二肽基肽酶Ⅳ抑制剂:一种新型口服抗高血糖药物
二肽基肽酶IV抑制剂在2型糖尿病中治疗的研究进展

二肽基肽酶IV抑制剂在2型糖尿病中治疗的研究进展二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂作为一种新型口服降糖药,其作用机理基于葡萄糖依赖性肠促胰素,能全面降低空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白(HbAlc),同时减少低血糖发生和体重增加的风险,具有保护胰岛β细胞、可能延缓疾病进程、安全性良好等治疗优势。
本文对DPP-4抑制剂的药效学、药代动力学特点及安全性做一综述。
标签:2型糖尿病;二肽基肽酶IV抑制剂【Abstract】Dipeptide peptidase IV (DPP - 4)inhibitors as a novel oral hypoglycemic agents ,glucose-dependent mechanism of action based on incretin ,can reduce the overall three key indicators (fasting blood glucose,postprandial blood glucose and glycosylated hemoglobin),while reducing the risk of hypoglycemia and weight gain ,with the protection of islet function ,may delay disease progression ,good safety and other therapeutic advantage .In this article the pharmacodynamic ,pharmacokinetic characteristics and security of DPP 4 inhibitors were reviewed.【Key words】Type 2 diabetes mellitus;Dipeptide peptidase IV inhibitors2型糖尿病是一种复杂的慢性进展性疾病,其发病率在全世界范围内呈现出一种势不可挡的增加趋势。
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的作用机制与临床应用

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂的作用机制与临床应用发布时间:2021-07-22T16:01:57.060Z 来源:《医师在线》2021年16期作者:张巧利通讯作者:刘霞[导读] 临床研究[1]显示,DPP-Ⅳ抑制剂对于 2 型糖尿病患者有着良好的降血糖效果,而且这一作用具有葡萄糖依赖性,因此引起低血糖事件发生的频率很低。
张巧利通讯作者:刘霞重庆市沙坪坝区人民医院?全科医学科重庆市 400000 二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ)抑制剂是一种较新的口服降糖药物。
临床研究[1]显示,DPP-Ⅳ抑制剂对于 2 型糖尿病患者有着良好的降血糖效果,而且这一作用具有葡萄糖依赖性,因此引起低血糖事件发生的频率很低。
同时其在与2型糖尿病发生、发展相关的病理、生理学方面可产生对人体有益的作用,尤其是在改善胰岛 β 细胞功能方面有着值得关注的潜能。
近年来,有更多的相关临床研究,可以更全面的认识DPP-Ⅳ抑制剂。
本文关注于DPP-Ⅳ抑制剂产生降糖作用的生物学机制,作用效果及使用的安全性作如下综述。
1 作用机制DPP-Ⅳ抑制剂主要通过抑制二肽基肽酶Ⅳ,延缓酶对内源性胰高血糖素肽-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)的降解,提高其浓度,延长其生物活性,以发挥降糖作用。
1.1 GLP-1的生物学效应 GLP-1是由肠L细胞产生的促胰岛素分泌肽,参与肠促胰岛素效应,膳食引起的高血糖促进肠GLP-1分泌,胰岛β细胞在此激素的刺激下胰岛素分泌增多。
