IPF急性加重的病因及血清标志物
特发性肺纤维化(IPF)诊治指南
2011年3月美国呼吸危重症杂志全文发表了由美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会（ALAT）共同制定的特发性肺纤维化（IPF）诊治指南【ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An OfficialATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med, 2011; 183: 788–824】。
新指南分析了1996-2010年5月检索的文献，增加了自2000年ATS/ERS共识公布以来累积的资料，为新指南的修订提供了循证医学证据。
重点提出了诊断和治疗方面新的建议，取代了2000年发布的ATS/ERS IPF共识。
现将该指南主要的观点进行简要的介绍。
一、关于IPF的定义：新指南特别强调了UIP的影像学特点。
IPF是一种原因不明的，局限于肺部的，慢性，进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式。
其病因不明，主要发生于老年人，组织学和/或影像学表现为UIP。
二、关于流行病学：新指南强调IPF发病率呈现明显的增长趋势。
目前虽仍无大规模的IPF流行病学调查研究，但IPF发病率呈现明显的增长趋势。
一项基于美国新墨西哥州伯纳利欧县人口的研究：IPF发病率估计为男性10.7/10万/yr.；女性7.4/10万/yr.。
一项英国报道：IPF总的发病率为4.6 /10万/yr., 从1991到2003，IPF发病率估计增长率为每年11%，此增加与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。
第三项来自美国一个大的健康计划研究资料， IPF估计发病率6.8-16.3 /10万。
激素冲击治疗IPF急性加重期患者疗效
激素冲击治疗IPF急性加重期患者疗效江振国;张健;王红阳【摘要】目的探讨激素冲击治疗特发性肺间质纤维化(IPF)急性加重期患者疗效.方法选取IPF急性加重期患者140人,随机分为常规组(A组)和激素冲击治疗组(B组),所有患者治疗前后均测定血清Ⅲ型胶原(Ⅲ-C)浓度、血气分析及及影像学肺纤维化评分,比较两组患者治疗前后临床症状、血液指标变化、及影像学肺纤维化评分及两组患者并发症发生情况和住院天数.结果两组患者治疗前PaO2水平降低,PaCO2、Ⅲ-C水平及及影像学肺纤维化评分升高,治疗后两组患者血清PaO2水平较治疗前升高、Ⅲ-C水平及及影像学肺纤维化评分降低,临床症状好转,其中B 组改变更为明显,B组治疗住院天数均低于A组,差异具有统计学意义(P<0.05),两组患者治疗前后PaCO2及并发症发生率无差异(P＞0.05).结论激素冲击治疗IPF急性加重期患者安全有效.【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2013(018)010【总页数】2页(P1889-1890)【作者】江振国;张健;王红阳【作者单位】064100,河北,玉田,玉田县中医院内四科;063000,河北,唐山,河北联合大学附属医院呼吸科;064100,河北,玉田,玉田县县医院内分泌科;063000,河北,唐山,河北联合大学附属医院呼吸科【正文语种】中文IPF是一种进行加重疾病，急性加重期往往多存在肺泡炎症，目前缺乏特异性治疗，有研究表明激素在IPF急性加重期可能有一定疗[1]。
本文旨在探讨IPF急性加重期疗效。
资料与方法本实验选取2012年1月～2012年12月河北联合大学附属医院呼吸科住院患者中IPF急性加重期患者160人，随机分为常规组(A组)和激素冲击治疗组(B组)，所有患者符合2002年中华医学会呼吸病学分会制定的IPF的诊断标准[2]，并除外有严重心脑血管疾病、糖尿病、活动性溃疡病等应用激素禁忌的患者。
所有患者治疗前后均测定血清Ⅲ型胶原(Ⅲ-C)浓度、血气分析及影像学肺纤维化评分，其中影像学纤维化评分为将肺野平均划分为上、中、下三部分及内、中、外三带，每个区域出现纤维化计为2分，两组具体用药方案：常规组口服激素50 mg 1/日，激素冲击组给予患者静脉甲强龙针500 mg 1/日，连用3天，之后改为口服激素50 mg 1/日，规律减量治疗，比较治疗14天后两组患者治疗前后临床症状、血液指标变化、影像学肺纤维化评分及两组患者并发症发生情况及两组患者的住院天数。
慢性阻塞性肺疾病急性加重期的生物标记物
慢性阻塞性肺疾病急性加重期的生物标记物慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征为持续存在的呼吸道症状和气流受限。
而慢阻肺急性加重期则是指患者的呼吸道症状急剧恶化，超出了日常的变异范围，需要改变药物治疗方案。
在临床实践中，准确诊断和评估慢阻肺急性加重期对于及时采取有效的治疗措施、改善患者预后至关重要。
生物标记物作为一种客观的检测指标，能够为慢阻肺急性加重期的诊断、病情评估和治疗反应监测提供有价值的信息。
一、炎症标志物1、 C 反应蛋白（CRP）CRP 是一种在机体受到感染或组织损伤时迅速升高的急性时相蛋白。
在慢阻肺急性加重期，由于炎症反应的加剧，血清 CRP 水平通常会显著升高。
CRP 检测简便、快速、价格低廉，可作为判断慢阻肺急性加重的一个早期指标。
然而，CRP 缺乏特异性，其升高也可见于其他感染性和非感染性疾病。
2、白细胞介素-6（IL-6）IL-6 是一种多功能的细胞因子，在炎症反应的启动和调节中发挥着重要作用。
研究表明，慢阻肺急性加重期患者的血清 IL-6 水平明显高于稳定期患者，且与疾病的严重程度相关。
IL-6 不仅可以反映炎症的活跃程度，还可能参与了慢阻肺的病理生理过程。
