神经变性的分子病理机制
神经系统变性病---综述
2021年4月
概述
神经系统变性疾病( neurodegenerative diseases) 是一组原因不明的慢性进行性损害 中枢神经系统和周围神经系统等组织的疾病。
许多变性疾病是神经组织在衍化、发育、成熟、衰老等过程中发生于分子生物学水平 的一系列复杂变化,进而表现为结构和功能等方面的障碍。
目前常用的神经变性疾病的分类是基于临床症候群的分类，然而随着神经病理研究的 进展,人们发现不同的神经系统变性疾病有着相同或相似的病理改变。
如帕金森病和路易体痴呆的主要病理改变均是以a-突触核蛋白为主要成分的路易小体, 因此一起被称为a-突触核蛋白病(a-synucleinopathy)。
神经系统变性疾病的分类系统也日益受到挑战。
近年来,随着分子生物学研究的进展,人们发现同一种神经系统变性疾病可以有不同的分 子生物学改变,而不同的神经系统变性疾病的发病可以基于相同的分子生物学改变。
如行为异常型额颞叶痴呆最常见的分子生物学改变是tau蛋白的异常沉积，然而研究发 现有10%的临床诊断为行为异常型额颞叶痴呆患者的分子致病基础是β-淀粉样蛋白的异常 聚集,这一部分患者又可以归为阿尔茨海默病的额叶变异型。
目前常用的神经变性疾病的分类是基于临床症候群的分类，然而随着神经病理研究的
进展,人们发现不同的神经系统变性疾病有着相同或相似的病理改变。
行为异常型额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹和皮层基底节变性的主要病理改变均是tau
蛋白的过度磷酸化和异常沉积。因此一起被称为tau蛋白病( tauopathy)。
此外还有β-淀粉样蛋白病( B-amyloidopathy)、TDP-43蛋白病( TDP-43 proteinopathy)
目前对这一系列的动态变化及其机制尚未完全认识。
神经系统变性疾病16681ppt课件
物的种子可能是引起ALS的一个原因。最近的证据显示，真 正的原因可能是食用一种蝙蝠。这种蝙蝠以苏铁类植物种子 为食，并且很可能使它们体内的毒素累积到有毒水平。当关 岛上的蝙蝠消耗量下降时，ALS的发病率也下降了。
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免疫因素：尽管MND患者血清曾检出多种抗 体和免疫复合物，如抗甲状腺原抗体、GM1 抗体和L-型钙通道蛋白抗体等，但尚无证据 表明这些抗体可选择性以运动神经元为靶细 胞。目前认为，MND不属于神经系统自身免 疫病。
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病毒感染：由于MND和急性脊髓灰质炎均侵 犯脊髓前角运动神经元，且少数脊髓灰质炎 患者后来发生MND，故有人推测MND与脊髓 灰质炎或脊髓灰质炎样病毒慢性感染有关。 但ALS患者CSF、血清及神经组织均未发现 病毒或相关抗原及抗体。
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韩国电影《我的爱在我身边》
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“身体慢慢地凝固，走向死亡， 这样的我，
你也可以在身边吗？”
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思考
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阿尔茨海默病
（Alzheimer’s Disease AD）
罗纳德.里根在1994年 的11月5日宣布他被诊 断为阿尔茨海默病： “我最近被告知我是 美国将患阿尔茨海默 病的人中的一员。目 前，我感觉良好。我 打算在上帝赐予我的 有生之年，一如既往 地做我的事情。我还 将和我的爱妻南希和 全家一起在生命的旅 途上行进。我打算多 享受些野外生活的乐 趣并与我的朋友和支 持者们保持联系！”
有人有人推测与pron、 HIV感染有关
神经溃变与再生机制的研究进展
神经溃变与再生机制的研究进展章宇轩摘要 综述神经溃变和再生机制的研究进展㊂当神经纤维或神经元胞体受到损伤等刺激性伤害时,远侧断端会发生一系列组织学退行性改变,发生溃变;受损的神经元轴突生长,并与溃变前的组织或神经元重新形成突触结构,恢复正常生理功能,进行再生㊂神经溃变可分为顺行性溃变(又称为Wallerian 变性)㊁逆行性溃变㊁跨神经元性溃变,近年来对Wallerian 变性的研究较多㊂巨噬细胞㊁无菌α和Toll 白介素受体基序蛋白1(SARM1)蛋白参与Wallerian 变性㊂再生分为中枢神经系统的再生和周围神经系统的再生,其机制错综复杂,涉及多个分子机制和信号转导通路㊂中枢神经受损时,星形胶质细胞和神经递质对中枢神经再生起至关重要的作用㊂周围神经系统的再生修复过程涉及多个分子和细胞㊂近年来,3D 