B淋巴细胞的概念、功能作用、分型
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20150316 B淋巴细胞
(1) 膜表面免疫球蛋白(mIg)
mIgM和mIgD
胞质区仅3个氨基酸残基
(2) Igα/Igβ (CD79a/CD79b)
胞质区较长，含ITAM，转导活 化信号
BCR-Ig Ig复合物 (BCR复合物)
一、B细胞的表面分子及其作用
ITAM:
2个YxxL/V保守序列：Y —酪氨酸，L—亮氨酸，V—缬氨酸
三、B淋巴细胞的功能
三、B淋巴细胞的功能
三、B淋巴细胞的功能
3. 免疫调节功能
B细胞产生的细胞因子参与调节巨噬细胞、树突
状细胞、NK细胞和T细胞的功能
B淋巴细胞
一、B细胞的表面分子及其作用 二、B细胞的分类 三、B淋巴细胞的功能 四、B细胞的分化发育
四、B细胞的分化发育
Stem cell
Pro-B
(3) 黏附分子
如ICAM-1(CD54)、LFA-1(CD11a/CD18)等，促进T-B细胞
的相互作用
一、B细胞的表面分子及其作用
4. 其它表面分子
CD20
通过调节跨膜钙离子流动在B细胞增殖和分化中起重 要调节作用
CD22
介导B-M0、B-T、B-B细胞间相互作用
CD32
FcRII胞浆含ITIM，抑制B分化和产生抗体
(特异性不改变)
四、B细胞的分化发育
3. B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
B细胞来源于骨髓的祖B细胞，在骨髓中分化，成
熟，表达功能性BCR
四、B细胞的分化发育
3. B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
祖B细胞(pro-B cell) 祖B细胞表达Igα/Igβ异源二聚体 前B细胞(pre-B cell) 前B细胞表达μ链及替代轻链，表达pre-BCR
mIgM和mIgD
胞质区仅3个氨基酸残基
(2) Igα/Igβ (CD79a/CD79b)
胞质区较长，含ITAM，转导活 化信号
BCR-Ig Ig复合物 (BCR复合物)
一、B细胞的表面分子及其作用
ITAM:
2个YxxL/V保守序列：Y —酪氨酸，L—亮氨酸，V—缬氨酸
三、B淋巴细胞的功能
三、B淋巴细胞的功能
三、B淋巴细胞的功能
3. 免疫调节功能
B细胞产生的细胞因子参与调节巨噬细胞、树突
状细胞、NK细胞和T细胞的功能
B淋巴细胞
一、B细胞的表面分子及其作用 二、B细胞的分类 三、B淋巴细胞的功能 四、B细胞的分化发育
四、B细胞的分化发育
Stem cell
Pro-B
(3) 黏附分子
如ICAM-1(CD54)、LFA-1(CD11a/CD18)等，促进T-B细胞
的相互作用
一、B细胞的表面分子及其作用
4. 其它表面分子
CD20
通过调节跨膜钙离子流动在B细胞增殖和分化中起重 要调节作用
CD22
介导B-M0、B-T、B-B细胞间相互作用
CD32
FcRII胞浆含ITIM，抑制B分化和产生抗体
(特异性不改变)
四、B细胞的分化发育
3. B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
B细胞来源于骨髓的祖B细胞，在骨髓中分化，成
熟，表达功能性BCR
四、B细胞的分化发育
3. B细胞在中枢免疫器官中的分化发育
祖B细胞(pro-B cell) 祖B细胞表达Igα/Igβ异源二聚体 前B细胞(pre-B cell) 前B细胞表达μ链及替代轻链，表达pre-BCR
第十二章 B淋巴细胞
第一信号 第二信号
B
T
四、其他表面分子
1.CD20
B细胞特异性标记 B细胞特异性标记
2.CD22
3.CD32
即FcγR Ⅱ
第三节 B淋巴细胞的亚群
B-2 Cell
依照CD5的表达 与否可把B细胞 分成两个亚群 •B-1细胞 •B-2细胞
CD19
B-1 Cell
CD5
一、B-1细胞
性质 B-1细胞 B-2细胞
CD5分子表达
更新的方式 针对的抗原 分泌的Ig类别 特异性 免疫记忆
+
自我更新
由骨髓产生 低
