紫杉醇新型制剂及临床研究进展_徐佳茗

Practical Pharmacy And Clinical Ｒemedies， 2016 ， Vol． 19 ， No． 4
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进展进行回顾和综述。 1 传统紫杉醇注射液 － Taxol 及其仿制制剂 美国食品药品监督管理局（ FDA ） 1992 年批准 在美国上市， 由百时美施贵宝公司研制生产， 商品 名为 Taxol ， 采 用 Cremophor EL 和 无 水 乙 醇 助 溶
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。 肿瘤患者经静脉给药后， 药物
血浆 C max 与剂量及滴注时 血浆浓度呈双相曲线， 间相关。血浆蛋白结合率为 89% ～ 98% ， 尿中仅 有少量原型药排出。 临床使用方法及给药剂量： 力扑素 临床常用 剂 量 及 疗 程 与 传 统 注 射 剂 相 同，即 135 ～ 175 mg / m 2 ， 3 ～ 4 周用药 1 次。 临 静脉滴注 3 h， 床使用前需先使用 5% 葡萄糖注射液溶解， 置于专 用振荡器上振摇， 再进一步稀释至约 500 mL ， 无需 特殊的容器或过滤器处理。 稀释后的药液在室温 （ 25 ℃ ） 和室内灯光下 24 h 内稳定。 力扑素 在临床应用时仍需采用脱敏预处理， 具体方法为用前 30 min， 静注地塞米松 5 ～ 10 mg 、 肌注苯海拉明 50 mg 、 静注西米西汀 300 mg 。 由 于处方中不含 Cremophor EL ， 与传统注射液相比，
。但 Cremophor EL 在体内降解时能释放组
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激活补体， 带来中性粒细胞减少、 周围神经 织胺， 病变等严重的过敏反应 ， 注射液使用前需要进

构成的类似于细胞膜的磷脂双分子层结构
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， 紫
杉醇包被在其中能够提高水溶性而无需添加 Cremophor EL 。南京绿叶思科药业有限公司研制的 注射用紫杉醇脂质体（ 力扑素 ） 于 2003 年由国家 食品药品监督管理局 （ SFDA ） 批准在国内上市销 售， 适应证为卵巢癌、 卵巢转移性癌、 乳腺癌、 非小 细胞肺癌的治疗。 产品规格及贮存： 力扑素 为冻干制剂， 外观 规格与传统注射液相同， 为类白色或淡黄色固体， 即每支含紫杉醇 30 mg ， 但贮存条件有所不同， 需 密闭保存， 有效期为 18 个月。 在 2 ～ 8 ℃ 下遮光、 药代动力学特征： 脂质体是一种微米级甚至纳米 注射进入血液后， 易被网状内皮系统摄 级的微粒， 取， 富集 于 网 状 内 皮 系 统 丰 富 的 器 官 和 淋 巴 结 中
［ 关键词］ 紫杉醇； 脂质体； 白蛋白结合型紫杉醇； 阳离子脂质体； 聚合物胶束
Advances in clinical research of new formulation of paclitaxel
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XU Jiaming ， XIA Xue-
LIU Yuling （ Beijing Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Novel Formulation， Institute of M ateria jun ， M edica， Chinese Academy of M edical Sciences ＆ Peking Union M edical College， Beijing 100050 ， China） ［ Abstract］ Objective
Key words： Paclitaxel； Liposomes； Albuminbound paclitaxel； Cationic liposomes； Polymeric micelles
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引言 紫杉醇具有独特的抗肿瘤作用机制， 在细胞
会产生严重的毒性和不良反应， 主 在临床应用时， 要有中性 粒 细 胞 减 少、 过 敏 反 应、 神经毒性及脱 肌肉 疼 痛 等。 为 方 便 临 床 使 用， 减轻患者痛 发、 苦， 自紫杉醇上市以来， 研 发 不 含 Cremophor EL 且具有靶向特异性的紫杉醇新型释药系统始终是 国内外广泛关注的热点。 目前已成功上市的 3 种 制剂， 分别为国内研制的紫杉醇脂质体 （ 力扑 美国研制的注射用白蛋白结合型紫杉醇 素 ） ， （ Abraxane ） ， 以及韩国研制的紫杉醇聚合物胶束 （ Genexol PM ） 。此外， ETU （ 美国） 、 脂质体 LEP1 （ 德国 ） 、 阳离子脂质体 EndoTAG 胶束化纳米 粒 NK105 （ 日本） 和新型口服制剂 DHP107 （ 韩国 ） 也先后进入到不同的临床研究阶段， 与传统注射 新型制剂在降低或去除过敏反应、 减小药 剂相比， 物毒副作用、 提高肿瘤靶向性及耐受剂量等方面 有着各自不同的表现。 为系统评价不同的制剂形 式在临床使用中的特点， 本文对国内外已上市或 正在进行临床研究的各类紫杉醇制剂的临床研究