打印三维矫治器和神经导管等也开始应用于临床,现代医学技术可促进神经再生的进展㊂关键词 神经溃变;再生;Wallerian 变性;巨噬细胞;星形胶质细胞;神经递质;雪旺细胞;神经营养因子;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.13.017 当神经纤维或神经元胞体受到牵拉伤㊁切割伤㊁火器伤㊁压迫性损伤等刺激性伤害时,远侧断端会发生一系列组织学退行性改变,表现为轴突和髓鞘碎裂和溶解,称为溃变㊂受损的神经元轴突生长,并与溃变前的组织或神经元重新形成突触结构,恢复正常生理功能,称为再生㊂现对神经溃变和再生机制的研究进展进行综述㊂1 神经溃变的分类及影响因素1.1 神经溃变的分类研究受损神经纤维不同部位,神经溃变可分为顺行性溃变㊁逆行性溃变㊁跨神经元性溃变[1]㊂顺行性溃变又称为Wallerian 变性,指在神经元受伤处的远端,轴索和髓鞘完全崩解,雪旺细胞变化,最终完全解体消失㊂由于此过程与轴索内冲动传递的方向相同,故得名㊂逆行性溃变指当神经元的轴突损伤或被切断后,在损伤近侧段神经元胞体膨胀,胞核移向边缘,胞质内尼氏体溶解㊂跨神经元性溃变分为顺行性跨神经元溃变和逆行性跨神经元溃变㊂顺行性跨神经元溃变表现为阻断神经元的传入纤维后,此神经元发生变性和溃变;逆行性跨神经元溃变则表现为某一神经元发出的纤维所到达的另一神经元死亡时,前者也发生萎缩或溃变[2]㊂1.2 神经溃变的影响因素由于近年来对Wallerian 变性的研究较多,现主要讲述不同因素对Wallerian 变性的影响㊂作者单位 中国医科大学(沈阳110122),E -mail :zhangwenjiecow @引用信息 章宇轩.神经溃变与再生机制的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(13):2431-2434. 1.2.1 中性粒细胞和巨噬细胞Wallerian 变性的本质是一个活跃的细胞过程[3],有雪旺细胞㊁巨噬细胞㊁中性粒细胞㊁神经细胞黏附分子等参与,这一发现源于对坐骨神经受损的小鼠生存期延长的观察㊂近年研究表明,巨噬细胞在Wallerian 变性时,不仅在清除髓鞘碎片和调节雪旺细胞活性方面起着关键作用,而且在局部受损微环境的浸润作用下,通过释放大量轴突再生相关因子,包括细胞外基质(ECM )蛋白㊁生长因子㊁细胞因子和趋化因子参与变性过程与轴突再生[4]㊂同时,中性粒细胞周围会形成大量的中性粒细胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps ,NETs )阻碍巨噬细胞浸润实质,延缓神经再生㊂通过抑制中性粒细胞中的巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor ,MIF )或其受体CXC 趋化因子受体4(CXCR4)可减少NETs 的形成,导致巨噬细胞向实质的渗透增强,从而促进神经再生[5]㊂1.2.2 无菌α和Toll 白介素受体基序蛋白1(SARM1)蛋白SARM1蛋白是一种促退行性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD )酶,是近些年发现的沃勒变性中一个核心调控蛋白,其ARM1结构域缺失能有效地抑制轴突截断数周后的Wallerian 变性,表明SARM1在Wallerian 变性中有重要地位[6]㊂SARM1-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK )信号通路是轴突损伤引发的沃勒氏退行性病变的核心调控机制,多项有关病理性轴突退变的研究显示,SARM1或其同源的dSARM 基因缺失可以有效地抑制创伤模型中的轴突病理生理学进程㊂SARM1缺失对受损轴突具有保护作用,研究表明,各种神经退行性疾病下的病理性轴突退变,如帕金森病㊁肌萎缩性侧索硬化症㊁多发性硬化症㊁视网膜病变㊁糖尿病周围神经病变和化疗诱导的周围神经病变,SARM1的缺失可使轴突退变得到缓解[7-9]㊂许多研究证明,SARM1蛋白与NAD+代谢直接相关㊂有研究显示,SARM1缺失完全阻断了烟酰胺单核苷酸苷转移酶(nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase,NMNAT2)缺陷小鼠的轴突病理进程[10]㊂此外,SARM1的激活诱导轴突NAD+水平的急剧消耗[11]㊂SARM1蛋白持续存在于神经元和轴突中,但其介导轴突退变过程的作用仅对轴突损伤有反应㊂SARM1作为一种NAD+降解酶,同时又受NAD+的变构调节,这种独特的调控机制实现了对病理性轴突退变的精确控制,但具体调控机制尚未阐明,需要进行更深入的研究㊂2神经再生的机制及影响因素神经再生根据受损神经的类型可分为中枢神经系统的再生和周围神经系统的再生㊂2.1中枢神经系统的再生机制传统观