自发性Ig的产生 高
碳水化合物类 蛋白质类 IgM>>IgG 多反应性 少/无 IgG>>IgM 单特异性 高 有
体细胞高频突变 低/无
第四节 B淋巴细胞的功能
B-2细胞功能
YY
Immature B cell recognises MULTIVALENT self Ag
Immature B
B
Clonal deletion by apoptosis
B
Negative selection-Anergy
IgD normal IgM low
YY
Immature B cell recognises soluble self Ag
第十二章 适应性免疫应答细胞 ——B淋巴细胞
主要内容
B淋巴细胞的分化发育 B淋巴细胞的表面分子及功能 B淋巴细胞亚群 B淋巴细胞的功能
B淋巴细胞简称B细胞，是由哺乳动物骨髓（bone marrow）或鸟类法氏囊(bursa of Fabricius)中的 淋巴样干细胞分化成熟而来，能产生和分泌抗体 的一类细胞。另外活化的B淋巴细胞还具有加工 和提呈抗原的作用。
《医学免疫学》 B淋巴细胞
Massachusetts Institute of Technology (MIT) Cambridge, MA, USA
Susumu Tonegawa（利根川进） b.1939
重排现象的 实验证明
第一节 B淋巴细胞的分化发育
• (一) BCR的基因结构及其重排
1 BCR的胚系基因结构
1. H基因库（重链基因连锁群）第14号染色体 2.κ基因库（κ链基因连锁群）第2号染色体 3.λ基因库（λ链基因连锁群）第22号染色体
理论上将产生6000x(200＋120)=1.9x106个不同抗 原特异性的抗体，实际上要少一些。因为并不是所 有的V基因都以同样频率使用，并不是所有的轻链重 链配对都能成功。
• 2、连接造成的多样性
对重排后的基因和胚系基因的核苷酸序列进行测 定，发现V（D）J不是准确地连在一起的，在连接时 插入、增加和减少数个核苷酸，从而产生新的序列， 称为连接多样性(junction diversity)。
VL 轻链（胚系）
JH Cμ
替代BCR
l5基因 Vpro-B基因
编码l 5蛋白 编码Vpro-B蛋白
前B细胞（pre-B）
早期前细胞
重链 VH DH JH Cμ
编码完整μ链
VL 轻链（胚系）
• 其它：如DNA外切酶、DNA合成酶等
• 经过重组酶的作用，可以从众多的V（D）J 基因片段中将1个V 片段、1个D片段（轻链 无D片段）和平共处个J片段重排在一起， 形成V（D）J连接
• 重排程序：首先是重链发生基因重排，随 后是轻链重排
3 等位基因排斥和同种型排斥：(BCR基因表达特点）
• 等位基因排斥：是指B细胞中位于一对染色 体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色 体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑 制了另一等位基因的重排
Susumu Tonegawa（利根川进） b.1939
重排现象的 实验证明
第一节 B淋巴细胞的分化发育
• (一) BCR的基因结构及其重排
1 BCR的胚系基因结构
1. H基因库（重链基因连锁群）第14号染色体 2.κ基因库（κ链基因连锁群）第2号染色体 3.λ基因库（λ链基因连锁群）第22号染色体
理论上将产生6000x(200＋120)=1.9x106个不同抗 原特异性的抗体，实际上要少一些。因为并不是所 有的V基因都以同样频率使用，并不是所有的轻链重 链配对都能成功。
• 2、连接造成的多样性
对重排后的基因和胚系基因的核苷酸序列进行测 定，发现V（D）J不是准确地连在一起的，在连接时 插入、增加和减少数个核苷酸，从而产生新的序列， 称为连接多样性(junction diversity)。
VL 轻链（胚系）
JH Cμ
替代BCR
l5基因 Vpro-B基因
编码l 5蛋白 编码Vpro-B蛋白
前B细胞（pre-B）
早期前细胞
重链 VH DH JH Cμ
编码完整μ链
VL 轻链（胚系）