1.1.1 GLP-1可促进胰岛素的分泌、合成 GLP-1参与葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌的效应,这一效应的强弱与血糖浓度呈正相关,随着血糖的增高,效应越强;反之,效应减弱。
当血糖下降至3.36mmol/L时,GLP-1刺激胰岛素分泌的作用甚至会消失。
因此,DPP-Ⅳ抑制剂,通过GLP-1降糖,可避免严重低血糖的发生。
GLP-1对于胰岛素的作用,不仅可增加其释放,还能促进其生物合成。
二肽基肽酶—4抑制剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的临床效果

二肽基肽酶—4抑制剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的临床效果二肽基肽酶—4(DPP-4)抑制剂是一类新型口服药物,已经被广泛应用于2型糖尿病的治疗中。
非酒精性脂肪肝是近年来逐渐增多的一种代谢性疾病,而2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的情况也相当常见。
如何更好地治疗这一人群成为了临床医师需要面对的问题之一。
本文旨在探讨二肽基肽酶—4抑制剂治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的临床效果。
DPP-4抑制剂是一类可以抑制糖尿病相关酶DPP-4的药物,通过抑制DPP-4酶降解胰岛素释放素类似肽-1(GLP-1)和胃泌素释放肽(GIP),从而提高GLP-1和GIP的血浆水平,促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌。
这一系列的生理过程有助于降低血糖、减轻胰岛素抵抗,从而达到治疗2型糖尿病的目的。
非酒精性脂肪肝是一种与异常脂质代谢有关的代谢性肝病。
一些研究表明,2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的发生率可高达70%,而且非酒精性脂肪肝对于糖尿病患者的心血管事件和死亡率的风险有所增加。
治疗2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝是非常重要的。
在临床上,有不少研究也关注了DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的影响。
一些研究结果显示,辅助使用DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝时,不仅可以有效地降低血糖水平,还可以改善肝脏脂质代谢,减轻肝脏脂肪堆积,改善非酒精性脂肪肝的病理生理过程。
一些研究还指出,DPP-4抑制剂可能通过抑制肝脏纤维化的进行,减轻肝脏纤维化的程度,从而进一步改善非酒精性脂肪肝的病变情况。
也有一些研究显示DPP-4抑制剂并不能明显改善非酒精性脂肪肝的情况,甚至有研究表明DPP-4抑制剂可能对肝脏产生一定的毒副作用,增加患者的肝脏风险。
有关DPP-4抑制剂治疗2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的效果,目前尚缺乏大样本、多中心、对照的随机临床试验,仍有待于进一步的研究和探讨。
DPP-4抑制剂是一类重要的糖尿病口服药物,具有明显的降糖效果,同时对于非酒精性脂肪肝可能也具有一定的治疗潜力。
新型降糖药物二肽基肽酶—4抑制剂的研究进展

新型降糖药物二肽基肽酶—4抑制剂的研究进展二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂作为新型降糖药物,针对Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制效果明显,其通过延长抑制DPP-4活性作用时间及促进肝脏分泌胰岛素可有效降低患者的血糖水平。
根据DPP-4抑制剂药物的不同药理活性、药动学及构效关系等情况,分析降糖药物的使用及研究进展,改善糖尿病患者的临床治疗效果,降低不良反应发生率。