点认为中枢神经损伤后不能再生㊂这主要是由于神经元自身的高度分化特性及其所处的中枢神经系统微环境不利于中枢神经再生[12],包括星形胶质细胞形成的瘢痕组织阻碍轴突的生长㊁神经元生长抑制因子的存在等㊂然而,研究表明,在一定条件下,中枢神经也能再生,主要包括星形胶质细胞在中枢神经系统修复中的积极作用[13]以及神经递质促进神经生长的功能㊂2.1.1星形胶质细胞在中枢神经再生中的作用研究表明,中枢神经受损时,星形胶质细胞活化为反应性星形胶质细胞,其对中枢神经再生起至关重要的作用[14]㊂Liddelow等[15]提出,除了已为人们所熟悉的促炎作用,不利于神经再生的A1型星形胶质细胞,发生缺血缺氧时,机体内的星形胶质细胞还会向A2型分化,而A2型起抑炎作用,促进神经再生㊂Stern 等[16]研究发现,机体内存在小GTP酶RhoA,分别通过激动肌球蛋白Ⅱ和激活YAP(yes-associated protein)信号传导通路作用于神经元和反应性星形胶质细胞,对轴突生长起双相作用㊂2.1.2神经递质在中枢神经再生中的作用神经递质是神经元之间或神经元与效应器细胞之间传递信息的化学物质,根据化学本质主要分为胆碱类㊁单胺类㊁氨基酸类㊁肽类,影响脊髓神经损伤修复过程㊂2.1.2.1胆碱类神经递质在中枢神经再生中的作用胆碱类神经递质主要包括乙酰胆碱(acetylcholine,Ach),是神经系统中最为重要的神经递质之一㊂Ach受体可以分为两类,一类为烟碱型胆碱能受体(N-AchR),与乙酰胆碱结合后,就产生兴奋性突触后电位和终板电位,导致节后神经元和骨骼肌的兴奋㊂另一类为毒蕈碱型胆碱能受体(M-AchR),分为M1㊁M2㊁M3㊁M4㊁M5五个亚型㊂M1㊁M3和M5亚型通过Gq/11优先激活磷脂酶C和钙动员,而M2和M4受体通过激活Gi/o家族的α-亚基抑制腺苷酸环化酶的活性[17]㊂Ach在神经元的发育和受损神经的再生起重要作用[18]㊂Chalon等[19]通过帕金森大鼠模型的建立,发现同时激活尼古丁乙酰胆碱受体α7亚型(α7-nAchR)和sigma-1受体(σ1-R)可以通过激活小胶质细胞从而促进黑纹状体多巴胺能神经元的恢复,起到神经保护的作用㊂2.1.2.2单胺类神经递质在中枢神经再生中的作用单胺类神经递质包括儿茶酚胺和吲哚胺两类,儿茶酚胺的代表递质为多巴胺,吲哚胺主要包括5-羟色胺(5-HT)㊂多巴胺是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质㊂Virel等[20]研究发现,在神经损伤早期大量小胶质细胞聚集的情况下,若注射6-羟基多巴胺,仍可发现多巴胺能神经纤维再生㊂5-HT又名血清素,广泛存在于哺乳动物组织中,特别在大脑皮层质及神经突触内含量很高,对神经兴奋起抑制作用㊂研究显示,成年啮齿类动物大脑中的5-HT能神经元轴突可以在受到包括控制皮质冲击(CCI)㊁新皮质刺伤或全身安非他明毒性的伤害后再生修复[21],但具体机制仍有待研究㊂2.1.2.3氨基酸类神经递质在中枢神经再生中的作用氨基酸类神经递质中,兴奋性神经递质的典型代表是谷氨酸和天冬氨酸,抑制性神经递质的典型代表是γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸[22]㊂星形胶质细胞是谷氨酸摄取㊁代谢和循环的主要场所㊂研究显示,生理状态下,抑制性氨基酸类神经递质对神经元有抑制作用;脊髓损伤后,兴奋性神经递质的兴奋毒性作用会加速神经元坏死,而抑制性神经递质的抑制作用失调,可由抑制作用转为兴奋作用,对兴奋毒性拮抗不足[23]㊂2.1.2.4肽类神经递质在中枢神经再生中的作用肽类神经递质又称神经肽,主要包括阿片样肽和P物质[24]㊂阿片样肽是免疫系统的重要调节分子㊂研究已证明,δ-阿片肽通过激活脑源性神经营养因子(BDNF)途径阻止由Bcl-2蛋白家族成员Bax诱导的细胞凋亡,而BDNF途径可调节突触的可塑性从而促进轴突再生[25]㊂值得一提的是,阿片肽对神经再生也有不利的一面,代表物质为强啡肽(dynorphin A, DynA)㊂脊髓损伤后,DynA促进兴奋性神经递质的释放,引发Ca2+在细胞内过量负荷,加强神经细胞毒作用,加速死亡[26]㊂P物质为一种十一肽,存在于脑和消化道,主要由免疫细胞和神经元产生,分布在神经组织的突触颗粒中㊂有研究表明,用于修复皮肤缺损的P物质偶联壳聚糖盐酸盐水凝胶(CSCl-SP)的机制之一,可能是其可以有效促进Neuro-2A细胞的轴突生长,显著增强血管化㊁细胞外基质沉积和重塑以及神经再生,从而促进全层皮肤缺损的有效修复[27]㊂2.2周围神经系统的再生机制周围神经的损伤与中枢神经相比,较少引起神经元的坏死,因此,周围神经损伤恢复较中枢神经损伤恢复效果更好[28]㊂其修复过程涉及多个分子和细胞,现主要从雪旺细胞㊁神经营养因子(neurotrophic