• 其它：如DNA外切酶、DNA合成酶等
• 经过重组酶的作用，可以从众多的V（D）J 基因片段中将1个V 片段、1个D片段（轻链 无D片段）和平共处个J片段重排在一起， 形成V（D）J连接
• 重排程序：首先是重链发生基因重排，随 后是轻链重排
3 等位基因排斥和同种型排斥：(BCR基因表达特点）
• 等位基因排斥：是指B细胞中位于一对染色 体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色 体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑 制了另一等位基因的重排
B淋巴细胞
B细胞激活
2 Th细胞给予的协同刺激信号：由Th细胞和B细胞表面的协 同刺激分子间的相互作用产生。
CD40
是B细胞表面最重要的共刺激分子,可与T细胞表
面CD40L结合，对激活T细胞依赖性B细胞及阻止B细胞 凋亡有重要意义。 B7 表达于活化B细胞表面，通过与CD28结合而提供T 细胞活化的第二信号。
是一种膜 表面免疫球蛋白
2 Igα/ Igβ(CD79a/CD79b)
Igα和 Igβ均是Ig基因超家族的成员，有胞外区、穿膜区
和相对较长的胞质区。它们在胞外区以二硫键相连，
构成异二聚体。Igα/ Igβ跨膜区有极性氨基酸，而后 者以静电吸引mIg而组成BCR- Igα/ Igβ复合物。
参与Ig从胞内 向胞膜的转运
产生特异性抗体
分化成浆细胞
1 抗原非依赖期/中枢发育（无需抗原刺激） 祖B细胞 重链基因重排
骨 髓
前B细胞
轻链基因重排
未成熟B细胞
表达完整mIgM
初始B细胞
成熟B细胞
表达mIgM和mIgD
2 抗原依赖期
抗原
初始B细胞
外 周 免 疫 器 官
增殖/广泛的Ig可 变区体细胞突变
不再与FDC 表面抗原结合
非抗原依赖期
抗原依赖期 B细胞
作用 分泌抗体 呈递抗原 免疫调节
表面分子
BCR
Igα/ Igβ
辅助分子 CD19/CD21
协同刺激分子
胞内区有ITAM基序，可 传导抗原与BCR结合所产 生的信号。
BCR- Igα/ Igβ复合体
功能：特异性识别抗原 BCR (mIg) 意义：B细胞的主要标志，成熟B 细胞同时表达mIgM和mIgD
组成
免疫学 B淋巴细胞PPT幻灯片
•克隆清除： 未成熟B细胞BCR与自身抗原以 高亲和力结合，则该细胞发生凋 亡。由此，自身反应性B细胞克 隆被清除
•受体编辑：轻链VJ基因再次重排，替代自身反应性轻链
•克隆无能：mIgM表达下调，对抗原刺激不产生应答
B细胞在外周免疫器官中的分化发育
在淋巴滤泡增殖形成生发中心 ❖ 体细胞高频突变 ❖ 抗体亲和力成熟 ❖ 浆细胞和记忆性B细胞产生 ❖ Ig类别转化
❖ 成熟B细胞表面表达的表面分子：BCR复合物，共 受体，协同刺激分子，MHC分子等
❖ B细胞亚群：B-1细胞；B-2细胞 ❖ B细胞主要功能：产生抗体参与体液免疫应答；活
化B细胞可向T细胞提呈可溶性抗原
BCR与TCR识别抗原的比较
•BCR-Iga、Ig •配体-受体相互作用，BCR-抗原 •直接结合游离抗原 •可与任何蛋白质抗原发生应答 •识别抗原表位空间
构象决定簇
TCR-CD3 TCR-抗原肽-MHC 不能与游离抗原结合 只能与MHC-肽应答 识别抗原表位降解的
线性肽片断
思考题
❖ BCR复合物 ❖ B细胞的表面分子有那些？ ❖ B细胞的功能 ❖ BCR多样性的产生机理 ❖ B细胞的分化发育过程
Antigens must be processed in order to be recognised by T cells
抗原识别受体在分化成熟过程中，V区（C区）基 因由分隔的、无转录活性的基因片段在特异性重 组酶的作用下连接成一个完整的、有转录功能的 活性基因的过程
H链基因
胚
（40）
（25）
系
基
κ链基因
因
结
λ链基因
构
Ig 重 链 基 因 重 排
1.胚系基因
•受体编辑：轻链VJ基因再次重排，替代自身反应性轻链
•克隆无能：mIgM表达下调，对抗原刺激不产生应答
B细胞在外周免疫器官中的分化发育