标签:二肽基肽酶-4抑制剂;糖尿病;二肽基肽酶-4糖尿病患者多出现各种胰岛素分泌失调及血糖不断升高的情况,严重影響患者的生活质量及治疗效果等,其中以Ⅱ型糖尿病最为显著[1]。
患者在临床药物治疗过程中会产生各种不良反应及并发症情况,如低血糖、β-细胞功能损伤及体质量增加等,不仅影响药物治疗的效果,而且可能会对患者的机体产生一定的伤害。
本研究中针对二肽基肽酶-4抑制剂的药效特点及差异予以综述,分析新型降糖药物的临床使用价值。
1 DPP-4成为Ⅱ型糖尿病治疗的最新靶点DPP-4主要由表达于肠道、肾脏、肺部及肝脏的各处细胞膜、上皮细胞及淋巴细胞中的766个氨基酸构成,且其存在于内部机体中的底物只有内源性胰高血糖素样肽(GLP-1)及葡萄糖依赖性胰岛素两类。
在完成进食过程后,两类激素的分泌物会随之增加,促进胰岛素分泌以维持机体血糖平衡。
且此类激素可直接刺激β细胞的生长、增殖、分化及存活,改善胰岛素原基因的翻译与转录,并补充其细胞内的胰岛素含量。
研究过程中发现DPP-4可有效抑制内源性肠促胰岛激素完成降解过程,并延长作用时间,因此可将其作为治疗糖尿病的新方法[2]。
2 DPP-4抑制剂的不同化学性质经调查临床实际应用的DPP-4抑制剂主要为沙格列汀、西格列汀、维格列汀及阿格列汀等,此类药物虽然在作用机制等表现上相同,但是各种药物的结构表现出明显差异。
阿格列汀、西格列汀等药物与氨基酸残基共同发挥作用,而沙格列汀及维格列汀是通过对DPP-4产生抑制作用后呈现出双相过程,由于后者形成可逆复合物,在药物完全清除状态下仍保持抑制作用,因此在临床应用过程中表现出对DPP-4抑制作用更为持久有效。
曲格列汀机制

曲格列汀是一种口服药物,属于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,也被称为DPP-4抑制剂。
它的作用机制主要涉及调节胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的代谢。
GLP-1是一种由肠道分泌的激素,在食物摄入后增加胰岛素的分泌并减少胃排空速度,从而帮助降低血糖水平。
然而,GLP-1在体内被DPP-4酶迅速降解,导致其活性持续时间较短。
曲格列汀通过抑制DPP-4酶的活性,延长GLP-1的半衰期,使其能够更长时间地发挥降低血糖的作用。
具体来说,曲格列汀与DPP-4酶结合,阻止其对GLP-1的降解,从而增加了GLP-1的稳定性和生物活性。
通过增加GLP-1的浓度,曲格列汀可促进胰岛素的分泌,并抑制胰高血糖素的分泌,从而协调血糖水平的调节。
此外,曲格列汀还可以降低胃排空速度和食欲,有助于控制体重。
总的来说,曲格列汀通过抑制DPP-4酶的作用,增加GLP-1的活性,从而改善胰岛素的分泌和血糖的调节,是一种常用的口服药物,用于治疗2型糖尿病。
1。
沙格列汀降糖原理

沙格列汀降糖原理沙格列汀是一种口服降糖药物,主要用于治疗2型糖尿病。
它属于一类叫做二肽酶-4(DPP-4)抑制剂的药物,可通过抑制DPP-4酶的活性来降低血糖水平。
DPP-4酶是一种消化酶,在我们的肠道中起着重要的作用。
它能够分解一种叫做胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的激素。
GLP-1能够增加胰岛素的分泌,并抑制胰腺葡萄糖素(glucagon)的释放,从而降低血糖水平。
然而,GLP-1在体内的半衰期很短,只有几分钟的时间。
沙格列汀通过抑制DPP-4酶的活性,可以延长GLP-1在体内的半衰期,从而增加其在体内的浓度和活性。
这样一来,沙格列汀可以增加胰岛素的分泌,并抑制胰腺葡萄糖素的释放,从而降低血糖水平。
另外,沙格列汀还有其他降糖机制。
它可以减慢胃肠道的葡萄糖吸收速度,延缓食物通过消化道的时间,从而减缓餐后血糖的上升。
此外,沙格列汀还可以通过抑制肝糖原的分解,减少肝脏释放的葡萄糖,进一步降低血糖水平。
沙格列汀的降糖效果主要表现在餐后血糖的调节上。
由于沙格列汀增加了GLP-1的浓度和活性,使得胰岛素的分泌和胰腺葡萄糖素的释放都受到了抑制,从而有效地减少了餐后血糖的升高。
此外,沙格列汀还具有其他降糖的优点。
它可以降低胰岛素抵抗,提高胰岛素的敏感性,有助于改善胰岛素受体的功能。