factor, NTF)方面阐述㊂2.2.1雪旺细胞在周围神经再生中的作用雪旺细胞是周围神经系统中的神经胶质细胞,包裹在神经纤维上形成髓鞘,其在周围神经损伤后修复过程起决定性作用㊂当周围神经损伤(peripheral nerve injury,PNI)后,雪旺细胞与远端残端轴突失去连接并脱髓鞘,转分化为修复型的雪旺细胞,该过程称为去分化㊂修复型雪旺细胞通过一系列机体调控及转录机制参与轴突再生,其中最主要包括:c-Jun㊁有丝分裂原活化蛋白激酶途径㊁音猬因子(SHH)㊁染色体修饰等[29]㊂周围神经损伤后,轴突远端发生细胞骨架颗粒崩解㊁线粒体肿胀和轴突碎裂,称为Wallerian变性[30]㊂持续存在的轴突碎片抑制轴突再生,因此,雪旺细胞需要将其吞噬清除㊂而雪旺细胞清除轴突碎片的能力相较于中枢神经系统的少突胶质细胞更为有效,这也是周围神经损伤修复比中枢神经损伤修复难度更小的原因[31]㊂2.2.2NTF在周围神经再生中的作用NTF是能够滋养神经元并促进神经元存活和再生的生长因子[32],主要包括:神经生长因子(nerve growth factor,NGF)㊁BDNF㊁NTF-3㊁NTF-4[33]㊂这些蛋白质分子在神经末梢与受体结合,再沿轴突逆行,显著提高神经元的再生能力[6]㊂尤其是BDNF,可调节神经元发育和功能的几乎所有方面,包括诱导㊁增殖及分化[34],可与轴突上原肌球蛋白受体激酶B受体结合,通过促分裂原活化的蛋白激酶信号转导通路修复退化的神经元,同时还可刺激感觉纤维的曲折生长和细胞簇的形成,增强神经元活动,从而促进轴突生长[35-36]㊂3现代医学技术促进神经再生的进展受损中枢神经再生过程需要少突胶质细胞前体细胞(OPC)㊁少突胶质细胞(OL)及大量脂质㊁蛋白等分子参与重新生长分化成髓鞘,并部分恢复髓鞘的功能㊂因此,尽管临床尚未有专门针对中枢神经修复的药物,但已针对上述细胞或分子,开展大量药物研发工作并获得了一系列备选药物,如富马酸氯马斯汀(clemastine)㊁奥匹努单抗(opicinumab)㊁VX15㊁GNbAC1㊁依他唑酯(etazolate)等[37]㊂周围神经受损,除了传统的自体神经移植,干细胞移植㊁神经营养因子㊁新型纳米材料(纳米氧化铈)㊁生物电刺激均能从不同方面为周围神经再生创造良好条件[38]㊂当神经损伤较为严重时,可联合应用,寻找最佳治疗方案㊂近年来,3D打印三维矫治器和神经导管也开始应用于临床,可以有效恢复周围神经损伤病人的运动功能,在临床上有重要应用价值[39]㊂4总结与展望神经再生一直是科研界的热点问题㊂其机制错综复杂,涉及多个分子机制和信号转导通路㊂如今,越来越多的研究证明,中枢神经损伤后无法再生观点的局限性,如使用不同强度的电㊁电磁波㊁超声能量波均能促进中枢神经轴突再生[40]㊂周围神经再生的研究相对较多,对其的认识也更加透彻,不过也不断有新的调控机制被发现㊂相信未来随着科学技术的进步和对相关领域研究的深入,可以将更多的研究成果运用到临床,使更多病人获益㊂参考文献:[1]李之琨.神经溃变与再生[J].广东解剖通报,1980,2(1):11-20.[2]王轮,刘卫华,陈宁.外周神经的溃变与再生[J].石河子农学院学报,1991,9(3):57-61.[3]ZHANG K,JIANG M S,FANG Y S.The drama of walleriandegeneration:the cast,crew,and script[J].Annual 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神经系统变性病.ppt
鉴别诊断
①脊髓性颈椎病：有感觉障碍，无脑干受累。EMG多无神 经源性改变，特别是舌肌和胸锁乳突肌。CT、MRI可发现颈 椎管狭窄，脊髓受压。ALS的MRI晚期为脊髓萎缩。
②延髓和脊髓空洞：进展更缓慢，节段性分离性痛温觉 障碍，MRI可显示空洞存在。
③MMN：中青年发病，缓慢进展，不对称性肌无力及肌萎 缩。EMG为周围神经节段性、多灶性传导阻滞。GM1抗体滴度 高，免疫治疗有效。
• 反射异常 • 痴呆 • 感觉异常：躯体感觉和特殊感觉。 • 自主神经功能障碍
神经变性病的实验室检查
• MRI、CT：结构性改变。 • fMRI、MRS、 PET：功能性改变。 • 神经电生理：EEG 、EP、EMG。 • 生化、内分泌、免疫、代谢筛查等 • 分子生物学检查 • 病理检查
主要类型及特征
分型
*肌萎缩侧索硬化 （amyotrophic lateral sclerosis，ALS）
*进行性肌萎缩 （progressive muscular atrophy，PMA）
*进行性延髓麻痹 （progressive bulbar palsy，PBP） *原发性侧索硬化 （primary lateral sclerosis，PLS）
1 最常见，40岁以后多，男多于女，3~5%有家族史，慢 性起病、缓慢进行性过程，平均病程3~5年。
2 多单侧起病，远端→近端，上、下运动神经均受累。 3 运动障碍：远端小肌肉→近端→肢带→躯干→球部及