Paclitaxel is a w idely used broad spectrum antitumor drug in clinical treatment． Its specific mechanism of anticancer， w hich is inhibiting depolymerization of microtubules， makes it efficient in various solid Cremophor EL has alw ays been used as solubilizer in the market because of the poor aqueous solubiltumors． How ever， ity of paclitaxel． Premedication to prevent a series of side effects caused by Cremophor EL is necessary ， w hich has sevarious new formulations of paclitaverely restricted the use of paclitaxel and brought patients great suffering． Ｒecently ， xel w ithout Cremophor EL have been developed and have been given w idespread attention at home and abroad for years． Among them ， liposomal paclitaxel formulation （ Lipusu ） and albuminbound paclitaxel （ Abraxane ） have almeanw hile， other formulations， such as paclitaxel encapsulated in liposomes （ LEPETU ） ， ready been on the market， cationic liposomes （ EndoTAG 1） ， polymeric micelles （ Genexol PM ） or micellar nanoparticles （ NK105 ） and oral are being studied in Phase Ⅰ to Phase Ⅲ． In this article， the characteristics and repaclitaxel formulation （ DHP107 ） ， search advances of these formulations of paclitaxel are review ed．
2 3 ～ 4 周重复给 联合用药剂量为 135 ～ 175 mg / m ， 2
。Wang 等［13］考察了静脉注射力扑素 在大
鼠体内的组织分布情况， 结果发现药物易富集于 尤以肝和脾中药物 网状内皮系统丰富的器官中， 含量最高， 且消除缓慢。 在大鼠和荷瘤裸鼠上进 力扑素 老鼠组在肝、 脾的 行的药物分布实验中， 药物浓度明显高于传统注射液组， 而在心、 肾的分 布较少， 预示力扑素 能降低心脏毒性和肾毒性， 减轻患者负担
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感染等疾病患者， 临床治疗受到限制 溃疡、
。此
外， 由于 Cremophor EL 会与聚氯乙烯类包装材料 需使用特殊的输液瓶和输 发生反应带来肝损伤， 液管， 并连接过滤器 2
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， 临床使用不便。
紫杉醇脂质体 － 力扑素 脂质体 （ Liposome ） 是由磷脂、 胆固醇等材料
早期上市的传统制剂采用了高浓度的聚氧乙烯蓖麻 多种实体瘤具有良好的疗效 。但由于紫杉醇的水溶性极低， 油（ Cremophor EL） 作为增溶剂， 后者易引发一系列过敏反应， 用药前需进行脱敏处理， 严重限制了紫杉醇的临床 同时给患者带来极大的痛苦 。不含 Cremophor EL 的紫杉醇新制剂的开发多年来持续受到国内外的广泛关 使用， 注， 其中成功上市的有紫杉醇脂质体（ 力扑素 ） 、 注射用白蛋白结合型紫杉醇（ Abraxane ） 和紫杉醇聚合物胶束 Genexol PM， ETU、 1、 进入Ⅰ ～ Ⅲ期临床研究的有脂质体 LEP阳离子脂质体 EndoTAG 胶束化纳米粒 NK105 和 新型口服制剂 DHP107 。本文对上述新型制剂的特点及临床研究进展进行回顾和综述 。
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行脱敏处理。 国内有多家公司进行了仿制， 其中 首仿产品为北京协和药厂生产的紫素 。 FDA 批 准 的 Taxol 适 应 证 为 卵 巢 癌、 乳腺 癌、 非小 细 胞 肺 癌 和 艾 滋 病 引 起 的 卡 波 西 肉 瘤 （ AIDSrelated Kaposi sarcoma ） ， 国内批准的适应 证为卵巢癌、 乳腺癌、 非小细胞肺癌（ NSCLC ） 的一 以及头颈癌、 食管癌、 精原细胞瘤、 线和二线治疗， 复发非 何 金 氏 淋 巴 瘤 等 的 治 疗。 除 已 有 适 应 证 目前临床证实紫杉醇对胸腺癌 外， 膀胱癌