior to those of trans THF ring. Furthermore，the ACGs with the reducing number of carbons between terminal methyl and the close tetrahydrofuran （THF）ring are more potent.[Key words] annonaceous acetogenins；multidrug resistance；SMMC-7721/ADR；structure-activity relationship番荔枝Annona squamosal L.为番荔枝科Annonaceae番荔枝属Annona植物，广泛分布于热带及亚热带地区，我国的广东、广西、云南及海南等南方多数城市均有栽培[1]，据《中华本草》[2]记载：番荔枝科番荔枝属植物番荔枝的干燥成熟种子，性味苦、寒，归心、肺、肝、肾、脾经，其功效為消积杀虫、清热解毒、解郁、止血。
《抗肿瘤药物》课件
抗肿瘤药物分类
化疗药物 靶向药物 免疫疗法
通过靶向肿瘤细胞的DNA或细胞分裂过程来抑制 肿瘤生长。
通过选择性地干扰肿瘤细胞的特定生物过程，以 抑制肿瘤生长。
通过激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤细胞 的杀伤作用。
常见的抗肿瘤药物
化疗药物
如紫杉醇和顺铂等，通过阻断肿 瘤细胞的DNA复制和细胞分裂， 抑制肿瘤生长。
《抗肿瘤药物》PPT课件
欢迎大家来到本次《抗肿瘤药物》的PPT课件。今天我们将一起探讨抗肿瘤药 物在医学领域中的应用和重要性。
应用场景
1 治疗肿瘤
2 研究发展
抗肿瘤药物被广泛应用于 不同类型的癌症治疗，包 括化疗、放疗和免疫疗法。
抗肿瘤药物也在临床试验 和基础研究中发挥重要作 用，帮助科学家了解肿瘤 生长和扩散的机制。
靶向药物
包括厄洛替尼和帕尼妥布，通过 特异性地抑制肿瘤细胞中的特定 蛋白质来阻止肿瘤生长。
免疫疗法
如PD-1抑制剂和CAR-T细胞疗法， 通过激活和增强免疫系统来攻击 肿瘤细胞。
抗肿瘤药物的作用机制
1
阻断细胞增殖
抗肿瘤药物可以通过不同的机制阻断肿瘤细胞的分裂和增殖过程。
2
诱导细胞凋亡
某些药物可以促使肿瘤细胞自发地进行凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的效果。
4 临床试验
开展大规模的临床试验来评估抗肿瘤药物的 疗效和安全性是一项长期而复杂的任务。
未来的发展趋势
1
个体化治疗
基因检测和精准医学的发展将使抗肿瘤药物更加个体化，提高治疗效果。
2
新技术的应用
如基因编辑和免疫细胞工程等新技术的应用将为抗肿瘤药物的研发带来新的突破。
3
多学科合作
不同领域的专家之间的合作将进一步推动抗肿瘤药物的研究和发展。
国外近8年番荔枝内酯类化学成分研究进展_李洁兰
201第11卷 第12期 2009 年 12 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 11 No. 12 Dec . ，2009番荔枝内酯(annonaceous acetogenins)是1982年发现的一类强抗肿瘤活性的长碳链脂肪酸内酯，主要分布于该科Annona(番荔枝属)、Uvaria(紫玉盘属)、Asimina（泡泡树属）、Goniothalamus(哥纳香)、Rollinia（卷团属）、Polyalthia（暗罗属）、Xylopia（木瓣树属）等12属中，至今已发现350多种同系物。
番荔枝内酯就其化学结构主要分为：邻双-四氢呋喃环化合物、非邻双-四氢呋喃环化合物、单-四氢呋喃环化合物、三-四氢呋喃环化合物、非四氢呋喃环化合物。
对2000—2008年国内外发表的有关番荔枝内酯化学成分研究进行综述。
1 Rollinia属Lúcia P Santos Piment [1]从Rollinia laurifolia 叶子中分离得到一个新的结构（经鉴定是具有35个碳原子的单-四氢呋喃类番荔枝内酯），命名为laurifolin。