呼吸肌。活动不灵、无力、僵硬、运动不协调等。 4 肌肉萎缩：多自手肌萎缩开始，呈爪形手，肌张力低。
• 氧化应激：中脑自由基清除系统异常
• 线粒体损害、细胞凋亡、兴奋性氨基酸毒性、钙 超载、免疫异常。
病理
生物体内自噬功能的分子机制及在疾病中的作用
生物体内自噬功能的分子机制及在疾病中的作用随着生物学研究的不断深入，人们对细胞自噬这一重要的细胞生命过程越来越关注。
自噬是一种细胞消化系统，可以通过自身分解和降解细胞内的功能多余或受损的成分，从而维持细胞内部环境的稳定。
自噬的功能已经被证明在许多生理和病理过程中扮演着重要的角色，例如：调节细胞死亡、代谢和免疫反应等。
本文将围绕自噬的分子机制和在疾病中的作用进行探讨。
1. 分子机制自噬是通过一系列分子机制来实现的。
在启动自噬时，一个叫做原始酸性质体(UVRAG) 的蛋白会与锡克样受体激酶 1 (ULK1) 形成复合体。
从而开始对环状类蛋白做出反应，形成黏附在单膜中的小囊泡，里面充满了细胞内容物。
接下来，这些囊泡（也叫做自噬体）会与溶酶体融合，产生包含降解酶的液泡。
自噬前期阶段是由类蛋白体蛋白5 (ATG5) 和ATG7 家族蛋白进行推动的。
此外，还有一个叫做微管相关蛋白 1A/1B（LC3）的蛋白也参与了自噬过程。
LC3存在于细胞内各种位置，在已被唤醒进入自噬过程时，LC3会被修饰并转换成 LC3-II 等状态。
LC3-II 是调节原子膜周围基膜形成的蛋白，必备于自噬体的形成，它可以追踪自噬体的形成进程，也是自噬的标志蛋白。
自噬在细胞内部环境恶劣时发挥着重要的保护作用，尤其在缺氧情况下，启动自噬可以消除细胞内的面部堆积，从而维持细胞生长和代谢的稳定性。
2. 在疾病中的作用自噬在疾病的发生与进展中也扮演着重要的角色。
许多疾病都与自噬的紊乱相关，例如：神经变性和癌症等。
2.1 神经变性疾病自噬在神经变性疾病中发挥着重要的作用。
神经元内大量蛋白质的累积和异常的折叠是导致神经系统病变的主要原因之一。
研究发现，自噬在神经退行性疾病中是维持蛋白质清除和细胞生存需要的过程。
而当自噬通路被损坏时，则会导致异常蛋白的聚集，从而加速细胞衰竭和死亡。
例如，有研究发现，阿兹海默症的患者大脑内存在过多的蛋白质聚集，这是自噬机制紊乱所致。
神经细胞凋亡变性中AktAMPKmTOR和PP5PP2AMAPK信号转导及调控分子机理研究
神经细胞凋亡变性中AktAMPKmTOR和PP5PP2AMAPK信号转导及调控分子机理研究一、本文概述神经细胞凋亡变性是一种复杂的生物学过程，涉及多个信号转导通路和调控机制的相互作用。
Akt、AMPK、mTOR以及PPPP2A、MAPK 等信号通路在神经细胞凋亡变性中发挥着重要的作用。
本文旨在深入探讨这些信号转导通路及其调控分子机理，以期为神经科学领域的研究提供新的思路和方法。
我们将对Akt、AMPK、mTOR等信号通路进行详细的介绍，阐述它们在神经细胞凋亡变性过程中的作用及其调控机制。
我们将重点讨论PPPP2A、MAPK等信号通路在神经细胞凋亡变性中的调控作用，分析它们与其他信号通路的相互作用关系。
通过对这些信号转导通路及其调控机制的深入研究，我们将有望揭示神经细胞凋亡变性的分子机理，为神经退行性疾病的预防和治疗提供新的靶点和策略。
本文还将为相关领域的研究人员提供有价值的参考和借鉴，推动神经科学领域的研究不断发展。
二、、、信号转导通路及其调控机制神经细胞凋亡和变性是一个复杂的生物学过程，涉及多个信号转导通路的交互作用。
Akt/AMPK/mTOR和PP5/PP2A/MAPK信号转导通路在此过程中扮演着重要的角色。
Akt/AMPK/mTOR信号转导通路在神经细胞凋亡和变性中起着关键的调控作用。
Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过磷酸化作用激活下游靶蛋白，从而抑制细胞凋亡。
AMPK是一种能量感受器，当细胞能量状态下降时，AMPK被激活，进而抑制mTOR的活性，导致蛋白质合成减少，细胞生长受到抑制。
mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是细胞生长和增殖的关键调控因子。
在神经细胞凋亡和变性过程中，Akt/AMPK/mTOR信号转导通路的调控失衡可能导致细胞死亡和功能障碍。
另一方面，PP5/PP2A/MAPK信号转导通路也对神经细胞凋亡和变性具有调控作用。
PP5和PP2A是蛋白质磷酸酶，通过去磷酸化作用调节下游靶蛋白的活性。
神经病理学知识点
神经病理学知识点神经病理学是研究神经系统疾病的病理学科学，它涉及到神经组织和神经病理变化的观察和分析。
了解神经病理学的知识点对于诊断和治疗神经系统疾病具有重要意义。
本文将介绍神经病理学的几个重要知识点。
1. 神经细胞类型及其特点神经细胞是神经系统的基本单位，按其形态和功能特点可以分为多种类型，如感觉神经元、运动神经元等。
