生药的安全性评价PPT课件

N
-
野百合碱
N
千里光碱
4
1、肝毒性成分——HPAs
• 实际上，这类生物碱毒性主要来自其在肝脏的代谢产 物 ----- 代谢吡咯 (metabo1ic pyrro1es)，后者具很强的
亲电性，能迅速地同有关的酶、蛋白、 DNA 及 RNA 结合，引 起各种毒性反应。 • 由于HPAs在肝脏脱氢后形成的代谢产物非常活泼，故肝脏既 是代谢吡咯的形成场所，又是其毒性的靶器官。 • 摄入 HPAs 引起的主要病变是肝静脉阻塞性疾病 (HVOD) ， -----表现为急性肝炎、腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄 疸。慢性 HVOD 可表现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝肿大。如 不治疗，可发展为肝硬化和肝坏死。
马兜铃酸(aristolochicacid，AA)是引起 CHN的一类药物的主要毒性成分之一，故 称为“马兜铃酸肾病”(AAN)较为合适，
目前国外学者也应用了这一病名。
-
10
2. 肾毒性成分——马兜铃酸（AA）
O
COOH
NO 2 O
R A r i s t o l o c h i c a c i d I : R=OCH 3 A ris to lo c h ic a c id II: R=H
生药的安全性评价
• 药物的最基本要求是安全。 • 影响生药安全性的主要因素有： （1）生药本身含有的内源性次生代谢产物。 （2）外源性物质（重金属、有害元素、农药
残留、SO2、黄曲霉素等）
-
1
第一节 生药内源性有害物质的检测
一、生药中主要的内源性有害物
1. 肝毒性成分 2、肾毒性成分 3、其它毒性成分
• 朱砂莲（朱砂莲A. cinnabarina C. Y. Cheng et J.L.Wu 的根 茎）等。
其中以关木通、广防己中毒最为多见
• 红色的为05版药典已删除品种-。
14
2. 肾毒性成分——马兜铃酸（AA ）
含马兜铃酸（AA）的常见中成药有： 龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸、纯阳正气
丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤散、 甘露消毒丹、排石颗粒、跌打丸、妇科分 清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十 香返生丸、济生桔核丸、止嗽化痰丸等。
龙胆泻肝丸之所以导致肾脏损害，是由于将 “木通”误用为“关木通”引起：民国以前的 药方都是“木通”；两味中药名虽相近，但关 木通属马兜铃科，木通属木通科；木通产于南 方，不含马兜铃酸，关木通主产东北，含马兜 铃酸，二者根本风马牛不相及，我们自己误用 了几十年。
• 动物毒性试验表明： 大、小鼠接受高剂 量 AA 后，常出现 肾小管严重坏死、
淋巴器官萎缩、前
胃浅表性溃疡、鳞
状上皮增生和过度 角化等， 15 天内 死亡。
-
11
2. 肾毒性成分
中药马兜铃是马兜铃科多年生植物北马兜铃 Aristolochia contorta Bge.或马兜铃 A.debilis Sieb .et Zuce.的成熟果实）
-
15
“马兜铃”的连锁反应
2002年6月，美国食品药品管理局宣 布禁售70多种含马兜铃酸的中成药。
香港卫生署发言人宣布：将从2004年 6月1日起，停止进口和销售含有马兜 铃酸的中药材及其制剂。
欧盟、澳洲等国也禁止含马兜铃的中 药材及中成药进口。
-
16
“马兜铃”的连锁反应
我国发生了龙胆泻肝丸的“马兜铃酸事件”
• 青木香（北马兜铃或马兜铃的根）
• 天仙藤（北马兜铃或马兜铃的的地上部分）
• 关木通（东北马兜铃A. manshuriensis Kom的藤茎）
• 寻骨风（绵毛马兜铃A. mollissima Hance 的全草）
• 广防己（广防己A. fangchi Y. C.Wu et L. D. chou et S. M. Hwang的根）
• 由药物或其代谢产物引起的肝损害称之为药 物性肝损害（DILI）。
-
3
1、肝毒性成分——HPAs
• 肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrrolizidine alkaloids，HPAs)， 是目前已知最重要的肝毒性成分。
如：
H
H
H
O
HO HO
O
O
OH
CH3 O
OH CH3 OCH3 O OH- Nhomakorabea5
1. 肝毒性成分——HPAs
• 世界上约有 6000 余种植物含有 HPAs ，
但主要分布于紫草科 ( 所有属 ) ，菊科 ( 千里光属及泽兰属 ) 及豆科的猪屎豆属。 初步统计含 HPAs 的中草药共 38 种，其中 临床较常用的有 12 种，如菊科植物：
款冬 Tussilago farfara L. 、 佩兰 Eupatorium fortunei Turcz ． 千里光 Senicio scandens Bunch. –Ham，等 。
苦、微辛，寒，归肺、大肠经。 清肺化痰，止咳平喘。 用量不宜过大，以免引起呕吐。
-
12
马兜铃
-
13
2. 肾毒性成分——马兜铃酸（AA ）
世界上大约有 200 多种马兜铃属植物（ Aristolochia L. ）， 其中作为药用的有 20 多种。我国应用较多的马兜铃属药材有：
• 马兜铃（北马兜铃Aristolochia contorta Bge.或马兜铃 A.debilis Sieb .et Zuce.的果实）
-
6
菊科植物：款冬花
佩兰
千里光
豆科：猪屎豆
农- 吉利
7
2. 肾毒性成分
1993年比利时学者首先发现2例女性服 中草药减肥治疗后，出现进行性肾间 质纤维化，经调查发现该减肥药中加 入了中药广防己，患者服用后血肌酐 于3个月内升高一倍，肾活检显示广泛 间质纤维化。
经药物成分分析发现，减肥胶囊中含 有马兜铃酸。至1998年在比利时有100 人患马兜铃酸肾病。
-
2
1、肝毒性成分
• 肝脏是人体的主要代谢器官,是药物和外来物 质的代谢处置中心。因此,一方面肝脏的生理状 态和生化代谢功能直接影响药物的代谢过程。 另一方面药物在肝脏进行代谢转化过程中有可 能损害肝脏的功能,甚至造成药源性疾病。
• 据世界卫生调查显示，许多药物是引起药物 性肝损害的潜在因素，由药物引起的肝损伤比 率呈逐年上升趋势。
-
8
2. 肾毒性成分
比利时学者报告了服用含有马兜铃酸 的中草药致急性肾功能衰竭，并称这 种肾脏损害为“中草药肾病(Chinese Herb Nephropathy, CHN)”。
此后，有关马兜铃酸引起肾脏损害的 问题，引起了国内外学者的广泛关注 并陆续发表有关研究报告。
-
9
2. 肾毒性成分
国内学者认为，不宜笼统地将马兜铃类植 物引起的肾脏损害称作“中草药肾病”。