2 Asimina属Mi-Hee Woo [2]从Asimina triloba 种子中分离出2个具有γ内酯结构的单四氢呋喃类番荔枝内酯：asitrilobins C-D。
3 Annona属3.1 Annona glabra 种X. Liu [3]从叶子的醇提部分中分离并鉴定出2个新的邻位双四氢呋喃型番荔枝内酯：6-OH- desacetyluvaricin 和6-OH-4-deoxysquamotacin。
3.2 Annona montana 种L. Wang [4]从叶子（中国海南产）的乙醇提取部分先后分离得到：单-四氢呋喃结构的番荔枝内酯montanacins B-E （montanacins D 及montanacins E 是非邻四氢吡喃-单四氢呋喃结构）；异-番荔枝内酯、montanacin G（具有末端2，4-反式-酮内酯环结构的异-番荔枝内酯）、montanacin H-J、34-epi-montanacin H-J （montanacin H-J 具有γ-甲氧基-γ-甲基-γ-内酯结构）以及4种已知结构的番荔枝内酯（gigantetrocins A 和B, annonacin 和cis-annonacin）；番荔枝内酯montanacin F（具有内酯结构的番荔枝内酯结构）。
抗肿瘤药物研究ppt课件
1.作用于DNA化学结构的药物： 药物可通过不同的作用机制作用于DNA，包括：
①DNA双链的交联（cross-linking）。临床有效 的烷化剂一般为具有2个烷基的双功能烷化剂，在 一定条件下可生成正碳离子。与DNA得亲和基团烷 基化，形成共价结合，引起DNA双链的链间交联活 同一条链的链内交联。因此，DNA作为模板的功能 受损，DNA复制受到抑制，导致细胞死亡。
毒副作用可引起白细胞及血小板减少，厌食、 恶心呕吐、静脉注射可引起静脉炎，漏出血管可 引起疼痛、局部硬结及溃破、长期应用可抑制睾 丸或卵巢功能，引起闭经或精子缺乏。还具有肝 毒性
324Βιβλιοθήκη 抗肿瘤药的作用机理抗肿瘤药(Antitumor Drugs)是可抑制肿 瘤细胞生长，对抗和治疗恶性肿瘤的药物。
过去的药理学曾把抗肿瘤药依据其性质 和来源分为6类：即烷化剂、抗代谢药物、 抗生素、植物药、激素和杂类。但以上分 类不能代表药物的作用机制，来源相同的 药物可能作用机制完全不同。所以，目前 多根据其作用机制分为6类。
26
紫杉醇
紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对 肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋 巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。
不良反应有过敏反应 、骨髓抑制 、神经 毒性 、心血管毒性 、胃肠道反应 、肝脏毒 性 、脱发 、局部反应 。
27
激素类药物
糖皮质激素
糖皮质激素（如地塞米松）对大多数非 实体性肿瘤（如淋巴瘤）具有促凋亡和抗 增殖的作用而被广泛应用于肿瘤的治疗。 另有研究表明，地塞米松联合细胞毒药物 治疗实体瘤，可诱导起源于上皮组织的多 种恶性肿瘤对化疗药物介导的细胞凋亡产 生抵抗而影响疗效 。
20
金属化合物
顺铂 临床用于睾丸癌、头颈肿瘤、卵巢癌、肺癌、
番荔素纳米靶向制剂及抗肿瘤增效研究
番荔素纳米靶向制剂及抗肿瘤增效研究番荔素(ACGs,Annonaceous acetogenins)是从番荔枝种子中提取的一类长链脂肪酸内酯化合物。
其强效的抗肿瘤活性、独特的药理学机理以及能逆转多药耐药等特性使其一度成为研究热点。
然而其水中溶解度差、成分复杂、毒副作用大和治疗窗口窄等问题限制了番荔素的进一步应用。
纳米混悬剂可有效解决药物因不溶于水而难于给药的问题,静脉注射后还可因EPR效应而具有对肿瘤的被动靶向性,通过对其表面进行配体修饰还能实现对肿瘤的主动靶向,因此有望突破番荔素抗肿瘤应用的瓶颈。