在淋巴滤泡增殖形成生发中心 ❖ 体细胞高频突变 ❖ 抗体亲和力成熟 ❖ 浆细胞和记忆性B细胞产生 ❖ Ig类别转化
❖ 成熟B细胞表面表达的表面分子：BCR复合物，共 受体，协同刺激分子，MHC分子等
❖ B细胞亚群：B-1细胞；B-2细胞 ❖ B细胞主要功能：产生抗体参与体液免疫应答；活
化B细胞可向T细胞提呈可溶性抗原
BCR与TCR识别抗原的比较
•BCR-Iga、Ig •配体-受体相互作用，BCR-抗原 •直接结合游离抗原 •可与任何蛋白质抗原发生应答 •识别抗原表位空间
构象决定簇
TCR-CD3 TCR-抗原肽-MHC 不能与游离抗原结合 只能与MHC-肽应答 识别抗原表位降解的
线性肽片断
思考题
❖ BCR复合物 ❖ B细胞的表面分子有那些？ ❖ B细胞的功能 ❖ BCR多样性的产生机理 ❖ B细胞的分化发育过程
Antigens must be processed in order to be recognised by T cells
抗原识别受体在分化成熟过程中，V区（C区）基 因由分隔的、无转录活性的基因片段在特异性重 组酶的作用下连接成一个完整的、有转录功能的 活性基因的过程
H链基因
胚
（40）
（25）
系
基
κ链基因
因
结
λ链基因
构
Ig 重 链 基 因 重 排
1.胚系基因
b淋巴细胞
➢ 分化结果：
✓ 完成功能性BCR的表达 ✓ 自身免疫耐受的形成
骨髓 早期祖B细胞
晚期祖B细胞
大前B细胞
小前B细胞
未成熟B细胞
成熟B细胞
重链基因 D-J重排
重链基因 V-DJ重排
表达m链 表达preBCR (m:5/VpreB)
表达m链 (胞浆和胞膜) 轻链V-J重排
表达pre BCR
表达m链 mIgM 表达m、d链 mIgM
RAG-1/RAG-2复合物（重组激活酶复合物）
性质：内切酶 表达：T/B淋巴细胞发育早期阶段 作用：识别RSS，切断七聚体一侧
末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）
表达：B细胞前体 作用：通过非模板的方式将数个核苷酸加到DNA断端
表达轻链
表达轻链 mIgD
如重链或轻链基因重排失败 细胞丢失
结合抗原
克隆删除 自身免疫耐受
输向外周 B细胞库
B细胞在中枢免疫器官的发育和分化
分期
重链 轻链 表面标志
祖B细胞(pro-B)
μ
（重链基因重排）
胞质
前B细胞(pre-B)
（轻链基因重排）
μ
替代轻链 Vpre-B/λ5
类Ig
未成熟B细胞(immature-B)
（轻链基因重排、阴性选择）
μ
κ或λ ｍIgM
成熟B细胞(mature-B)
μ+δ
κ或λ
ｍIgM ｍIgD
2. 抗原依赖期
➢ 在外周免疫器官受抗原刺激而活化的阶段 ➢ 活化增殖为浆细胞和记忆性B细胞 ➢ 体细胞高频突变（somatic hypermutation）
✓ 成熟的B细胞在生发中心接受抗原刺激后，编码V区 CDR的基因发生某些碱基的点突变，从而改变BCR CDR结合抗原的特异性，并促进抗体亲和力成熟 （affinity maturation）。
✓ 完成功能性BCR的表达 ✓ 自身免疫耐受的形成
骨髓 早期祖B细胞
晚期祖B细胞
大前B细胞
小前B细胞
未成熟B细胞
成熟B细胞
重链基因 D-J重排
重链基因 V-DJ重排
表达m链 表达preBCR (m:5/VpreB)
表达m链 (胞浆和胞膜) 轻链V-J重排
表达pre BCR
表达m链 mIgM 表达m、d链 mIgM
RAG-1/RAG-2复合物（重组激活酶复合物）
性质：内切酶 表达：T/B淋巴细胞发育早期阶段 作用：识别RSS，切断七聚体一侧
末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）
表达：B细胞前体 作用：通过非模板的方式将数个核苷酸加到DNA断端
表达轻链
表达轻链 mIgD
如重链或轻链基因重排失败 细胞丢失
结合抗原
克隆删除 自身免疫耐受
输向外周 B细胞库
B细胞在中枢免疫器官的发育和分化
分期
重链 轻链 表面标志
祖B细胞(pro-B)
μ
（重链基因重排）
胞质
前B细胞(pre-B)