此外,沙格列汀还可以减少体重增加的风险,增加GLP-1对食欲的抑制作用,从而使人们更容易控制饮食,减少能量的摄入。
总体而言,沙格列汀通过抑制DPP-4酶的活性,增加GLP-1的浓度和活性,从而提高胰岛素的分泌并抑制胰腺葡萄糖素的释放,减少血糖水平的升高。
此外,它还可以延缓胃肠道葡萄糖的吸收速度,抑制肝糖原的分解,减少肝脏释放的葡萄糖,从而进一步降低血糖水平。
沙格列汀不仅在降低血糖方面,还具有改善胰岛素抵抗和控制体重的优点,为2型糖尿病的治疗提供了一个多重机制的选择。
卡格列净片的功能主治

卡格列净片的功能主治一、卡格列净片的功效卡格列净片是一种治疗糖尿病的药物,具有以下主要功能:1.调节血糖水平:卡格列净片属于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,可以通过抑制DPP-4酶的活性,增加胰岛素的分泌,并抑制胰高血糖素的释放,从而降低血糖水平。
2.提高胰岛素敏感性:卡格列净片可以增加胰岛素受体对胰岛素的敏感性,促进胰岛素的作用,提高细胞对血糖的吸收能力,从而调节血糖的平衡。
3.抑制糖原的分解:卡格列净片可以抑制肝脏中糖原酶的活性,减少糖原的分解,降低肝脏对葡萄糖的产生,从而减轻肝源性糖排放,控制血糖的生成。
4.增加肠道激素分泌:卡格列净片可以增加胰高血糖素类肽-1(GLP-1)的分泌,GLP-1能够抑制胃排空、降低食欲和减慢肠道葡萄糖吸收,从而起到控制血糖的作用。
二、卡格列净片的主治疾病卡格列净片主要用于以下几种疾病的治疗:1.2型糖尿病:卡格列净片是2型糖尿病的一线治疗药物,可以帮助调节血糖水平,改善胰岛素对葡萄糖的利用能力,降低糖尿病患者的血糖水平。
2.肥胖相关疾病:卡格列净片在治疗肥胖相关疾病方面也有一定的疗效,可以通过调节胰岛素水平和控制食欲,减少食物的摄入,从而有效控制体重。
3.胰岛素抵抗综合征:卡格列净片对于胰岛素抵抗综合征患者也有一定的治疗效果,可以通过提高细胞对胰岛素的敏感性,改善胰岛素对葡萄糖的利用,减轻胰岛素阻力,从而改善疾病症状。
4.心血管病:由于卡格列净片可以降低血糖水平,并且具有保护β细胞的作用,对于心血管病患者来说,可以减少心血管事件的发生和心血管死亡率的风险。
三、如何正确使用卡格列净片使用卡格列净片时,需要注意以下几点:1.按照医生的指导进行用药:在使用卡格列净片之前,一定要咨询医生并按照医生的指导进行用药,遵守用药的方法和剂量。
2.餐后服用:通常情况下,卡格列净片是餐后立即口服,建议在进餐后15分钟内服用。
3.副作用及注意事项:卡格列净片在使用过程中可能会引起一些副作用,如低血糖、胃肠道反应等,如果出现不适,应及时咨询医生处理。
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂西格列汀治疗2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者的临床疗效观察

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂西格列汀治疗2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者的临床疗效观察一、引言2型糖尿病和非酒精性脂肪肝是两种常见的代谢性疾病,二者常常同时存在于同一患者身上。
研究表明,2型糖尿病患者中约有50%存在着不同程度的非酒精性脂肪肝。
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂西格列汀是一种口服降糖药物,也被证实对非酒精性脂肪肝有一定的治疗作用。
本研究旨在观察西格列汀治疗2型糖尿病非酒精性脂肪肝患者的临床疗效。
二、材料与方法2.1 研究对象选取2017年1月至2019年12月在本医院就诊的符合2型糖尿病及非酒精性脂肪肝诊断标准的患者80例,其中男性45例,女性35例,年龄范围为35-70岁。
2.2 研究方法所有患者被随机分为治疗组和对照组,每组40例。
治疗组患者口服西格列汀治疗,每日一次,每次50mg,连续治疗12周。
对照组患者口服二甲双胍治疗,每日一次,每次500mg,连续治疗12周。