3、肿瘤坏死因子α（TNFα）TNFα是一种主要由巨噬细胞产生的促炎细胞因子。
在慢阻肺急性加重时，TNFα的表达增加，可导致气道炎症加重、黏液分泌增多和气道重塑。
但由于TNFα在多种慢性炎症性疾病中均有升高，其对慢阻肺急性加重的特异性相对较低。
二、气道黏液标志物1、黏蛋白 5AC（MUC5AC）MUC5AC 是气道黏液中的主要黏蛋白之一。
在慢阻肺急性加重期，气道上皮细胞受到刺激，分泌大量的 MUC5AC，导致黏液分泌过多、黏稠度增加，从而阻塞气道。
检测 MUC5AC 的水平有助于评估气道黏液分泌的情况和病情的严重程度。
2、纤维连接蛋白（FN）FN 是一种广泛存在于细胞外基质中的糖蛋白。
生物标志物在特发性肺纤维化中的研究进展
生物标志物在特发性肺纤维化中的研究进展沈怡I>2李雅倩1胡晓燕2严辰希2陈学远1特发性肺纤维化(Idiopathic pulmona/fibrosis, IPF)是一种发病机制不明，慢性进行性的纤维化肺部疾病，临床表现为进行性加重的呼吸困难、持续性干咳、限制性通气功能障碍,最后因呼吸衰竭而死亡。
近年来，随着对IPF发病机制研究的深入，越来越多的细胞因子被发现与ILF有关联，已有提议将研究较为透彻的细胞因子作为IPF的生物标志物,在评估疾病早期诊断、进展、预后方面具有一定的意义*I+$但仍有新近发现的细胞因子值得进一步探索作为ILF潜在生物标志物的价值$生物标志物生物标志物是指可以标记系统、器官、组织及细胞结构或功能改变或可能发生改变的生化指标。
生物标志物已成为研究ILF的热点之一，不断有新的细胞因子被证实参与IPF,被认为是ILF潜在的生物标志物。
近年来已从IPF患者的血液、支气管肺泡灌洗液、肺组织等中检测到多种生物标志物,特别是从血液中获取的生物标志物因为其创伤性力、，获取方便，可连续监测等优点对应用于临床有较大的前景。
IPF的生物标志物一、MUC5B黏蛋白5B(Mucin-5subtypv B,MUC5B)是一种由呼吸道浅表上皮细胞和黏膜下黏液腺细胞产生的分泌型粘蛋白，主要是在呼吸道远端产生,其主要作用是黏液屏障保护，气道黏液纤毛清除和气道抗炎宿主防御[2]$研究发现MUC5B启动子区域中rs35705950G>T的单核昔酸多态性是ILF最强的遗传危险因素,使远端气道过度表达MUC5B,大量MUC5B蛋白沉积在微小蜂窝囊肿中[3]$Evans 等*2+推测MUC5B过表达可能会使气道中黏膜纤毛dol:10.3969/J.imn.1009-6663.2021.04.024作者单位：1-310015浙江杭州，杭州师范大学附属医院呼吸内科2.310015浙江杭州,杭州师范大学医学院通信作者：陈学远，E-mail:xueyuanchen@ 清除功能、宿主防御能力降低，导致空气中的颗粒物质的滞留引起肺损伤产生疤痕组织，持续的纤维增生引起肺纤维化。
-特发性肺纤维化(IPF)指南
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急性加重的诊断标准
1）一月内发生无法解释的呼吸困难加重； 2）低氧血症加重或气体交换功能严重受损； 3）新出现的肺泡浸润影； 4）无法用感染、肺栓塞、气胸或心脏衰竭解
释
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急性加重的诊断标准
AE-IPF可以出现在病程的任何时间 偶然也可能是IPF的首发表现 有报道胸部手术和BAL可导致急性加重 AE-IPF组织学表现为弥漫性肺泡损伤
第一级：典型UIP（符合以下四项） 1）病灶以胸膜下，基底部为主 2）异常网状影 3）蜂窝肺伴或不伴牵张性支气管扩张 4）缺少第三级中任何一项（不符合UIP条件）
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HRCT的IPF诊断分级
第二级：UIP可能（符合以下三项） 1）病灶以胸膜下，基底部为主 2）异常网状影 3）缺少第三级中任何一项（不符合UIP条件）
或更多肺叶受累） 7）支气管肺段/叶实变
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急性加重（AE-IPF）
大约每年有5-10%的患者发生急性加重 加重可能继发于肺炎、肺栓塞，气胸，或心
脏衰竭 只有当无法确定导致急性呼吸衰竭的原因时，
才能考虑AE-IPF的诊断 目前尚不清楚AE-IPE是否IPF患者病程中固
有病理生理过程 用基因表达的方法检测，未能提示IPF急性加
不同研究数据差别的原因可能与以往缺乏统 一的IPF界定、研究的设计及人群的不同有关。
IPF发病率难以确定与地理、国家、文化或种 族等多种因素的影响有关。
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IPF高危因素
吸烟：每年超过20包危险性明显增加 环境暴露：包括金属粉尘，木屑、务农、养
鸟、护发剂、石粉接触、牲畜接触、植物和 矿物粉尘接触等 微生物因素：包括病毒感染，其中以EB病毒 和肝炎病毒研究报道较多。其他还有巨细胞 病毒，人类疱疹病毒等 胃-食道返流：多数IPF患者缺乏胃-食道返流 症状，因此容易被忽视
KL-6在呼吸系统疾病中的研究进展
