陶芳标 发育关键期可塑性与生命历程累积效应

2013’预防医学多学科年会暨“环境与人口健康”论坛成年疾病环境病因新知——发育关键期可塑性 与生命历程累积效应Advances in Environmental Determinants for Adulthood Diseases: Critical Period Plasticity & Cumulative Effects over Life Course陶芳标 fbtao@ˆ 成年期疾病 “井喷”与低龄化趋势 ——需要审视慢性病的危险因素和病因学说 ˆ 环境对胎婴儿发育可塑性影响与终身健康 ——关键期/窗口期与可逆性 ˆ 生命历程危害因素效应累积 ——为成年期疾病雪上加霜 ˆ 挑战——（出生）队列、暴露组学与转化研究四种疾病： 心血管疾病 糖尿病 癌症 慢性呼吸道疾病中国：糖尿病 中国：糖尿病上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市内分泌 代谢病研究所与中国疾病预防控制中心组成的研究团 队，基于中国慢性非传染性疾病监测系统，在2010年 选取具代表性的近1万名18岁及以上成人进行调查，并 对参与者进行了血糖等测试。

在依据调查结果进行推算后，研究者认为，中国成 人糖尿病患病率已上升至11.6％，其中男性糖尿病患病 率为12.1％，女性患病率为11％。

城市居民与农村居民 患病率均在上升，分别为14.3％与10.3％。

此外，中国 约70％的糖尿病患者不知道自己已患此病。

以糖化血红蛋白（HbA1c）小于7.0％作为血糖获得 控制的标准，中国接受治疗的成人糖尿病患者中，血 糖控制率不到40％。

中国：糖尿病 中国：糖尿病中国：糖尿病 中国：糖尿病中国：代谢综合征 中国：代谢综合征中国代谢综合征检出率减少四种危险因素： 吸烟 缺乏体育锻炼 不健康的饮食行为 酗酒2013, Dec. 2心血管疾病慢性呼吸道疾病糖尿病癌症50年来（1961-2009）世界食物营养级/食物层次变化 Bonhimmeau S:如果我们所有人都增加自己的营养级/食性层次，那么我们将对生态系统产生更大的影响。

新的环境病因• 围生期暴露于10ppb浓度BPA导致成年 后前列腺癌的发生Ho et al.. 2006新的环境病因英国希斯罗机场噪音与附近居民心血管健康 BMJ. 2013 Oct 8;347:f5432.增加脑卒中、冠心病和其他心血管疾病的风险 Hansell AL, et al. Aircraft noise and cardiovascular disease near Heathrow airport in London: small area study. BMJ. 2013 Oct 8;347:f5432.Tuovinen S, et al. Maternal hypertensive disorders in pregnancy and self-reported cognitive impairment of the offspring 70 years later: the Helsinki Birth Cohort Study. Am J Obstet Gynecol. 2013 Mar;208(3):200.e1-9.孕期高血压疾病与子女70岁时认知评分下降有关（4.36分）新的环境病因1959、1960、1961年妇女的生育率下降，3年出生人群精神分裂症分别为0.84%、 2.15%、1.81%。

1959-1961中国饥荒与成人精神分裂症研究环境病因的多样性和复杂性心理社会应激肠道微生态从单一环境病因到环境暴露组学Complementing the genome with an “exposome”: The outstanding challenge of environmental exposure measurement ( Wild C, 2005 )Christopher WildRappaportSM. SM.Implications Implicationsof ofthe theexposome exposomefor forexposure exposure Rappaport science.Journal Journalof ofExposure ExposureScience Scienceand andEnvironmental Environmental science. Epidemiology,2011, 2011,21: 21:5–9 5–9 Epidemiology,还有其他病因学说吗？心血管疾病慢性呼吸道疾病We have stone age genes and minds forced to live in a space age culture. We 2005年科学研究重要突破 are stone agers living in ——lane. 健康与医学的进化观 the fast Break-through of the Year, 2005 我们以石器时代的基因和思 维来应对太空时代的文化/生 活方式糖尿病癌症还有其他病因学说吗？20世纪80年代英国Barker教授和他的MRC环 境流行病学小组（南安普敦大学）基于对 Hertfordshire Cohort Study 结果，提出 “成年人 慢性病可能来源于生命胚胎期 ” fetal origin hypothesis&英国 Hertfordshire队列研究（1911－1930年，1.6万人； 1931－1939年更大规模的出生队列）– 低出生体重与青春期前儿童和成年期高血压 – 低出生体重与早期发生胰岛素抗性 – 低出生体重与冠心病与血脂异常 – 低出生体重与多囊卵巢综合征 – 低出生体重与代谢综合征 – 低出生体重与骨质疏松症 – 低出生体重与癌症 – 绝经年龄提前 – 认知与行为 成年疾病胎生起源的提出； 成年疾病胎生起源的提出； 20 世纪 90 年代改用健康与疾病 20 世纪 90 年代改用健康与疾病 发育起源（ developmental  origin    发育起源（ developmental  origin of  health  &  desease,DOHaD  ） of  health  &  desease,DOHaD  ）还有其他病因学说吗？发育关键期可塑性影响终身健康心血管疾病 慢性呼吸道疾病糖尿病癌症生命历程中的环境有害因素累积 效应与健康和疾病生命的1000天重要性越来越为学者所接受人类胎儿和婴儿期可以通过 改变其发育和生长轨迹，从 而应对营养的不平衡和其他 不良环境的影响。