（轻链基因重排）
μ
替代轻链 Vpre-B/λ5
类Ig
未成熟B细胞(immature-B)
（轻链基因重排、阴性选择）
μ
κ或λ ｍIgM
成熟B细胞(mature-B)
μ+δ
κ或λ
ｍIgM ｍIgD
2. 抗原依赖期
➢ 在外周免疫器官受抗原刺激而活化的阶段 ➢ 活化增殖为浆细胞和记忆性B细胞 ➢ 体细胞高频突变（somatic hypermutation）
✓ 成熟的B细胞在生发中心接受抗原刺激后，编码V区 CDR的基因发生某些碱基的点突变，从而改变BCR CDR结合抗原的特异性，并促进抗体亲和力成熟 （affinity maturation）。
B淋巴细胞
抗原识别受体多样性产生的机制
组合多样性 连接多样性 受体编辑 体细胞高频突变
B细胞发育过程中的阴性选择
在B细胞发育过程中，可能出现针对自身抗 原的B细胞克隆。机体通过阴性选择过程清 除具有自身反应性的B细胞克隆，实现自身 耐受。
其选择机制为：①克隆清除（clonal deletion） ②受体编辑（receptor-aditing） ③失能（anergy）
第二信号：Th给予B的协同刺激信号，由Th和 B表面的协同刺激分子相互作用产生。
① CD40：组成性地表达于成熟B细胞表面，与活化的T
细胞表面的CD40L结合，提供B细胞活化的第二信号， 在B细胞分化成熟中起重要作用。
② CD80/CD86：在静息B细胞不表达， B细胞活化后表
达增加。与T细胞表面CD28结合而提供T细胞活化的第 二信号。
边缘区B （Marginal zone B, MZ B） 类似B1，BCR多样性有限，识别多糖类抗原 对血液来源病原体诱导T不依赖的B细胞应答 APC功能更强
three major naive peripheral B-cell populations
边缘区B
滤泡 B
B1 B
Immunol Rev 2004; 197:206
只有活化B细胞才能提呈抗原。
（三）参与免疫调节
激活的B细胞 →产生大量细胞因子 →参与免疫调节、炎症反应及造血
B1-B细胞
① 存在于腹膜腔、胸膜腔、肠道固有层
② 具有自我更新的能力
③ 对碳水化合物产生低亲和力抗体，无需Th辅 助，不发生Ig类别转换
④ 多反应性：其抗原受体及所产生的IgM类抗体 以低亲和力与多种表位（细菌多糖）结合
C9 B 淋巴细胞(医学免疫学)
一 B细胞抗原受体复合物
2. Igα/Igβ（CD79a/CD79b） 1.均属免疫球蛋白超家族 2.有胞外区、跨膜区和胞质区 3.胞质区含有免疫受体酪氨酸激活基 序
二 B细胞共受体
B细胞表面的CD19与 CD21及CD81非共价 相联，形成B细胞的 多分子共受体，能增 强BCR与抗原结合的 稳定性并与Igα/Igβ共 同传递B细胞活化的 第一信号。
16
三、B细胞在中枢免疫器官的分化发育 • 祖B细胞（ pro B cell） • 前B细胞 （pre B cell） • 未成熟B细胞 （immature B cell） • 成熟B细胞 （mature B cell）
17
第一节 B细胞的分化发育
三 B细胞在中枢免疫器官的分化发育 1．祖B细胞（ pro-B cell） • 重链可变区基因开始重排，但此时没有mIgM的 表达。 • 开始表达Igα/ Ig β异源二聚体。
21
四 B细胞中枢免疫耐受的形成 未成熟B细胞发育过程中的阴性选择 • 克隆清除 • 失能 • 受体编辑
22
克隆清除 克 隆 清 除
23
三 B细胞在中枢免疫器官的分化发育 受 体 编 辑
24
三 B细胞在中枢免疫器官的分化发育 失能
在某些情况下，未成熟B细胞与自身抗原结合可 引起mIgM表达下调，这类细胞虽然可以进入外周淋 巴器官，但对抗原刺激不产生应答。
第九章 B淋巴细胞
第九章 B淋巴细胞
B淋巴细胞（B lymphocyte）由哺乳动物 骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分 化发育而来。
成熟B细胞主要定居于外周淋巴器官的淋 巴滤泡内，约占外周淋巴细胞总数的20%。
介导体液免疫，抗原递呈。
基本概念