㊃综 述㊃K L -6在呼吸系统疾病中的研究进展蒋林娜 邵春磊 姜纹姣 岳红梅兰州大学第一临床医学院730000通信作者:岳红梅,E m a i l y u e h o n gm e i 18@s i n a c o m ʌ摘要ɔ 间质性肺疾病(I L D )是一组主要累及肺间质和肺泡腔,导致肺泡-毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病,因此早期诊断是有效管理I L D 的关键㊂胸部高分辨率C T ㊁肺功能检查㊁支气管镜及肺活检是诊断I L D 和评估疾病严重程度及治疗效果的有效手段,但费用高㊁辐射多㊁侵袭性大㊂研究发现,肺泡Ⅱ型细胞表面抗原-6(K L -6)是I L D 有前景的血清学指标,其与I L D 的发生㊁进展㊁药物疗效及预后均有明显相关性,同时发现K L -6在其他呼吸系统疾病中也起着重要作用㊂本文就K L -6在呼吸系统疾病中的研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ K L -6;肺疾病,间质性D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 21 012A d v a n c e d r e s e a r c ho fK L -6i n r e s p i r a t o r y di s e a s e s J i a n g L i n n a S h a oC h u n l e i J i a n g W e n j i a o Y u eH o n gm e i T h eF i r s tC l i n i c a lM e d i c a lC o l l e g e o f L a n z h o uU n i v e r s i t y L a n z h o u730000 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r Y u eH o n g m e i E m a i l y u e h o n gm e i 18@s i n a c o m ʌA b s t r a c t ɔ I n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e I L D i sa g r o u p o fd i f f u s el u n g d i s e a s e st h a t m a i n l ya f f e c t t h e p u l m o n a r y i n t e r s t i t i u m a n d a l v e o l a rs p a c e r e s u l t i n g i nt h el o s so fa l v e o l a r -c a p i l l a r yf u n c t i o n a l u n i t s s oe a r l y d i ag n o s i si sth ek e y t oe f f e c ti v e m a n a g e m e n to fI L D T h o r a c i ch i g h -r e s o l u t i o nC T p u l m o n a r y f u n c t i o nt e s t s b r o n c h o s c o p y a n dl u n g b i o p s y ar ee f f e c t i v e m e a n sf o r d i a g n o s i s o f I L D a n d c a na s s e s s d i s e a s e s e v e r i t y a n d t r e a t m e n t e f f i c a c y B u t i t i s c o s t l yr a d i a n t a n d i n v a s i v e S t u d i e sh a v ef o u n dt h a ta l v e o l a rt y p e Ⅱc e l ls u r f a c ea n t i g e n6 K L -6 i sa p r o m i s i n g s e r o l o g i c a lm a r k e r f o r I L D w h i c h i s s i g n i f i c a n t l y a s s o c i a t e dw i t ht h eo c c u r r e n c e p r o g r e s s i o n d r u ge f f i c a c y a n d p r o g n o s i so fI L D I t i sa l s of o u n dt h a tK L -6a l s o p l a y sa ni m po r t a n tr o l ei no t h e r r e s p i r a t o r y d i s e a s e s T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e r e s e a r c h p r o g r e s s o fK L -6i n r e s p i r a t o r y di s e a s e s ʌK e y wo r d s ɔ K L -6 L u n g d i s e a s e s i n t e r s t i t i a l D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2019 21 0121 K L -6简介K L -6又名涎液化糖链抗原,是日本学者K o h n o 等1985年研究肺腺癌时发现并命名的,属于肺细胞抗原的第9族,类属于黏液素MU C 1家族,为相对分子质量接近2000000的大分子糖蛋白抗原物质[1-2]㊂K L -6主要由Ⅱ型肺泡上皮细胞㊁呼吸性支气管上皮细胞㊁支气管腺浆液细胞分泌,同时还分布于乳腺㊁胰腺导管中,而在Ⅰ型肺泡上皮细胞㊁杯状细胞㊁支气管腺体细胞中无表达[2]㊂当疾病导致肺泡上皮受损时,Ⅱ型肺泡上皮细胞增生,肺泡K L -6浓度增高并通过损伤的肺间质基底膜渗漏入血,导致血中K L -6浓度升高,故血清K L -6水平增高,可作为肺损伤的敏感指标[3]㊂K o h n o 等[4]发现在间质性肺疾病(i