观察两组患者血糖、血脂水平以及肝功能指标的变化情况,并记录并比较两组患者的临床疗效。
2.3 临床疗效评价标准根据患者的症状改善情况,临床疗效分为显效、有效、无效。
显效指患者症状完全消失;有效指患者症状明显减轻,体征有所好转;无效指患者症状无变化或继续加重。
2.4 统计学分析采用SPSS 20.0软件对研究结果进行统计学分析,以P<0.05为统计学差异有显著性。
三、结果3.1 治疗组与对照组临床疗效比较治疗组中,显效21例,有效15例,无效4例,总有效率为90%。
对照组中,显效8例,有效22例,无效10例,总有效率为75%。
两组比较,治疗组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。
3.2 血糖、血脂及肝功能指标比较治疗组患者在治疗后血糖、血脂水平明显下降,肝功能指标得到改善,而对照组患者血糖、血脂水平及肝功能指标的改善相对较小。
治疗组与对照组在这些指标上的差异均有统计学意义(P<0.05)。
本研究存在着一些局限性。
样本量相对较小,且观察时间仅为12周,长期疗效有待进一步观察。
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这些化学结构都显示了在2型糖尿病动物模型中的DPP一 Ⅳ抑制剂的安全性和有效性旧瑚.53】。例如P32/98(异亮氨酸 噻唑肽),口服12周后可以增强早时相胰岛素分泌,增加肌肉 对葡萄糖的摄取,改善葡萄糖耐量,降低体重””。
诺华公司的药物NVP-DPP728在高脂喂养的小鼠中使用8 周,可以改善葡萄糖耐量并增加循环中GLP—l的水平惮’。在 Zucker糖尿病大鼠中,长效DPP—IV抑制剂FE999-01 l和PT-630 也显示了持续抑制血浆DPP一Ⅳ活性的作用,改善餐后血 糖【5"引。同样,更为长效的S-40755在db/db小鼠,KR-62436 在oh/ob鼠中也显示出对糖代谢的有益作用∽舯j。
在GLP-1和GIP的分子结构中,脯氨酸和丙氨酸是其激活 受体的重要部分,截除这两个氨基酸将会使其丧失生物学活 性¨9’…。在肠道黏膜毛细血管中存在的DPP.1V与分泌GLP.1 的L细胞相邻。使得GLP—l很容易被灭活。一半的GLP一1在合 成后没有离开局部毛细血管床时就被降解失活∞j,DPP.IV介 导的灭活过程还发生在GLP一1和GIP经过肝脏内皮细胞表面 时ⅢJ。失活后的代谢产物通过肾脏排出体外Ⅲ搿】。
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注:与口服葡萄糖组比较,’P<0.05;口服或静脉输注葡 萄糖,使健康志愿者体循环静脉血糖的时间浓度曲线保持一致 (左图)。但是,C肽反应曲线却存在明显差异(右图)。虽然外 周血糖水平相似,但是口服葡萄糖后,c肽分泌显著增加,超过 静脉输注葡萄糖后的反应,二者之间的差异(右图阴影部分)即 为肠促胰岛素效应。在2型糖尿病患者中肠促胰岛素效应明 显减弱,甚至消失。摘自Nauck et al哺1
三、DPP—IV抑制剂的开发和研究进程 早期的DPP.IV抑制剂,大多结构上均具有一个氨基酸吡 咯啶基团,在此基础上加以替代和衍生出不同的化学结构来优 化亲和力,抑制能力,选择性,口服生物利用度和作用时间一“。 早期制剂的化学结构有两种,一种是缬氨酸吡咯肽,一种是异 亮氨酸噻唑肽¨以驯。两者均在动物试验中显示出改善葡萄糖 代谢的能力。 早期的研究还证实了虽然可能有多种底物参与了肠促胰 岛素效应,但是参与DPP.1V治疗学作用的底物主要是完整的 GLP.1和(或)GIP。两者之间的作用是相互独立的∞5’柏蚓。 DPP·IV抑制剂不仅在胰岛Ot细胞水平直接抑制胰升糖素 的释放,也可以通过增加GLP.1水平间接抑制胰升糖素的释 放㈣1。研究发现在人类中GLP一1抑制胰升糖素分泌,但是GIP 和另外一种DPP·IV的底物PACAP却刺激其分泌Ⅲ.45J。 多数早期的DPP—IV抑制剂结构上是d氨基酸基团,后来 开发的DPP-Ⅳ抑制剂则含有B基团,为了改善药物动力学特 性,使用杂环取代对二氮己环基团,并使用乙烯基作为替代基 团[46-49 J。在化学结构上进行改良后,推动了主要DPP-Ⅳ抑制剂 的发明,包括维格列汀(vildagliptin,LAF-237),西他列汀 (sitagliptin,MK-0431)和saxagliptin(BMS-4771 18)的出现(表 1)。除此之外,在体外还合成了很多具有DPP.1V抑制效应的 分子结构[so“。
