固体分散技术简介

6. 双螺旋挤压法
将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制 而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的 载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化 点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。
制备固体分散体的注意问题： 制备固体分散体的注意问题： ① 适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应 太高，如占5%~20%。液态药物在固体分散体中所占比 例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以 进一步粉碎。 ② 固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓 度、贮存条件及载体材料的性质有关。
2. 缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均 具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子 或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过 载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。
五、固体分散体的物相鉴定
药物与载体材料制成的固体分散体，可选用下列方法进行物 相鉴定，对固体分散体中药物的分散状态进行鉴定，必要时 可同时采用几种方法。 溶解度及溶出速率 热分析法 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振谱法
3. 溶剂 熔融法 溶剂-熔融法
药物用少量有机溶剂溶解后与熔化了的载体混合均匀， 蒸去有机溶剂，冷却固化而得。 本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。 但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用熔融法的载体 材料均可采用。 一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注 意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物 先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防 止固相析出。

图 DTA基本结构示意图 1.参考池 2.样品池 3.温差检测器
图 各种试样的DTA曲线 （a）物理混合物 （b）固体分散物 （c）NFP （d）水溶性材料 （e）肠溶性材料
图1-6 DSC基本结构示意图 1.参考池 2.样品池 3.热量补偿器 4.进气口 5.出气口
图 布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲线 1.布洛芬 2.PVP 3.1：3布洛芬—PVP共沉淀物
3.2 聚丙烯酸树脂类 常用Eudragit L-100及 Eudragit S-100 ，分别相当于国产Ⅱ号 及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者 在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释 速率较理想的固体分散体。 布洛芬以Eudragit L-100及 Eudragit S-100共沉淀物中5h释药 50%，8h释药近于完全。
2. 水不溶性载体材料
乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类 脂质类
2.1 乙基纤维素（EC） 无毒，无药理活性，是理想的不溶性载体材料。 能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。 含有羟基能与药物形成氢键，有较大的粘性，作为载体 材料其载药量大、稳定性好、不易老化。
2.2 聚丙烯酸树脂类 为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等 几种）。 在胃液中可溶胀，在肠液中不溶解，不吸收，对人体无 害，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。 加入PEG或PVP等可调节释药速率。
1.3 表面活性剂类 大多含聚氧乙烯基 特点： 溶于水或有机溶剂； 载药量大，可是某些在PEG6000中溶解不良的药物明 显增加溶解度； 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。
1.4 有机酸类 常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。 分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。 多形成低共熔混合物。 不适用于对酸敏感的药物。
2. 溶剂法
亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂 中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得 到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。 常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。 可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的 材料，如PVP类、半乳糖类、甘露醇类、胆酸类等。 本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。
1.水溶性载体材料
聚乙二醇类 聚维酮类 表面活性剂类 有机酸类 糖类与醇类 纤维素衍生物
1.1 聚乙二醇类
具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分 子状态分散，可阻止药物聚集。 一般选用分子量1000~20000的PEG作为固体分散体的材料。最常 用的PEG4000和PEG6000。它们的熔点低（55~65℃），毒性较小。 化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。 药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体。单用PEG6000 作载体，则固体分散体变软，特别是温度较高时载体发粘。
4. 溶剂 喷雾（冷冻）干燥法 溶剂-喷雾（冷冻） 喷雾
将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥， 除尽溶剂即得。 溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1~C4的低级醇或 其他混合物。 溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。