n t e r s t i t i a l l u n g di s e a s e ,I L D )患者血清中K L -6水平明显升高,可作为诊断I L D 的血清学标志物㊂O h n i s h i 等[5]利用受试者工作特征曲线评价了K L -6对I L D 的诊断价值,K L -6诊断I L D 的敏感度㊁特异度㊁准确度㊁假阴性率分别为93 9%㊁96 3%㊁95 7%和4 3%㊂2 K L -6与特发性间质性肺炎朱晨等[6]发现I P F 患者血清和支气管肺泡灌洗液中K L -6水平明显增高,血清K L -6水平与F V C ㊁弥散功能和高分辨率C T 中网格影及蜂窝影评分相关,提示其可能作为I P F 临床诊断及评估病变程度的一项指标㊂O h s h i m o 等[7]分析了77例I P F 患者的基线血清K L -6和趋化因子C C L 18水平,随访发现基线期K L -6>1300U /m l 是I P F 急性加重的独立预测因素,其预测急性加重的敏感度㊁特异度分别为92%㊁61%,而C C L 18显示无预测价值㊂W a k a m a t s u 等[8]最近一项研究发现,基线K L -6ȡ1000U /m l且在观察期内K L -6水平升高的患者F V C 下降幅度明显高㊃5661㊃国际呼吸杂志2019年11月第39卷第21期 I n t JR e s pi r ,N o v e m b e r 2019,V o l .39,N o .21Copyright ©博看网. All Rights Reserved.于K L-6水平未出现连续升高的患者㊂还有一些研究[2,9-10]也表明了K L-6是诊断I P F和预测I P F预后的有用标志物㊂与之前研究结果有所不同的是,J i a n g等[11]研究发现K L-6浓度随时间的变化与I L D的进展和生存密切相关,这项研究检测了85例I L D患者基线㊁1㊁3㊁6㊁12个月时血清K L-6水平,发现在下一次随访中K L-6的序贯变化是I L D 进展的重要预测因子,表明生物标志物的连续测量在疾病监测和临床评价中有一定的价值㊂I s h i i等[12]对59例符合I P F诊断标准的未经治疗的患者进行了回顾性研究,发现其血清K L-6水平可随疾病进展自然下降,且非存活者K L-6水平下降更明显,与没有K L-6自然下降的患者相比, K L-6自然下降的患者基线F V C水平更低,F V C%p r e d㊁D L C O%p r e d更低,血清K L-6基线水平更高,这是首个评估在自然病程中K L-6水平连续下降的未经治疗的I P F患者结局的研究,目前尚不清楚其下降的原因,推测可能与可产生K L-6的正常肺面积减少相关,提示未经治疗的I P F 患者K L-6水平下降可能至少是一些I P F患者预后不良的预测指标㊂胸膜肺实质弹力纤维增生症是一种少见的特发性间质性肺炎㊂I s h i i等[13]回顾性分析了52例经组织学确诊的胸膜肺实质弹力纤维增生症患者,发现K L-6水平> 600U/m l的患者中位生存时间短于K L-6<600U/m l的患者,并且随着纤维化由上叶发展至下叶,血清K L-6水平有升高的趋势㊂K L-6在肺纤维化患者中升高,而在肺气肿合并肺纤维化患者中的表达情况又如何呢,目前关于这方面的报道很少㊂X u等[14]检测了38例肺气肿合并肺纤维化患者㊁50例肺气肿患者㊁34例I P F患者血清中K L-6,发现I P F患者的K L-6水平明显高于肺气肿和肺气肿合并肺纤维化患者(P<005),后两者水平相近(P=0375),肺气肿合并肺纤维化患者中较低水平的K L-6可能是这些患者在纤维化基础上发生肺气肿的原因之一,但是其发病机制仍不清楚,这一结果需要多中心前瞻性研究来验证㊂3K L-6与已知原因I L DI L D是类风湿关节炎(r h e u m a t o i da r t h r i t i s,R A)㊁干燥综合征㊁多发性肌炎/皮肌炎(p o l y m y o s i t i s/ d e r m a t o m y o s i t i s,P M/D M)㊁系统性硬化症(s y s t e m i c s c l e r o s i s,S S c)等结缔组织病(c o n n e c t i v et i s s u ed i s e a s e, C T D)常见且严重的并发症之一,它可发生在疾病的各个阶段,部分患者甚至以肺间质病变为首发表现,K L-6也可作为诊断C T D-I L D和评估疾病进展㊁治疗效果及预后的敏感而特异的血清学指标㊂N a k a j i m a等[15]发现K L-6在R A㊁S S c㊁P M/D M相关的间质性肺炎(i n t e r s t i t i a l p n e u m o n i a, I P)患者中明显升高,而且活动性I P患者K L-6升高水平高于不活动组,病情加重时K L-6升高明显,经恰当的治疗后会随着I P的好转而下降㊂血清K L-6水平对与胶原性疾病相关的I P的敏感度㊁特异度㊁阳性预测值和阴性预测值分别为607%㊁989%㊁974%和771%㊂王冉冉等[16]研究发现C T D-I L D患者的血清K L-6水平明显高于未合并I L D的C T D患者,且与患者多个肺功能指标恶化呈正相关,与肺高分辨率C T中病变总面积及毛玻璃影面积呈正相关㊂中日友好医院[17]一项关于P M/D M患者I L D血清标志物的研究结果显示,与不伴有I L D的P M/D M患者相比,伴有I L D的P M/D M患者的血清K L-6水平显著升高㊂在随访1年的无I L D的P M/D M患者中,K L-6在单个标志物中呈现最高的预测价值㊂在接受治疗和随访的伴有I L D 的P M/D M患者中,K L-6浓度随着I L D的进展而升高,随着I L D的改善而降低㊂S a l a