第一部分利用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)以及大豆卵磷脂(SPC)作为超分子自组装稳定剂制备了番荔素纳米混悬剂(ACGs-NSps)并对其进行体内外研究。
采用搅拌-溶剂沉淀法成功制备了 ACGs-NSps,粒径和PDI值分别为144.4 nm和0.08,Zeta电位为-22.9 mV。
ACGs-NSps体外释放符合一级释放方程,在PBS中可缓释72h(累积释放率为86.38%)。
并且在人工胃肠液和血浆中均稳定,且在低于2mg/mL的浓度下几乎不溶血,同时满足了口服和静脉注射的给药条件。
筛选出最优的冻干保护剂是0.5%(w/v)的乳糖。
MTT实验结果显示,ACGs-NSps对肿瘤细胞有选择杀伤作用,且较溶液剂对HeLa和HepG2有更强的细胞毒作用,溶液剂的IC50分别为混悬剂的13.39和1.31倍。
对H22荷瘤小鼠抗肿瘤药效研究表明,灌胃给药时,十分之一给药剂量下的ACGs-NSps与油溶液灌胃组的抑瘤率相似(P>0.05);静脉给药时,ACGs-NSps 较油溶液组有更加明显的抑瘤效果(70.31%vs 49.74%,P<0.05)。
第二部分将小分子叶酸结合在β-环糊精的表面,成功合成出了目标产物叶酸-乙二胺-β-环糊精偶联物(FA-β-CD),并与SPC联合作为自组装稳定剂制备了叶酸修饰的主动靶向番荔素纳米混悬剂(FA-ACGs-NSps)。
番荔枝皮化学成分及其抗肿瘤活性的研究
番荔枝皮化学成分及其抗肿瘤活性的研究［摘要］目的：研究番荔枝Annona squamosa的化学成分，并对分离化合物进行活性筛选。
方法：综合运用各种色谱方法分离纯化番荔枝中的化学成分；采用NMR等波谱方法鉴定其结构；运用SRB法测定化合物对肿瘤细胞体外增殖能力的抑制作用。
结果：从番荔枝皮乙醇提取物中分离得到11个化合物，分别是annosquamosin C（1），15，16epoxy17hydroxyentkauran19oic acid（2），16，17dihydroxyentkauran19oic acid（3），annosquamosin A（4），entkaur16en19oic acid （5），19norentkauran4ol17oic acid（6），16hydroxyentkauran19oic acid（7），ent15βhydroxykaur16en19oic acid （8），annosquamosin B（9），ent16β，17dihydroxykauran19al（10），16，17dihydroxyentkauran19oic acid methyl ester（11）。
抗肿瘤活性实验表明，化合物1，2，3，5，9对人肺癌95D细胞的体外增殖能力均具有不同程度的抑制作用，化合物5的活性最强，IC50为7.78 μmol·L-1；化合物2，5，9对人卵巢癌A2780细胞有抑制作用，其中化合物2和9的抑制作用较强，IC50分别为0.89，3.10 μmol·L-1。
结论：化合物2，8，11分别为首次从该科、该属和该种植物分离得到；化合物5对人肺癌95D细胞的抑制作用较强；化合物2和9对人卵巢癌细胞A2780的抑制作用较强。
［关键词］番荔枝；贝壳杉烷型二萜；抗肿瘤活性番荔枝Annona squamosa为番荔枝科Annonaceae番荔枝属Annona植物，是一种可以食用的热带水果。
抗肿瘤药物教学课件ppt
这些反应通常在化疗期间或之后出现，医生会给予相应的止吐药、止泻药等处理 。对于严重的消化道反应，可能需要调整化疗方案或暂停治疗。
心脏毒性
总结词
某些抗肿瘤药物可能导致心脏毒性，表现为心肌损伤、心律 失常等。
详细描述
心脏毒性的症状可能在化疗期间或之后出现，医生会密切监 测患者的心脏功能，如发现异常，会采取相应的治疗措施， 如使用保护心脏的药物或调整化疗方案。
分类
分子靶向类抗肿瘤药物包括EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂 、BRAF抑制剂等。
适应症