5. 研磨法
将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨 一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度， 或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。 常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类 等。
4.固体分散体的分类 4.固体分散体的分类 固体分散体的
固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓 （控）型固体分散体和靶向释药型固体分散体； 按分散状态可分为低共熔混合物、固态溶液和共沉淀物。
二、常用载体材料
载体材料应具有下列条件： 载体材料应具有下列条件 无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化 学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最 佳分散状态或缓释效果、价廉易得。 常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。几种 载体材料可联合应用，以达到要求的速释或缓释效果。
（2）制备粉状溶液或溶剂沉积物 粉状溶液是指一种微溶性药物在高沸点，无毒性，且能与 水相混溶的溶剂(如PEG400)中溶解后，粘附于象微粉硅 胶一类能提供很大表面积的惰性载体上，药物处于分子状 态的固体粉末。 溶剂沉积技术是指将难溶性药物，在可溶性溶剂中，沉积 于惰性载体表面，以增大表面积，提高溶出速率的技术。
固体分散技术简介
主要内容
概述 常用载体材料 固体分散体的制备方法 固体分散体的速释和缓释原理 固体分散体的物相鉴定
一、概 述 1.定义 1.定义
固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载 体中的新技术。
2.固体分散技术的类型 2.固体分散技术的类型
（1）药物微粉化：利用机械粉碎法或微粉结晶法得到 10μm以下，甚至小于1μm的微粉，增加表面积，加快药物 溶出，提高药物溶出度。
3.固体分散体的特点 3.固体分散体的特点
利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化，提高药物稳定性； 掩盖药物不良气味和刺激性； 使液体药物固体化； 大大加速药物的溶出，提高药物的生物利用度，使之成为一种速效、 高效的制剂； 采用难溶性载体，可以达到缓释作用； 采用肠溶性载体，可以控制药物仅在肠中释放； 缺点：老化现象（ 缺点：老化现象（固体分散体在贮存过程中，出现硬度变大、析出结晶 或结晶粗化，从而降低药物生物利用度的现象） ）
（3）制备固体分散体 药物高度分散于载体中，形成一种以固体形式存在的分散系 统，利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到增 加难溶性药物的溶解度和溶解速率，从而提高药物的生物利 用度。 难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在 另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。 固体分散体可看作是中间体，用以制备药物的速释或缓释制 剂，也可制备肠溶制剂。
四、固体分散体的速释和缓释原理
1. 速释原理
1.1 药物的高度分散状态
药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体 材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶 出最快，其次为无定形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。
三 、固体分散体的制备方法
熔融法 溶剂法 溶剂熔融法 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 研磨法 双螺旋挤压法
1. 熔融法
将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体， 或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。 再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同 的品种而定。 为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉 碎的药物（60~80目筛）。 60~80 此法制得的固体分散体，一般来说，药物在载体中有较高度的分散状态， 本法较简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、或不溶于有 机溶剂的载体材料，如PEG类、poloxamer、枸橼酸、糖类等，但不耐热 的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。
1.2 载体材料对药物溶出的促进作用 （1）载体材料可提高药物的可润湿性 （2）载体材料保证药物的高度分散性 （3）载体材料对药物有抑晶作用 药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过程中，由于氢 键、络合作用使粘度增大。载体材料能抑制药物晶核的 形成及成长，使药物成为非结晶性无定形态分散于载体 材料中，得共沉淀物。
2.3 脂质类 常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇 硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油 蜡等。 常采用熔融法制备。 降低了药物溶出速率，延缓了药物释放，制备缓释固 体分散体。 可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适 当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。
3. 肠溶性载体材料
1. 溶解度及溶出速率
将药物制成固体分散体后，其溶 解度和溶出速率有改变。例如： 当双炔失碳酯（AD）与PVP的 重量比为1：3~1：6时，可加快 AD的溶出，但未形成共沉淀物； 而1：8时形成了共沉淀物，其20 分钟时的溶出度比原药约大38倍。
布洛芬-PVP共沉淀物特性溶出速率
2. 热分析法
差热分析法（differential thermal analysis ，DTA）是使试样 和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的温度 差随温度（或时间）的变化关系。 差示扫描量热法（differential scanning calorimetery，DSC） 又称为差动分析，是使试样和参比物在程序升温或降温的相 同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的 热流量对温度（或时间）的依赖关系。