感觉神经元具有获取外界刺激并传递给中枢神经系统的功能，而运动神经元则具有传递指令到肌肉的作用。
了解神经细胞的类型和特点是理解神经系统功能的基础。
2. 神经系统发育异常神经系统发育异常是指在胚胎期、婴幼儿期或儿童期出现的神经系统形态和功能异常。
这些异常可能是由遗传因素、环境因素或其他原因引起的。
常见的神经系统发育异常包括脑积水、脑裂隙扩大等。
了解这些异常的病理特点对于早期干预和治疗具有重要意义。
3. 神经细胞变性和坏死神经细胞变性和坏死是多种神经系统疾病的共同病理特点。
神经细胞变性是指神经细胞的形态和功能异常改变，如神经纤维的变细、神经末梢的退缩等。
神经细胞坏死则是指神经细胞死亡导致的组织结构和功能的丧失。
了解神经细胞变性和坏死的机制有助于研究神经系统疾病的发生和发展。
4. 神经胶质细胞反应神经胶质细胞是神经系统中的非神经元细胞，主要起到支持神经元、维持稳态和修复损伤的功能。
在神经系统疾病过程中，神经胶质细胞会发生反应，如增生和激活。
这种反应可能起到保护神经元的作用，同时也可能产生不良影响。
了解神经胶质细胞反应的特点有助于理解神经系统疾病的病理机制。
5. 神经炎症和免疫反应神经炎症和免疫反应在多种神经系统疾病中发挥重要作用。
神经炎症是指神经组织的炎症反应，而免疫反应则是指免疫细胞和免疫分子参与到疾病过程中。
了解神经炎症和免疫反应的机制有助于研究神经系统炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生和发展。
总结：神经病理学作为神经系统疾病的病理学科学，研究了神经组织和神经病理变化的观察和分析。
本文介绍了神经病理学的几个重要知识点，包括神经细胞类型及其特点、神经系统发育异常、神经细胞变性和坏死、神经胶质细胞反应以及神经炎症和免疫反应。
神经系统退行性疾病的病理机制
神经系统退行性疾病的病理机制神经系统退行性疾病是指由于神经系统细胞逐渐死亡或退化而导致的一组疾病。
这些疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等。
这些疾病的病理机制非常复杂，仍存在很多研究和探索的空间。
下面，我们将从神经元损伤、神经炎症、神经毒性等方面探讨这些疾病的病理机制。
一、神经元损伤神经元是神经系统的组成部分，它们负责将信息传递到身体的各个部分。
退化性神经疾病中，神经元死亡或被损伤被认为是其病理机制的一个重要方面。
在阿尔茨海默病中，神经元死亡和突触变性是其主要特征。
突触是神经元之间的连接，突触的失去会导致神经元之间的通讯受到干扰或阻止。
当人体衰老或神经元受损时，蛋白质结构中的错误代谢和聚积可能导致突触的损失，从而加速神经元死亡。
而在帕金森病中，神经元的死亡更多的是因为突触的缺少而导致的。
尽管它是一种运动障碍疾病，但帕金森病的初步症状包括情绪和认知问题，这是由于突触的损失导致的。
当突触数量不足时，神经元的活动受到限制，导致运动功能异常。
二、神经炎症炎症是身体对受伤或感染的对抗性反应。
然而，当炎症在神经系统中发作时，会对身体造成更大的损害。
神经系统中的慢性炎症可能是退化性神经疾病的诱因。
在神经系统中，炎症可以破坏血管壁，从而导致滚球细胞和其他细胞的通透性增加，使得蛋白质和其他分子进入神经系统。
这些分子可能对神经系统造成伤害。
慢性炎症可能会导致分泌细胞因子的巨噬细胞和血管外细胞的活性增加，这些细胞可以破坏神经元和突触，从而引起神经退行性疾病。
在一些神经系统的疾病通常包括一定程度的炎症反应。
对于亨廷顿病来说，研究表明，胶质细胞是对抗神经系统炎症反应的重要组成部分。
当神经系统遭受破坏时，它会释放出多种化学物质，如發炎性细胞因子。
这些化学物质会引发胶质细胞的活化，从而防止进一步的损失。
三、神经毒性神经毒性是指化学物质，如某些药物、化合物或元素，可以引起神经系统功能受到破坏的现象。
如果人体暴露在这些有害物质中，它们可能会导致神经元的损失，并最终导致神经系统退行性疾病的发生。
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项目名称：神经变性的分子病理机制首席科学家：张灼华中南大学起止年限：2010.9至2015.9依托部门：教育部二、预期目标（一）总体目标揭示遗传和环境因素在PD发病和病理过程中的分子机制。
包括进一步阐明PD的遗传基础，发现和鉴定新的PD相关基因；探讨环境因素在PD脑组织中引起的DNA修饰和其对神经元功能途径的影响；通过分析异常蛋白和损伤细胞器在细胞内的清除途径，了解PD相关基因的生理和病理功能。
最终阐明PD特征性的路易小体形成和DA神经元选择性进行性变性死亡的机制，为设计新的PD 预防和治疗方案提供科学和实验依据。
（二）五年的预期目标1.利用外显子捕获和第2代DNA测序技术分析PD家系的全基因组的外显子序列（exome），发现2-3个与PD相关的新基因。