分子靶向类抗肿瘤药物主要用于治疗肺癌、结直肠癌、乳 腺癌等实体瘤。
免疫疗法类
01
定义
免疫疗法类抗肿瘤药物是通过激 活患者自身的免疫系统来攻击肿 瘤细胞，包括免疫检查点抑制剂 、细胞因子治疗等。
03
02作用机制Fra bibliotek分类抗肿瘤药物的分类
根据作用机制和作用特点，抗肿瘤药物主要分为细胞毒药物 、调节免疫药物、分子靶向药物等。
抗肿瘤药物的研发历程
1 2
早期抗肿瘤药物
主要包括烷化剂、抗代谢物等，这些药物的开 发和应用对肿瘤化疗的发展起到了重要的推动 作用。
细胞毒药物的研发
随着细胞毒药物的发展，如环磷酰胺、阿霉素 等，肿瘤化疗逐渐成为一种重要的治疗手段。
新型抗肿瘤药物的研究热点
介绍了当前抗肿瘤药物研究的热点领域，包括免疫治疗、靶向治疗、细胞治 疗和纳米技术等，并探讨了这些领域未来的发展趋势和前景。
抗肿瘤药物的研究展望
从临床需求、药理学研究和新药研发等方面，展望了未来抗肿瘤药物的研究 方向和发展趋势，强调了基础研究和临床应用相结合的重要性。
对未来临床工作的启示与思考
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实验表现出独特的选择性，尤其是对一些中枢神经 系统庙、非小细胞性肺癌、白血症、卵巢癌.
番荔枝内酯抗肿瘤作用研究进展
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蕃荔枝化合物L2-11对Heps荷瘤小鼠 抗 肿 瘤作 用
❖ L2-11的毒性.很低，并能改善荷瘤小鼠免疫失衡状态。本实 验结果表明L2-11能显著抑制小鼠肝癌Heps实体瘤的生长， 增加免疫器官重量，提高胸腺指数和淋巴细胞转化率，增强 机体的免疫调节功能。提示L2-11不仅是有效的
番荔枝内酯抗肿瘤作用研究进展
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阿诺宁各组分的抗肿瘤活性和急性毒 性比较研究
❖ 阿诺 宁 (Anouning)是中国科学院华南植物园从国产番荔枝 科植物番荔枝Annona squamosa L.
❖ 种子中发现的具有高抗癌活性的番荔枝内醋有效部位药物， 其由质量分数大于90%的5一6个番荔枝内酷化合物和质量分 数小于10% 的未知成分组成。其中单体化合物squamocin 质量分数约占50%一60%，bullatacin质量分数约占9.0%一 15%。阿诺宁具有强的广谱的抗肿瘤作用，且用量小.将阿诺 宁(简称为A)分为两个部分，即其主
番荔枝内酯抗肿瘤作用研究进展
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番荔枝内酯抗肿瘤作用
❖ 番荔枝内酯体内外实验具有治疗白血病、肝 癌、前列腺癌、胰癌、宫颈癌等作用。番荔 枝内酯中抗癌活性最强的内酯是Bullatacin,按 重量计算为紫杉醇抗白血病作用的300倍。其 他作用较强的番荔枝内酯包括 asimicin,trilobacin,trilobin等。
番荔枝内酯抗肿瘤作用研 究进展
概况
❖ 番荔枝科植物属双子叶植物纲木兰亚纲，具 有比较原始的性状，被达尔文称为“活化 石”。
❖ 番荔枝内酯(Annonaceousacetogenins,AAs) 是一类很有希望的新抗癌药物,被喻为“明日 抗癌之星”,它也是一类具有多种生物活性的 物质,目前所知只能从番荔枝家族分离出来。
癌和抗肿瘤活性：泡番荔枝辛对许多癌细胞都有 很强的选择性,最为重要的是，在相同的条件下，其
往往呈现出比其它化合物更强的抗癌生理活性。在 小鼠体内，taxol以20^-300 mg/(kg·d)的剂量对肿瘤 系统有疗效，而泡番荔枝辛的最佳剂量0.05 mg/ (kg . d)，表明其在小鼠体内的活性比taxol强400600倍。为了进一步验证泡番荔枝辛抗肿瘤的选择
番荔枝内酯抗肿瘤作用研究进展
3
来源
❖ 番荔枝(南美番荔枝家族)有130类2300多种,
❖ 热带植物,我国南方的广东、广西、海南、福建、台 湾和云南等省均有栽培番荔枝,东南亚、南美国家及 地区也广泛分布。番荔枝内酯分布在番荔枝科多种 植物的根、树皮、种子、叶子以及果实中。