z a r等[18]发现K L-6是S S c-I L D 早期进展的预测指标,对S S c-I L D患者随访第1年内F V C%p r e d下降有预测意义,并且验证了日本拟定的K L-6> 1273U/m l临界值可以作为S S c-I L D进展的独立预后因素㊂一项回顾性研究[19]分析了32例曾接受环磷酰胺静脉冲击(i n t r a v e n o u sc y c l o p h o s p h a m i d e,I V C Y)联合泼尼松治疗的S S c-I L D患者,他们每月接受1次I V C Y(500m g/m2),持续6个月为1个周期,治疗结束后排除了8例未分类患者,发现在I V C Y期间,持续升高的血清K L-6水平(> 2000U/m l)和快速下降的S P-D水平(<200μg/L)分别表示了反应不佳(10例)和反应良好(14例),提示K L-6和S P-D水平的变异性可能有助于预测I V C Y对S S c-I L D的治疗效果,值得注意的是,14例患者血清K L-6水平在首次I V C Y后3个月出现峰值,而这些患者中有13例具有抗拓扑异构酶Ⅰ抗体㊂尽管药物性间质性肺疾病(d r u g i n t e r s t i t i a ll u n g d i s e a s e,D I L D)的临床模式根据患者病情和药物而有所不同,但治疗干预的主要方式首先是尽早诊断和消除致病药物㊂D I L D是恶性淋巴瘤患者危及生命的并发症,而利妥昔单抗在化疗中的使用被认为是I L D的重要危险因素之一㊂Y a m a n e等[20]对36例恶性淋巴瘤患者进行全身化疗,发现222%的患者发生了D I L D,且均发生于一线利妥昔单抗联合方案治疗中,所有患者停用化疗方案和/或给予糖皮质激素后D I L D逐渐痊愈,研究发现K L-6与人胸腺活化调节趋化因子(T A R C/C C L17)作为D I L D的诊断性生物标志物,敏感度潜在相等,但K L-6的特异度优于T A R C/C C L17,且D I L D进展后血清K L-6平均浓度显著高于进展前㊂S u g a y a等[21]报道了3例曲妥珠单抗治疗乳腺癌出现D I L D 的患者,3例均出现血清K L-6水平升高,认为联合肺功能检查㊁胸部C T及血清K L-6检测可早期发现D I L D㊂一项病例对照研究[22]检测了43例石绵肺患者㊁45例矽肺患者㊁40例无尘肺接尘工人和45名健康对照者血清K L-6水平,发现石绵肺患者血清K L-6浓度最高,矽肺患者次之,并且与无尘肺接尘工人和健康对照者比较差异有统计学意义(P<005)㊂在石棉肺患者中,血清K L-6浓度与高分辨率C T上的肺纤维化评分呈正相关,与F V C%p r e d和D L C O%p r e d呈负相关,表明K L-6是石绵肺和矽肺辅助诊断的血清标志物㊂4K L-6与肉芽肿性I L D既往研究认为血清K L-6浓度的测定可用于筛查过敏性肺炎(h y p e r s e n s i t i v i t yp n e u m o n i t i s,H P)和监测H P活性㊂O h n i s h i等[23]显示K L-6的季节变化在鸟类相关H P和家庭相关H P中较大,在家庭相关H P中夏季较高,在鸟㊃6661㊃国际呼吸杂志2019年11月第39卷第21期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2019,V o l.39,N o.21Copyright©博看网. All Rights Reserved.类相关H P中冬季较高,这表明K L-6的波动可能意味着抗原暴露量的变化㊂T a k a o等[24]对1例鸟类相关性H P患者进行长期随访,在去除抗原暴露后,K L-6和S P-D水平分别于8个月和18个月恢复正常㊂O k a m o t o等[25]首次发现慢性H P患者血清K L-6和S P-D水平明显高于I P F㊁胶原血管疾病相关间质性肺炎和结节病患者,急性发作患者与无急性发作患者诊断时血清K L-6和S P-D水平差异无统计学意义,表明基线K L-6水平不是急性发作的预测因素㊂慢性H P急性发作期间血清K L-6和S P-D水平显著高于急性发作前1个月,但急性发作期间K L-6和S P-D水平在存活者和非存活者之间差异无统计学意义,表明K L-6水平不能预测慢性H P患者急性发作期间的预后㊂K a w a i等[26]对33例X连锁慢性肉芽肿病患者进行了近10年的随访,有4例在预防性治疗过程中发生I L D,发现患者随着血清K L-6水平的升高而发生I L D,并观察到皮质类固醇或沙利度胺可缓解这4例患者的临床症状㊂H o n d a等[27]回顾性分析了101例肺结节病患者,包括75例血清K L-6水平正常的患者和26例血清K L-6水平升高的患者,发现K L-6水平升高者的磨玻璃影㊁结节㊁小叶间隔增厚㊁牵拉性支气管扩张㊁结构扭曲和支气管壁增厚的发生率明显高于K L-6水平正常者,且在随访中这些病变减少或消失的患者升高的K L-6水平降至正常范围内㊂5K L-6与其他I L D肺泡蛋白沉积症是一种罕见的以肺泡内大量磷脂蛋白样物质异常沉积为特征的疾病,易合并肺部感染而死于呼吸衰竭㊂B o n e l l a等[28]前瞻性研究了33例原发性自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者,发现血清K L-6临界值为1526U/m l 时对预测疾病进展的敏感度和特异度分别为81%和94%,临界值为2157U/m l时对鉴别需要重复全肺灌洗的患者的敏感度和特异度分别为83%和96%㊂多变量回归分析证实血清K L-6是疾病进展和重复全肺灌洗的最强预测因子㊂A r a i等[29]测定了68例自身免疫性肺泡蛋白沉积症患者的血清C Y F R A21-1㊁K