(<2 min)¨“。在体内,一种蛋白酶一二肽基肽酶Ⅳ
(dipeptidyl peptidase·N,DPP-N)裂解GLP-1氨基端的脯氨酸 和丙氨酸,使GLP.1迅速降解,生物学活性丧失(图2)¨…。
关于肠促胰岛激素治疗糖尿病的研究主要集中在两条途 径上:(1)研发一种对DDP-IV不敏感的长效GLP一1类似物(如 依克那肽和liraglutide);(2)研发一种选择性DDP—IV抑制剂。 本文将就目前关于DDP.IV抑制剂的相关药理学和临床研究结 果进行总结。
1
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口I
堕堂塑i!巫i二:1
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图2二肽基肽酶IV(DPP-1V)是一种丝氨酸蛋白酶,可以剪切
N-末端第二位为脯氨酸或丙氨酸的肽链,例如胰升糖素
样肽1(GLP—1)。GLP一1在N一末端第二位被DPP-IV剪切
后失活。DPP-IV存在于多种组织,包括肠道黏膜的毛细
血管床,大量GLP-1在此处被灭活
动物试验中还观察到,长期抑制DPP-IV可以延缓或逆转 胰岛13细胞体积的减少和功能衰退。6“。研究显示,经过2—3 个月的治疗,胰岛p细胞数量呈剂量依赖性增加,p细胞体积
附录5a-2
万方数据
恢复正常,与俚细胞的比例也恢复正常旧】。在离体胰岛中的 研究显示,长期使用DPP.IV抑制剂可以显著增加胰岛中的胰 岛素含量,改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌,而磺脲类药物则不 能起到上述作用旧J。
【关键词】二肽基肽酶Ⅳ抑制剂;胰升糖素样肽1;糖尿病,2型;肠促胰岛激素;维格列汀;西他列 汀
一、前言 早在20世纪60年代,人们就发现口服葡萄糖后胰岛素分 泌量超过静脉给予等量的葡萄糖所刺激的胰岛素分泌量。。。。 研究者据此推断,肠道内可能存在一种促进胰岛素释放的激 素,称为肠道促胰岛激素(incretin)(图1)_o。人们首先鉴定 出一种葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽(sluco”-dependent insulinotropic peptide,GIP)p J,但是不久就发现单独的GIP效 应不能完全解释肠道促胰岛素分泌的作用。20世纪80年代, 另外两种肠促胰岛素分泌的激素被鉴定出来,它们是胰升糖素 样肽1(glucagon—like peptide 1,GLP-1)和GLP-2,二者由于氨基 酸序列与胰升糖素同源而得名14 J。GLP-I是目前已知最强的 刺激胰岛素释放的物质之一i5 J,其内源性刺激胰岛素释放的活
即使如此,Gho-1为基础的治疗还是给2型糖尿病的治疗 带来了新的曙光。因为现有的治疗方法不能完全阻止胰岛细 胞功能的进行性恶化,也不能使晚期的糖尿病患者得到满意的 血糖控制。
与GW不同,在2型糖尿病患者中还存在着GLP-1刺激的 胰岛素分泌。于是,人们开始研发以GU)-1为基础的治疗手段 和药物。研究发现静脉输入GLP—l后,2型糖尿病患者可以达 到满意的降糖效果ⅢJ。但是因为GLP·1的血浆半寿期很短
除降解酶外,DPP.IV还在体内具有其他方面的作用,如参 与细胞摄取人类免疫缺陷病毒一l p“,参与恶性肿瘤转换和肿瘤 侵入过程。目前正在研究将DPP-IV作为诊断实体肿瘤,血液 肿瘤和免疫疾病的指标¨2.3引。DPP.IV还在T淋巴细胞表面表 达,这时被称为CD26,在免疫系统中发挥重要作用悼L…。 CD26和细胞膜表面的一些抗原结合,如蛋白酪氨酸磷酸酶 CIM5和腺苷脱氨酶(ADA),可以激活T细胞和调节细胞趋化。 虽然DPP-1V在免疫调节中发挥了重要作用,但是在CD26基因 编码缺失的小鼠中并没有发现免疫调节相关不良反应L3“。长 期使用DPP.IV抑制剂的动物中亦没有发现免疫功能的异 常惭J。DPP—IV抑制剂对免疫功能,血液学和内分泌系统的影 响仍然有待进一步澄清。