并分析这些基因的生理功能和其PD致病突变的病理机制，特别是它们对蛋白异常沉积和DA神经元变性损伤中的作用；2.确定PD患者全基因组特异性DNA甲基化基因谱，同时分析其影响的分子途径，探讨这些途径在PD发病中的作用；3.揭示蛋白酶体和自噬在PD发病过程中防御细胞内蛋白异常沉积的作用。
分析PD相关基因在生理和病理状况下对蛋白酶体和自噬的调节；4.揭示PD蛋白酶体假说和线粒体假说的共同机制，为发现统一的PD病理机制提供实验依据；5.探讨金属离子在PD发病中蛋白异常沉积和DA神经元变性损伤的作用。
揭示PD相关环境因素与遗传因素相互作用的分子机制；6.建立一批PD细胞和动物模型。
建立PD患者特异性iPSCs细胞模型，研究在PD患者遗传背景下的发病机理。
建立一批PD相关动物模型研究PD的基因功能和PD遗传与环境作用的机制；7.在国际权威杂志上发表50篇以上的SCI专业论文，其中IF≥10的专业论文5-8篇、IF≥20的专业论文1-2篇，申请相关专利3-5项；8.培养一支创新团队和中青年学术带头人队伍。
确定我国在PD发病机制研究领域前沿的学术地位；9.促进国内外的PD研究的学术合作和研究资源的交流，以加强我国的神经退行性疾病的基础和临床研究。
三、研究方案（一）学术思路和技术路线学术思路：我们的研究假设认为：遗传和环境因素的共同作用导致PD。
遗传背景，包括基因突变，病理基因多态和表达异常，奠定了疾病的易感性。
环境因素对遗传基因的修饰，蛋白质的结构和功能的改变及细胞的死亡的损伤增加了疾病发生的可能和病理进程，破坏了细胞的防御机制，最终引起疾病。
该研究主要以阐明PD病理发生和进程中蛋白异常沉积和DA神经元变性损伤为目的，进一步破译新的PD遗传基础，发现PD相关环境因素对遗传物质的修饰，分析遗传和环境因素对细胞防御功能蛋白酶体和细胞自噬的作用。
并建立适合PD研究的细胞和动物模型。
为最终阐明PD的病理机制和建立新的预防和治疗方案，提供实验依据和研究材料。
技术路线图：研究技术路线如图三。
（二）创新点与特色1.学术理论的创新：我们以遗传因素决定PD的易感性，环境因素增加神经元的损伤和破坏细胞的防御机制为研究假设, 明确提出PD研究的“二次冲击”假设。
2.新技术的应用：利用全基因组外显子组测序的方法发现新的PD相关基因。
全基因组外显子测序技术是目前的新技术。
在国际上仅有2篇文章利用这一技术鉴定与疾病相关基因，一方面说明了这一新技术的可行性。
我们已经掌握了全部技术并收集了相关PD家系，为该研究奠定了基础。
3.率先研究环境因素对DNA的作用：进行PD全基因组DNA甲基化分析以研究环境因素与遗传因素相互作用对PD发病的影响。
目前，全基因组DNA甲基化的研究仅在对干细胞分析有少数几例报道。
我们已经对5例PD病人和5例对照个体的脑组织进行了十万个CpG位点测序分析。
在国际上首先将这一技术用于疾病的研究。
本研究将通过对10例PD病人和10例对照个体的脑组织的分析建立第一个PD病人的全基因组DNA甲基化图谱。
4.研究金属离子在PD发病中的作用：过去研究环境因素在PD发病中的作用集中在除草剂和刹虫剂。
最近的研究表明金属离子在PD发病中起重要作用。
同时，PD相关基因ATP13A2的功能之一是调节Mn2+代谢。
在遗传学上为金属离子在PD发病中的重要作用提供了证据。
本研究利用铁离子为模型，着重研究遗传与环境因素的相互作用。
并尝试用铁螯合剂预防PD发生的可能性。
5.同时研究两条细胞内异常蛋白和异常细胞器清除途径，并发现它的共同作用和互补作用机制及在PD病理过程中对蛋白异常沉积和DA神经元变性损伤的防御作用。
6.利用PD患者iPSCs细胞模型，排除动物遗传背景对PD病理研究的影响。
7.将建立多种新的适应于PD病理机制研究的动物模型。
（三）可行性分析——坚实的前期研究：1.前期研究中，中南大学医学遗传国家重点实验室、中南大学湘雅医院神经内科在神经退行性疾病资源收集、保存和利用方面做了大量的工作。
至今已经收集了1000余例散发性PD患者、23个常染色体显性遗传PD家系、56个常染色体隐性遗传PD家系、31个遗传方式不明PD家系成员的外周血gDNA。
12个PD家系成员进行了皮肤组织保存。
21个PD病例（包括家族性和散发性）的皮肤细胞株。
所有PD患者均建立了临床资料数据库。
中山大学附属第一医院神经内科和苏州大学附属第二医院神经内科也收集到1000余例PD 患者的临床资料和DNA样本。
这些工作为鉴定新的PD相关基因提供了实验材料和依据（课题一）2.我们已经从国际脑库中获得10个PD病人和10个年龄、性别、死亡时间相似的对照个体的冰冻大脑皮质标本和每一个体的固定了的黑质标本。
并且，我们已经成功的完成对其中5对（5个病人，5个正常人）的每一个体的八万个CpG位点的测序和分析。
发现了在PD脑组织中特定的功能途径相关基因DNA甲基化改变。
这是据我们所知国际上第一个在疾病标本中的高通量DNA 甲基化分析研究。
这一研究为PD全基因组DNA甲基化分析提供了理论和实验依据（课题一）。