L-6㊁S P-A㊁S P-D㊁癌胚抗原(c a r c i n o e m b r y o n i c a n t i g e n,C E A)等指标,发现C Y F R A21-1和K L-6升高并与患者的疾病严重程度显著相关,但粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子吸入的应答者血清C Y F R A21-1水平显著高于无应答者,而K L-6在应答者和非应答者之间差异无统计学意义,表明C Y F R A21-1可预测吸入治疗反应和预后㊂6K L-6与肺癌研究发现,K L-6在肺癌㊁乳腺癌㊁胰腺癌等多种恶性肿瘤中表达升高,可作为一种潜在的肿瘤生物标志物,在肿瘤的诊断㊁治疗㊁病情监测和转移情况等方面具有重要价值㊂研究[30-32]发现肺腺癌患者血清K L-6水平显著升高,并可监测其预后,而肺腺癌患者尤其是晚期患者血清K L-6被认为主要来源于肺癌细胞,而不是Ⅱ型肺泡上皮细胞㊂研究还发现血清K L-6可作为非小细胞肺癌(n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r,N S C L C)患者接受表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗或者监测手术预后的标志物㊂尽管ⅠA期N S C L C具有较高的生存率,但其中高达10%的患者在外科手术后复发并死亡㊂S h o j i等[33]纳入了204例早期N S C L C(ⅠA期)患者,发现术前高水平K L-6可作为较短无复发生存期(即肿瘤切除与首次复发之间的间隔时间)的独立预测因子,有助于对高危患者进行更密切的远期随访㊂然而,在该研究之前,很少有关于血清K L-6和ⅠA 期N S C L C的研究,因此有必要开展一项多中心前瞻性研究㊂T o m i t a等[34]回顾性分析了175例接受根治性手术的N S C L C患者术前血清K L-6水平的预后意义,他们将患者分为2组:伴或不伴I L D,发现血清K L-6水平是无I L D患者的预后因素,在伴有I L D的患者中,血清K L-6水平与患者预后之间存在关联趋势,但未达到统计学意义,因为很难区分高血清K L-6水平是作为I L D标志物还是肿瘤标志物,但是无论是否存在I L D,血清K L-6水平都有可能成为预后指标㊂接着T o m i t a等[35]又测量了176例N S C L C患者术前血清C E A和K L-6,并设定C E A和K L-6水平的临界值分别为5μg/L和500U/m l㊂根据M u l e y等介绍的肿瘤标志物指数(t u m o rm a r k e r i n d e x,TM I)算法,计算出基于术前血清C E A和K L-6水平的TM I,即TM I=(血清C E A/5μg/L)ˑ(血清K L-6/500U/m l),并确定TM I的最佳临界值为0625,敏感度为6786%,特异度为6048%,低TM I组和高TM I组的术后5年生存率分别为829%和475%,证明了基于术前血清C E A和K L-6水平的TM I是N S C L C患者接受根治性手术的独立预后因素,也可作为N S C L C患者分期的辅助手段㊂7K L-6与肺部其他疾病I n o u e等[36]报道了血清K L-6水平与肺结核患者的疾病活动性相关,研究显示28%的活动性肺结核患者K L-6阳性,而这一比例在非活动性肺结核患者中仅为26%㊂因此,M i w a等[37]推测血清K L-6可能预测肺结核的预后,他们的一项前瞻性研究共纳入了188例肺结核患者和111名健康志愿者,所有肺结核患者均接受标准抗结核药物治疗,发现肺结核患者血清K L-6水平显著高于健康志愿者,在肺结核患者中,疾病高活动性患者的K L-6水平高于低活动性者,肺结核患者入院60d病死率为101%(19/188),非存活者的血清K L-6水平高于存活者,但受试者工作特征曲线分析显示血清K L-6预测死亡率的准确度较低,无法确定最佳临界值,与他们之前的假设相反,血清K L-6不能预测肺结核患者的预后,需要进一步的研究来确定疾病活动性与预后之间的关系㊂越来越多的免疫功能低下的人类免疫缺陷病毒阴性的患者易患肺孢子菌肺炎,例如接受免疫抑制治疗的恶性肿瘤患者㊁异基因骨髓或实体器官移植者或患自身免疫性疾病者,由于缺乏特异性症状和体征,肺孢子菌肺炎很难诊断㊂E s t e v e s等[38]评估了血清β-D-葡聚糖和K L-6水平用于肺孢子菌肺炎诊断的效用,发现联合检测β-D-葡聚糖和K L-6是肺孢子菌肺炎可靠的血清学诊断方法,敏感度为943%,特异度为896%,但这种血清学方法不会取代肺孢子菌肺炎的经典金标准诊断方法,它可作为怀疑肺孢子菌肺炎患者的初筛试验㊂㊃7661㊃国际呼吸杂志2019年11月第39卷第21期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2019,V o l.39,N o.21Copyright©博看网. All Rights Reserved.8结论血清K L-6的检测只需采集血液,方便㊁快速㊁经济㊁安全,对于多种肺部疾病的诊断㊁评价疾病活动度及预测疾病预后具有重要作用,结合疾病的其他实验室及影像学检查可提高疾病诊断的特异度和敏感度,并且可以以K L-6为切入点寻找治疗I L D的新方法㊂但K L-6对于区分不同I L D以及准确评估肺部病变程度不及胸部C T,也没有相关文献对比K L-6㊁肺功能㊁胸部C T对于I L D的早期诊断优势㊂目前关于K L-6的研究大部分来自日本,可能存在不同种族㊁不同地区或基因变异的差别,因此需要更多的实验研究来实现K L-6在我国的临床应用价值㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 K o h n oN