二肽基肽酶_抑制剂的研究进展

Chinese Journal of New D rugs 2008, Vol . 17 No. 20
中国新药杂志 2008 年第 17 卷第 20 期
二肽Байду номын сангаас肽酶 Ⅳ 抑制剂的研究进展
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李祎亮 ,王菊仙 ,吴香玫 ,邹美香 ,李卓荣 ,王玉成 ( 1 中国医学科学院 ,北京协和医学院医药生物技术研究所 ,北京 100050; 2 天津药物研究院 ,天津 300193) [摘要 ] 胰高血糖素样肽 2 1 ( GLP 2 1 )是一种肠促胰岛素 ,它通过刺激和保护胰岛 β细胞 ,促进胰岛素的 合成和分泌 ,降低餐后血糖 。二肽基肽酶 Ⅳ ( DPP 2I V ) 抑制剂能增强 GLP 2 1 的活性 , 降低 2 型糖尿病患者的 高血糖症状 ,是一类新型的抗糖尿病治疗药物 。临床研究表明 DPP 2I V 单用或与二甲双胍 、 吡格列酮合用都 有明显的降血糖作用 ,具有治疗效果显著 、 服用安全 ,耐受性好 ,不良反应少等特点 , 近年来已经成为糖尿病 药物研究开发的热点 。文中就其作用机制 、 国内外开发现状 、 构效关系及研究进展等进行综述 。 [关键词 ] 二肽基肽酶 Ⅳ 抑制剂 ; 2 型糖尿病 ; 胰高血糖样肽 2 1 [中图分类号 ] R977. 15; R914. 5 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1003 - 3734 ( 2008 ) 20 - 1739 - 07
3 基金项目 : 中央级公益性科研院所基本科研业务专项资金 ( I MBF 2 20060403)
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性地裂解 GLP 2 1 的 N 端二肽残基 : Xaa 2Pro 或 Xaa 2 A la ( Xaa 为任意氨基酸 ) , 是体内 、 外主要促使 GLP 2 1 降解 、 失活的关键酶之一 。DPP 2I V 在体内分布广 泛 ,不仅存在于血浆 ,还存在于肾脏 、 小肠 、 胆管和胰 腺的上皮细胞 ,血管的内皮细胞等组织器官中 ,其中 肾脏最多 。因此选择性 抑制 DPP 2I V 能提 高体 内 GLP 2 1 的浓度 ,延长其作用时间 ,同时也可以抑制胰 增血糖素的生成 ,延长 GLP 2 1 刺激胰岛素分泌的持 续时间 。此外 ,在动物实验表明 ,短期或长期 使用 DPP 2Ⅳ 抑制剂均可显著促进胰岛素分泌 ,抑制 胰高血糖素的释放 ,减缓胃的排空 ,降低胰增血糖素 的浓度 ,降低血糖和胰高血糖素水平 ,延缓胰岛素抵 抗和糖尿病的发生及发展 ; 在对 DPP 2Ⅳ 先天性缺陷 或突变小鼠的研究也发现 , 高脂饮食不会引起小 鼠肥胖 、 胰岛素抵抗和高血糖 , 能避免低血糖 、 肥胖 等并发症 ,从而达到治疗 2 型糖尿病的目的 。 2 国内外 D PP 2IV抑制剂的开发概况 2006 年默克公司的抗糖尿病治疗药物西他列 T M 汀 ( sitaglip tin, 商品名 Januvia ) 作为首个 DPP 2I V
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了空间体积相对比较宽松的区域 , 其主要可以形成 π2 π共轭或形成范德华键的方式与受体结合 。 综上所述 , 该类抑制剂与受体结合过程中 , S1 区应为空间体积较小且具有极性亲电取代的基团 , P1 区应包含至少有 1 个氢原子的氨基 , S2 区应引入 体积大的基团将有利于化合物活性的提高 。 DPP 2 Ⅳ 抑制剂与受体结合模拟图见图 2。
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( 1 Insitu te of M ed icina l B iotechnology, Ch inese A cadem y of M ed ica l S ciences and Pek ing U n ion M ed ica l College, B eijing 100050, Ch ina; 2 T ian jin Institu te of Pha r m aceu tica l R esea rch, T ian jin 300193, Ch ina )
成为抗糖尿病药物研究的热点 。现就 DPP 2I V 抑制 剂的作用机制 、 国内外开发现状 、 构效关系及研究进 展等进行综述 。 1 D PP 2Ⅳ 抑制剂的药理作用机制 目前已经证实 GLP 2 1 是由小肠和大肠黏膜 L [2 - 3] 细胞中分泌的胰高血糖素原肽 , 是肠促胰岛素 家族中的一种肽类激素 , 它呈葡萄糖依赖性作用于 胰岛 β细胞上的 GLP 2 1 受体 , 具有促进胰岛素基因 的转录 ,促进胰岛素的合成和分泌 ,促进生长激素分 泌 ,抑制胰升糖素分泌 , 增加 β 细胞数量等作用 。 GLP 2 1 能抑制餐后胃排空 、 抑制食欲及促进肝脏 、 肌 肉、 脂肪组织糖原合成等 ,从而起到降低餐后血糖的 作用 。 [4 - 5] DPP 2I V 是一类丝氨酸蛋白酶 , 它能够特异
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Recen t progress in research and developm en t of d ipeptidyl peptida se IV in h ib itors
L I Yi2liang ,WANG Ju 2xian ,WU Xiang2 mei , ZOU M ei2xiang , L I Zhuo 2rong ,WANG Yu 2cheng
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抑制剂成功上市 , 随后诺华公司的维格列汀 ( vilda2 glip tin,商品名 Galvus) 2007 年也获得欧盟 、 美国等 国的批准 。根据目前公布的临床试验结果显示 ,
DPP 2I V 抑制剂能显著降低血糖水平 ,药效和目前临