3.丰富的PD基因功能研究经验。
我们在国际上首先发现了PINK1和DJ-1相互作用的人类遗传学依据；建立了PD研究的果蝇模型；证明了Parkin，PINK1和DJ-1三个PD相关基因的产物在体内形成一个新的蛋白泛素连接酶复合体。
为自噬在兴奋性氨基酸受体激动剂引起的神经元凋亡中重要作用提供了实验依据；研究了线粒体自噬与神经元死亡的分子途径。
同时在PD相关基因功能的研究方面也取得相应的成果（课题二、三）。
4.在环境因素，特别是铁离子、神经毒素在神经变性过程中的作用上做出开创性的成绩。
2001年，本项目研究者率先提出“脑铁代谢紊乱造成的脑铁异常增高可能是部分神经退行性疾病，包括PD，患者神经变性的一个起始原因”的假设。
进一步的研究为这一假设提供了证据。
这些结果为该计划中以铁离子为例研究环境因素在PD发病过程中的作用提供了理论和实验依据（课题四）。
5.过去的五年中，我们的课题小组已经熟练的掌握了运用BAC制备转基因小鼠的技术，并制备了10余种转基因小鼠。
还建立了小鼠行为分析技术。
同时，我们已经拥有多个与本研究相关的遗传改造小鼠系，包括alpha-synuclein过表达、Parkin敲除、PINK1敲除和自噬调节基因P62敲除的小鼠品系。
这些技术和材料为在体内研究PD发病机制提供了基础（课题五）。
6.我们已经掌握了从患者的皮肤细胞中制备iPSCs的技术，并且已经制备了3个PD患者特异性iPSCs株和2个对照个体iPSCs株。
我们的目的是制备5个带有PD突变基因的iPSCs株，5个散发性PD患者iPSCs株，和5个对照正常个体iPSCs株。
已有的iPSCs株通过畸胎瘤实验已经证明具有多潜能分化的能力。
这些干细胞模型将有利于我们在人类遗传背景下研究蛋白异常沉积和DA神经元变性损伤（课题五）。
——相对完善的技术平台和雄厚的科研实力：7.本项目所研究的内容有较完善的技术平台。
中南大学医学遗传学国家重点实验室具有完整医学遗传学研究技术平台，包括Illumina BeadArray系统，Solexa 第2代DNA测序系统和IBM高性能计算机系统等设备和相应的技术支持。
重点实验室的研究团队在表观遗传学、基因功能组学等方面做出了成绩。
8.中南大学湘雅医院神经内科和中山大学附一院神经内科建立了神经退行性疾病的临床治疗库、DNA样本库、和相关细胞株库，该团队在疾病定位和基因克隆研究工作中取得了优异的成绩。
9.苏州大学和中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所的自噬团队是国内最早开展自噬在神经退行性疾病的作用研究的团队，并做出了显著的成绩。
10.香港理工大学深圳研究所的铁离子与神经退行性疾病团队是国际上最早研究脑铁离子与神经退行性关系的实验室，并在这方面做出了开创性的成绩。
11.同济大学的动物研究中心，拥有成熟的转基因小鼠制备平台。
建立了先进的应用BAC方法制备转基因小鼠的技术和设备。
平台成员已经采用该技术制备了多种转基因小鼠，并成功应用于研究中。
如采用该技术成功制备了Pet1-Cre 转基因小鼠。
该小鼠与Floxed Lmx1b小鼠交配成功敲除了5-HT能神经元内表达的Lmx1b基因，并得到脑内5-HT下降的小鼠。
12.第四军医大学神经外科实验室率先在国内开展微电极引导PD立体定向手术治疗与研究，具有3000多例PD治疗经验，积累了丰富的基底节区电生理学资料。
建立了埋植式脑内核团电生理信号的实时记录系统，能观察和记录动物清醒状态下从正常态到诱发PD全过程中基底节-皮层环路神经元集群电活动的变化。
为在体内研究PD相关机制提供了有利条件。
（四）组织形式保证本项目除各合作单位分工协作、优势互补；技术平台共用、科研资源共享；研究目标集中、研究内容紧密衔接等组织形式外，还将采取以下几种组织管理方式：1.课题对优秀人才开放：本项目是所有“973”项目中涉及学科和技术范围较大的项目, 但为了避免参加单位过多，在明确合作方式的基础上，加强与课题组核心单位以外的其它在学科、资源、技术及人才方面有优势的实验室协作，并吸收优秀人才以个人所在实验室身份加入到对口的课题承担单位，负责或参加本课题研究，以保证科研队伍组成的最佳化。
2.研究课题定期考核：制订课题完成质量的定量考核标准，半年和一年分别进行一次研究进度考核。
完成不好的课题将减少科研经费，完成好的课题将增加科研经费。
2年完成不好的单位和个人承担的课题将被取消，重新吸收新的课题组进行本课题的研究或将经费集中到其它有望获得较大突破的课题。
3.设置学术顾问委员会：为保证项目的顺利完成及与其它国家研究计划项目的无缝衔接，项目将聘请国内外相关领域的著名专家，特别是“973”相关领域的科学家，担任本项目的学术顾问并成立相应的顾问委员会，监督本项目的实施，参与本项目的管理并提出合理化建议。
四、年度计划第一年研究内容：1.在10个已收集的家系中，我们将在每一家系中选择2个患者和2个遗传相关正常亲属的DNA进行外显子捕获。