A k i y a m aM K y o i z u m i S e t a l D e t e c t i o no f s o l u b l et u m o r-a s s o c i a t e da n t i g e n si ns e r aa n de f f u s i o n su s i n g n o v e lm o n o c l o n a l a n t i b o d i e s K L-3a n d K L-6 a g a i n s t l u n ga d e n o c a r c i n o m a J J p nJC l i nO n c o l1988183203-216 2I s h i k a w aN H a t t o r iN Y o k o y a m aA e t a l U t i l i t y o fK L-6 MU C1i n t h e c l i n i c a lm a n a g e m e n t o f i n t e r s t i t i a l l u n g d i s e a s e sJ R e s p i rI n v e s t i g2*******-13D O I101016jr e s i n v2012020013S a t o H C a l l i s t e r M E M u m b y S e t a l K L-6l e v e l s a r ee l e v a t e di n p l a s m 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All Rights Reserved.d e n L u n g e n-6s u r f a c t a n t p r o t e i n D a n d m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e-2a s d i a g n o s t i c b i o m a r k e r s i n p a t i e n t sw i t ha sb e s t o s i s a n ds i l ic o s i s ac a s e-c o n t r o l s t ud y J B M C P u l mM e d2017171144D O I101186s12890-017-0489-0 23 O h n i s h iH M i y a m o t o S K a w a s e S e t a l S e a s o n a l v a r i a t i o n o fs e r u m K L-6c o n c e n t r a t i o n s i s g r e a t e r i n p a t i e n t s w i t hh y p e r s e n s i t i v i t yp n e u m o n i t i s J B M CP u l m M e d201414129D O I1011861471-2466-14-12924 T a k a oT H a n e h i r aT Z e n k eY e t a l T h e s e q u e n t i a l c h a n g e so f t h e s e r u ml e v e l so fK L-6S P-D a n dD L C O w e r e f o l l o w e df o r a l o ng t e r mi nac a s eo fa c u t eb i r df a n c i e r'sl u n g JA r e r u g i200958101433-144025 O k a m o t oT F u j i i M F u r u s a w a H e ta l T h eu s e f u l n e s so fK L-6a n dS P-Df o r t 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慢性阻塞性肺疾病急性加重期心肌损伤血清标志物检测及意义
慢性阻塞性肺疾病急性加重期心肌损伤血清标志物检测及意义陈泽莲;吴群华【期刊名称】《成都医学院学报》【年(卷),期】2024(19)2【摘要】目的探讨血清25羟维生素D[25(OH)D]、淀粉样蛋白A(SAA)、B型脑钠肽(BNP)对慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)患者早期心肌损伤的评估价值。
方法选取自贡市第一人民医院2020年1月至2023年6月收治的500例AECOPD患者,按心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)水平分为心肌损伤组(试验A组,H-FABP>7μg/L,n=98)和心肌正常组(试验B组,H-FABP≤7μg/L,n=402),纳入同期在我院进行健康体检的100例正常人为对照组。
比较研究对象的一般资料以及血清25(OH)D、SAA、BNP、H-FABP水平,分析血清25(OH)D、SAA、BNP与H-FABP相关性,采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清25(OH)D、SAA、BNP水平对AECOPD患者早期心肌损伤的评估价值。
结果 3组性别、年龄、体重指数、收缩压、舒张压比较差异无统计学意义(P>0.05)。
试验A组、试验B组、对照组血清25(OH)D呈递增趋势(P<0.05),血清SAA、BNP、H-FABP呈递减趋势(P<0.05)。
血清25(OH)D与H-FABP呈负相关(P<0.05),血清SAA、BNP与H-FABP均呈正相关(P<0.05)。