❖ 我国民间记载有用番荔枝根治疗急性赤痢、精神抑 郁症和脊髓骨病,用其果实治疗恶疮或作杀寄生虫药 剂。
番荔枝内酯抗肿瘤作用研究进展
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番荔枝提取物对早孕大鼠的作用
❖ 〔英〕/Damasceno D C⋯/Phytomedicine一2002，9(7)一 667^-67
❖ 作 者 研 究了超剂量的番荔枝Annonasquamosa Linn.种子 水提取物是否导致孕鼠流产，干扰大鼠的生殖行为，以及摄 人提取物是否与可能的大鼠胚胎植人的变化相关。
❖ 要成分组分(由squamocin和bullatacin以质量比约5:1比例组 成，简称为B)和非主要成分组分(除去squamocin和 bullatacin后的剩余部分，简称为C)
番荔枝内酯抗肿瘤作用研究进展
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安全性
❖ 大多数番荔枝内酯类化合物对肿瘤细胞普遍 具有强大的细胞毒作用，同时还具有对不同 肿瘤细胞株的毒性选择性，且并不是“ 广泛 细胞的毒剂”，因而研究前景广阔。
❖ 目前，几乎所有抗癌药物均具有致突变作用， 而实验表明，这种内酯的Ames 试验阴性， 表明这种化合物可能不是致癌源，也进一步 说明其作用靶点不是染色体或DNA。
❖ 在鼠胎植人前期给予超剂量的番荔枝种子水提取物既不引起 子宫内膜形态学改变，也不干扰孕鼠的生殖能力。
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番荔枝科植物的抗癌有效成分
❖ 番荔枝科植物的有效抗癌成分包括黄酮类、生物碱类、二萜 类、苯乙烯内酯类、多氧环己烯类、番荔枝内酯类化合物等。 生物碱类有多种结构类型，例如吲哚类、异喹啉类、阿朴啡 类等。番荔枝内酯是一类有很强抗肿瘤活性的长碳链脂肪酸 内酯，又称为番荔素、番荔枝皂素、番荔枝乙酰苷元和番荔 枝乙酰精宁等。现已有近400 种番荔枝内酯被报道。
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❖ 近20年来,在植物化学方面的研究和药理学方 面的研究很热,发现了大量的番荔枝内酯---一 类有着广泛的生物活性的天然成分。发现它 们具有驱虫、抗微生物、抗肿瘤、抗寄生虫、 抗疟活性以及逆转肿瘤多药耐药性活性。到 目前约有300种番荔枝内酯被报道。番荔枝内 酯是目前研究发展得最快的一类新的天然物 质之一。
❖ 肿瘤抑制剂，而且具有明显的免疫增强作用。
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番荔枝果皮提取物对鸡T细胞的影响
❖ 番荔枝果皮提取物对试验鸡只T细胞具有积极 的影响作用。
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泡番荔枝辛抑制多药抗药性(MDR)肿 瘤细胞的生物活性
❖ 泡番荔枝辛对多种癌细胞株有强的细胞毒的 番荔枝内酯。人乳腺癌细胞MCF-7/ADR和人 鼻癌细胞KBV 200对阿霉素(doxorubin)和长 春新碱(vincristine)的抗性比它们的亲代MCF7和KB强100倍。
❖ 塞内加尔番荔枝系热带非洲的一种灌木，传统用于 止痛，其叶和茎皮可止泻，根和叶用于呼吸道疾病
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作用机理
❖ 从生物方面看,它们是通过抑制线粒体的复合物I和抑制肿瘤 细胞的质膜上的NADH 氧化酶使ATP水平降低,即损耗能量来 阻断肿瘤细胞的生长繁殖。
❖ 人癌细胞本身没有ATP库，ATP的供给靠外源输人，加上癌 细胞增殖速度快，ATP耗量也较大，故使癌细胞的增殖严重 受阻。而正常经胞有ATP库，生长缓慢，ATP耗量较少，故 对正常细胞的增殖抑制影响较少。