床正在使用的格列吡嗪相当 , 近 2 /3 患者能达到使 HbA1c降至 7%以下 , 但不会导致现有药物像磺脲 类、 噻唑烷酮类等药物产生的常见体重增加和低血 糖等不良反应 。目前除了上述 2 个化合物外 , 该类 产品处于 Ⅲ 期临床研究阶段的还有百时美施贵宝公 司的 saxaglip tin、 武 田 制 药 公 司 的 aloglip tin ( SYR 2 322 )以及葛兰素史克公司的 denaglip tin; 罗氏公司 的 Ro 2 0730699、 M itsubishi Pharma 公 司 的 M P 2 513、 OSI Phar m aceuticals公司的 PSN 2 9301 以及 Phenom ix 公司的 PHX 2 1149 均已进入 Ⅱ 期临床研究阶段 。已 上市和 Ⅲ 期临床阶段的 DPP 2I V 抑制剂结构式见图 1。有关机构预测 DPP 2I V 抑制剂未来的市场销售 额将达到 31 亿美元 , 同时部分专家认为 , 即使这类 化合物的效果不如其他糖尿病治疗药物 ,但是 ,从安 全性考虑它们仍将会得到广泛的使用 。
目前临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素 、 二甲双胍 、 磺酰脲类药物及近来上市的噻唑烷二酮 α 类药物 、 2 葡糖苷酶抑制剂等 ,这些药物具有良好的 疗效 ,但仍存在药物长期使用不能完全控制糖化血 红蛋白 ( HbA lc )水平 ,难以维持长期疗效 , 不能针对 病因有效缓解病情 ,以及存在安全性差 、 容易产生肝 毒性 、 体重增加不良反应等诸多问题 。二肽基肽酶 I V ( dipep tidyl pep tidase I V , DPP 2I V ) 是体内 、 外主要 促使 胰 高 血 糖 素 样 肽 2 1 ( glucagons2likepep tide 2 1, GLP 2 1 ) 降解 、 失活的关键酶之一 , 目前医学已经证 [1] 实 DPP 2I V 抑制剂是一种新型的抗糖尿病药 , 临 床结果显示该类药物具有良好的降糖效果 , 同时未 发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血 糖等不良反应 , 因此有关 DPP 2I V 抑制剂研究逐渐
图 1 目前已上市和 Ⅲ 期临床试验阶段的 DPP 2I V 抑制剂结构式 构效关系及研究进展 根据已有的文献报道 , DPP 2Ⅳ 抑制剂从立体结 构划分主要应包括 3 个部分 ,即 2 个口袋区 S1 和 S2 及 1 个连接区 P1 组成 。 2 个疏水的口袋区从结构 构型上来看 , S1 口袋区空间体积比较狭小 , 吡咯烷 环 2 位具有亲电性基团氰基 , 4 位具有体积较小的 亲电基团 ,立体构型为 S构型的单氟取代或双氟取 代时有利于活性的提高 ; S2 口袋区空间体积相对比 较宽松 ,引入体积大的基团有利于化合物活性的提 高 。连接区 P1 区通过约 2 ～3 个碳原子长链将口袋 区 S1 和 S2 相互连接 ,同时该长链必须包含至少有 1 — 1740 — 个氢原子的氨基时有利于活性的提高 。 从小分子 DPP 2Ⅳ 抑制剂与靶标受体的结合作 用方 式 来 看 , 受 体 结 合 的 主 要 活 性 位 点 分 别 是 : ① P1区的 Glu205 和 Glu206, 残基末端的羧基能与 含有氢原子的氨基相互以盐桥的形式比较紧密结 合 ,当氨基上的氢原子被取代基团取代 ,由于电性和 立体因素的原因 , 结合程度降低 , 活性下降 。 ② S1 区的 Ser630, Tyr662 和 A sn710 相互之间构成了 1 个 狭小的口袋区 , 此外靶点的 Ser630 和 A sn710 适合 与药物分子中极性亲电基团以氢键的形式相结合 。 ③ S2 区的 Tyr547, Phe357 和 A rg358 相互之间构建
[ Abstract] Glucagon 2like pep tide 2 1 ( GLP 2 1 ) is an intestine 2derived insulinotrop ic hormone that stim ulates glucose dependent insulin p roduction and secretion from pancreatic β2cells . GLP 2 1 also exerts cytop rotective and antiapop totic effects on β2cells, and decreases postp randial blood glucose via comp licated m echanism s . D ipep tidyl pep tidase I V (DPP 2I V ) inhibitors, a novel type of antidiabetic agents, can enhance GLP 2 1 bioactivity and decrease the high levels of blood glucose in type 2 diabetes patients . These inhibitors have been p roved as an orally active and safe agent for the treatm ent of type 2 diabetes . Monotherapy or combination w ith m etform in or p ioglitazone is ef2 ficacious, well tolerated, and safe in clinical app lication. The mechanis m , development, structure 2activity relation2 ship , and p rogress of dipep tidyl pep tidase I V inhibitors were reviewed in this paper . [ Key words] dipep tidyl2 pep tidase I V inhibitors; type 2 diabetes; glucagon 2like pep tide 2 1