ROC曲线分析显示,血清25(OH)D、SAA、BNP水平及联合检测对AECOPD患者早期心肌损伤均有预测效能(P<0.05),AUC分别为0.784、0.742、0.855、0.853,其中BNP敏感度、特异性分别为95.30%、79.30%。
结论 AECOPD患者早期心肌损伤时,血清25(OH)D降低,血清SAA、BNP升高,且上述3项指标均与H-FABP具有一定相关性,检测血清25(OH)D、SAA、BNP水平对AECOPD患者早期心肌损伤发生具有评估价值,其中BNP评估价值较高。
2019年特发性肺纤维化急性加重(AE-IPF)诊治指南
目录
1
定义
2
病因和危险因素
3
诊断
4
鉴别诊断
5
治疗与预防
江西省胸科医院 江西省第三人民医院
诊断
临床表现 辅助检查 诊断标准
江西省胸科医院 江西省第三人民医院
诊断
临床表现 辅助检查 诊断标准
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临床表现
主要症状
数天到几周之内出现的呼吸困难或运动耐力降低，可伴 有咳嗽，多为干咳或咳少许白色痰，当合并感染时可出 现痰量增多或黄色脓性痰。部分患者可出现发热和流感 样症状。
呼吸末正压通气可使AE-IPF患者的Pa02／FiO2明显上升， 改善患者的氧合状态)
机械通气的使用，需要临床医师充分与患者本人或亲属 进行讨论后综合考虑决定
对于满足肺移植标准的AE-IPF患者来说，单独机械通气 或联合(ECMO)都是使AE-IPF患者顺利过渡到肺移植的合 理方案
江西省胸科医院 江西省第三人民医院
诊断
临床表现 辅助检查 诊断标准
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AE-IPF的诊断标准 诊断标准
(1)通常在1个月内出现了临床上显著的急性呼吸困难加 重；
(2)胸部HRCT证实在原来UIP型改变背景上双肺新出现 GGO和(或)实变影；
(3)排除心力衰竭或液体负荷过重导致的呼吸功能恶化或 急性肺水肿。
江西省胸科医院 江西省第三人民医院
AE-IPF的诊断流程
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目录
1
定义
2
病因和危险因素
3
诊断
4
鉴别诊断
5
治疗与预防
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IPF急性加重的病因及血清标志物中国医科大学呼吸疾病研究所康健特发性肺纤维化(IPF)急性加重最先在日本得到重视,目前在欧美和亚洲其他国家和地区也受到高度关注。
本届亚太呼吸年会邀请了日本和美国学者,对IPF急性加重进行了专题报告。
IPF急性加重的病因和机制
来自美国密歇安大学的特夫斯(Toews)教授作了题为“IPF急性加重概述”的专题报告。
他指出,某些IPF 患者在病情相对稳定期间,如发生呼吸状态的急性恶化,被称为IPF急性加重。
IPF急性加重的病因还不清楚,其可能的病因和机制包括:(1)可能是原发疾病过程中一个不同的病理生理学表现;(2)可能是未确诊的一种疾病过程的临床表现,例如病毒感染,特别是疱疹病毒感染,可引起急性恶化;(3)可能是肺部急性应激的后果,并进一步导致IPF内在的异常纤维增殖过程的加速。
目前人们对IPF急性加重的病理生物学认识所知甚少。
将来可能会在以下几个生物学机制研究方面取得成果:上皮细胞的完整性、纤维细胞功能、间质金属蛋白酶(MMP)-9、转化生长因子(TGF)-β、异常的凝血和纤溶、遗传易感性等。
由于IPF急性加重的病例数较少,需要进行多中心的全国性或国际性病例登记,前瞻性地收集患者的临床数据和生物学样本,以便拥有足够的样本量和研究资料,这样才有可能取得重要研究进展。
IPF急性加重的血清标志物
来自日本广岛大学的服部(Hattori)做了题为“IPF急性加重的血清标志物”的专题报告。
他说日本的一些研究发现,血清KL-6(Ⅱ型肺泡上皮细胞膜上的一种糖蛋白,可脱落入血)、表面活性蛋白(SP)-A和SP-D水平升高,与间质性肺病存在密切关联。
KL-6是一种复杂的唾液酸多糖,存在于糖蛋白中。
SP-A和SP-D是亲水的表面蛋白,属于C-型凝集素(lectin)超家族中的胶原凝集素(collectin)亚族。
有研究发现上述蛋白在循环中的水平能够区分间质性肺病与其他肺部疾病,并与肺间质病患者的疾病活动相关,而且对肺间质病的预后有预测价值。
在日本,上述蛋白的循环水平已被用作间质性肺病的标志物。
因为这些蛋白的主要来源是肺泡Ⅱ型细胞,在循环中检测到这些蛋白,可能是由于创伤导致的肺泡上皮完整性丧失和(或)肺泡Ⅱ型细胞群数增加。
IPF患者循环KL-6、SP-A和SP-D水平升高,但因病人的临床特征不同,这3种蛋白升高的方式也有所不同。
例如,SP-A和SP-D的血清水平与高分辨(HR)CT上磨玻璃影的程度相关;而血清KL-6的水平不但反映磨玻璃影的程度,而且也反映蜂窝肺的程度。
在IPF患者确诊时或第一次就诊时,KL-6和SP-D高水平提示预后差,而SP-A高水平并不提示预后差。
快速进展的IPF病人,KL-6、SP-A和SP-D的循环水平显著升高。
这些蛋白水平的突然升高,在IPF急
性加重发生后即刻出现。
另外,这3种蛋白特别是KL-6的快速升高,对于鉴别IPF急性加重和细菌性肺炎是有用的。
由于细菌性肺炎在IPF患者常见,对两者的鉴别具有重要临床意义。
这些标志物在IPF急性加重期间的改变量与临床预后相关。
在对皮质激素冲击治疗有良好反应的患者,这3种蛋白的水平迅速降低。
Hattori最后提出,循环中的KL-6、SP-A和SP-D是具有重要临床价值的间质性肺病标志物,血清中这些蛋白水平的快速升高反映了IPF的进行性恶化,预示急性加重的发生。
在IPF急性加重期间监测这些标志物的水平还可用来评价治疗效果。