图l肠促胰岛素效应
作者单位:100ห้องสมุดไป่ตู้04北京诺华制药有限公司医学事务部
性肽为GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)L6 J。 关于肠促胰岛激素生物学作用的研究已经非常深入¨1。
在健康人中,GIP和GLP.1对胰岛素分泌发挥主要作用,其作 用占胰岛素对口服葡萄糖刺激反应的50%一70%一J1。在2型 糖尿病患者中肠促胰岛激素效应极度受损或缺失悼1,这是由 于GLP.1分泌减少和胰岛对GIP的反应减弱所致p’”o。
除了葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌以外¨“,GLP-1还可 以抑制胰升糖素的释放,并且具有胰腺外的一些作用,例如对 胃排空和食欲的影响,这些作用也有助于其更好地发挥降糖作 用旧1“。
GLP.1另一个重要作用是促进新生B细胞的增殖和分化, 并减少其凋亡¨5.16J。因此,可以推断,使用GLJ>.1类似物或可 以增加GLP一1血液浓度,保护或增强B细胞功能。但目前只有 来自动物试验的结果,尚需长期的临床试验来加以验证。
肠促胰岛激素并不是DPP·IV的唯一底物,除此之外,各种 神经肽类如垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)、血管活性 肠肽、胃泌索释放肽(GRP)、神经肽Y(NPY)、生长激素释放激 素、GLP-2和YY肽也具有DPP.IV的作用位点Ⅲ圳。给予小鼠 PACAP、GIP、GRP或GLP—l后,发现小鼠对静脉葡萄糖刺激的 反应增强憎J。但是目前还不清楚这些内源性底物的生理学意 义是什么,也不清楚它们被其他酶代谢的程度如何。
GLP.1也不是只通过DPP-IV代谢,还有其他的酶参与了 GLP-1的代谢。人们发现GLP-l可以在中性内肽酶24.1l (NEP24.11)的作用下发生部分代谢,过程缓慢,推断两者之间 可能存在6个裂解部位mJ。NEF24.1l也广泛分布于组织中, 特别在肾脏中更为丰富。关于NEP24.1l在体内的生物学作用 尚待研究。
四、临床试验中DPP—lV抑制剂的疗效和耐受性 早期临床试验观察到,长期给予短效DPP—IV抑制剂NVP. DPP728,可以改善2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖和 HbA,。m1。之后相继开发的长效制剂目前都进行了Ⅱ期和Ⅲ 期临床试验(表1)。这些研究设计均为多中心、随机、双盲研 究。 五、维格列汀 安慰剂对照研究表明,维格列汀单药治疗2型糖尿病患 者,效果确切,HbA,。的降低呈剂量依赖性‘64粕J。维格列汀在给 药后30 rain内即可抑制DPP—IV活性,这种抑制效应持续超过 10 h"“。维格列汀单药治疗使空腹和餐后血糖显著下降,饮食 刺激的胰升糖素释放则减少ⅢJ。Ristic等旧1在279例饮食控 制的2型糖尿病患者中,比较了服用维格列汀25 mg q.d.、25 nag b.i.d.、50 rag q.d.和100 mg q.d.的有效性,观察期为12 周。结果发现,与安慰剂相比,维格列汀50 rag q.d.和100 mg q.d.均可以显著降低HbA,c和餐后4 h之内的血糖,并相应地 增加血浆胰岛素浓度旧J。除降糖作用以外,维格列汀100 rag q.d.还可以改善胰岛13细胞功能㈨”J,在安慰剂对照的单药治 疗试验中维格列汀显示了改善血脂指标的证据懈j。特别是在 一项使用维格列汀治疗初治2型糖尿病患者的4周研究中观 察到,维格列汀可以改善高脂肪餐后甘油三酯和含有载脂蛋白 1348的脂蛋白颗粒代谢旧j。并且,在4~12周的2型糖尿病患 者和健康志愿者的研究中显示,维格列汀在改善胰岛B细胞功 能,降低餐后血糖的同时,并没有增加餐后胰岛素分泌总 量∞“。进一步分析发现,维格列汀促进胰岛素分泌的效应在 糖负荷下方出现(图3)旧J。 头对头研究:维格列汀和二甲双胍。在初治2型糖尿病患