这一过程 包括诱导产生某些特质适应 未来生存的环境。

人类发育适应性模式当环境因素物暴露，可能出现不同的发育性应答反应当宫内营养不良时，胎儿以 器官缩小、细胞数量减少为 代价——胎儿生长受限（fetal   growth restriction, FGR）当出生后营养不良时，先消 耗脂肪，后消耗肌肉；先生 长的部位先停止生长。

可塑性是人类生存的适应，但可能带来终身健康影响 ‹ 出生时体格较小 个体在婴儿期和成年期健康较差 ‹ 出生体格在正常范围内 相关 ‹ 出生后生长速率过快 为成年慢性病埋下种子 出生体重的大小在一定范围内也与冠心病、Ⅱ型糖尿病和高血压等疾病风险增加密切负‹ 童年期脂肪重集聚年龄过早 青春发动期提前、肥胖和 慢性病增加& 可塑性可能是胎儿期编程 （fetal programming）的结果– 编程是某种刺激或应激在发育的关键期或敏感期发生作 用所引起的持续的、终身的影响& 胎儿期编程 可能的机制& 胎儿期编程 可能的机制– DNA的甲基化 – 染色质改变（产生基因印迹） – 组蛋白修饰 表观遗传（epigenetics）机制 – RNA干扰（RNAi） 表观遗传（epigenetics）机制& 胎儿期编程 可能的机制¾ ¾ ¾ ¾ ¾ 受体密度改变 信号蛋白代谢活性下降（细胞水平） 结构、体积及组织变化 激素轴的复位、应激反应的改变 ……结构与功能改变机制& 胎儿期编程 结果激素作用启动点营养不良 心理应激 药物 （如糖皮质激素、 酒精） 环境内分泌干扰物 ……器官结构 基因表达 细胞数量& 胎儿期编程 结果– 改变以后的生命反应和改变对疾病的易感性赋有永久的影响 – 参与重要器官结构的变化 – 功能改变 – 这种影响可能是持久性，也可以只在子代某一特定 年龄段表现出来关键期的人群研究American Journal of Obstetrics and Gynecology孕早期生活事件与早产和低出生体重关联更强关键期的人群研究年轻时暴露也增加成年期2型糖尿病风险关键期的人群研究关键期的实验动物研究老鼠模型中，整个孕 期钙缺乏可导致子代 成年期高血压，但仅 作用于孕后半期则不 会引起关键期的实验动物研究绵羊模型：妊娠后10天营 养不良可改变子代出生后 HPA的功能，但不改变葡 萄糖代谢状况；但如果将 出生前营养不良的时间延 长至20天，则改变葡萄糖 代谢而不改变HPA功能发育可塑性可以逆转吗？已有积极线索在给宫内营养不良大鼠注射外源性瘦素后，可出现表观改变的校 正效果、基因表达和相关的PPAR-α甲基化改变。

高瘦素血症和高 血压可通过给予n-3脂肪酸的膳食干预而逆转，行为应答改变可由 对表观遗传状态的药物处理而逆转。

WeaverIC, IC,et etal. al.Maternal Maternalcare careeffects effectson onthe thehippocampal hippocampaltranscriptome transcriptomeand andanxietyanxietyWeaver mediatedbehaviors behaviorsin inthe theoffspring offspringthat thatare arereversible reversiblein inadulthood. adulthood.Proc ProcNatl NatlAcad AcadSci Sci 2006, mediated , ,2006, 103:3480-3485 103:3480-3485希腊神话： 女神斯芬克斯，是一个带着翅膀的狮 身人面，常坐在山崖上要过路人回答一个 谜语：“什么东西早晨四条腿走路，中午 用两条腿走路，晚上用三条腿走路？”答 不出来的人就会死去。