分子靶抗癌药：埃罗替尼治疗非小细胞肺癌的新进展
小细胞肺癌靶向药物治疗进展
小细胞肺癌靶向药物治疗进展小细胞肺癌是一种高度侵袭性的肺癌类型，通常会迅速扩散到其他器官，导致患者的预后非常差。
传统的治疗方法包括化疗和放疗，但效果有限，且易产生药物耐药性。
近年来，随着靶向治疗技术的不断发展，针对小细胞肺癌的靶向药物治疗取得了一些进展，为患者提供了新的治疗选择。
本文将介绍小细胞肺癌靶向药物治疗的最新进展和研究成果。
1. EGFR抑制剂EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的信号通路分子，在小细胞肺癌的发生和发展中起着关键作用。
针对EGFR的抑制剂成为了小细胞肺癌靶向治疗的研究热点。
目前已经有多种针对EGFR的抑制剂被用于临床试验，并取得了一些积极的疗效结果。
荷兰达替尼（Lorlatinib）是一种新型的EGFR和ALK双重抑制剂，已经在小细胞肺癌的治疗中显示出了良好的疗效。
在一项临床试验中，荷兰达替尼治疗小细胞肺癌患者的总体有效率高达45%，且患者的生存时间明显延长。
这为小细胞肺癌的靶向治疗提供了新的希望。
除了荷兰达替尼，目前还有其他多种针对EGFR的抑制剂正在进行临床试验，包括第三代EGFR抑制剂、EGFR TKI与免疫治疗联合应用等。
这些新药物的不断涌现，为小细胞肺癌的靶向治疗开辟了新的方向。
2. PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂已经在多种癌症治疗中取得了显著的疗效，成为了肿瘤治疗的一大突破。
针对PD-L1的抑制剂也逐渐成为了小细胞肺癌靶向治疗的热门研究领域。
PD-L1是一种免疫检查点蛋白，通过与PD-1受体结合，抑制T细胞的活化，从而避免免疫系统对肿瘤的攻击。
通过抑制PD-L1，可以恢复T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用。
目前，多种PD-L1抑制剂已经在小细胞肺癌的临床试验中展现出了一定的疗效。
百奥赛康（Atezolizumab）是一种PD-L1抑制剂，已经被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于小细胞肺癌的治疗。
在一项临床试验中，百奥赛康治疗小细胞肺癌患者的总体生存率明显提高，且毒副作用相对较小，成为了小细胞肺癌治疗的新选择。
小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
胡亚南
【期刊名称】《药物资讯》
【年(卷),期】2024(13)1
【摘要】小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase in-hibitor, EGFR-TKI)在治疗伴有EGFR突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中获得了巨大的临床收益。
但患者经过一段时间EGFR-TKIs治疗,不可避免的出现获得性耐药。
本文主要对小分子EGFR-TKIs在NSCLC治疗中的研究进展及进行综述,为该类药物的临床使用及未来的研究方向提供参考。
【总页数】9页(P1-9)
【作者】胡亚南
【作者单位】南京知和医药科技有限公司南京
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.小分子化合物(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌疾病进展后停药与继续原药维持的30例观察
2.非小细胞肺癌小分子化合物（EGFR-TKI）靶向治疗疾病进展后与化疗交替治疗的临床治疗效果分析
3.放疗同步EGFR-TKI治疗与先放疗后EGFR-TKI治疗在EGFR基因突变型非小细胞肺癌脑转移中的应用效果对比
4.EGFR-TKIs与二甲双胍联合治疗在非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药中的研究进展
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
EGFR抑制剂的研究进展
EGFR抑制剂的研究进展EGFR（表皮生长因子受体）是一种重要的跨膜受体，在细胞信号传导和增殖过程中发挥重要作用。
EGFR受体的激活会导致多种细胞信号通路的激活，包括Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt等信号通路，进而参与调控细胞增殖、生长、运动和转化等生物学功能。
过度活化的EGFR与多种恶性肿瘤的发生、发展和预后密切相关。
因此，抑制EGFR受体活性已成为恶性肿瘤治疗的一个重要策略。
EGFR抑制剂可分为两类：一类是EGFR酪氨酸激酶抑制剂，另一类是EGFR特异性抗体。
目前市场上应用较广泛的EGFR抑制剂主要包括：吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）、阿法替尼（Afatinib）等EGFR酪氨酸激酶抑制剂，以及西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）等EGFR特异性抗体。
吉非替尼和厄洛替尼是第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。
临床研究表明，与化疗组相比，吉非替尼和厄洛替尼治疗患者的生存期明显延长，并且毒副反应较轻。
然而，部分患者在使用吉非替尼和厄洛替尼后会出现耐药现象，限制了其长期疗效。
因此，研究人员不断寻找新的EGFR抑制剂，以克服耐药问题。
阿法替尼是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制EGFR、HER2和HER4等成员，具有更强的抗肿瘤活性。
临床研究显示，阿法替尼在EGFR突变和耐药突变患者中具有较好的疗效。
与第一代药物相比，阿法替尼的耐药率明显降低。
因此，阿法替尼在恶性肿瘤治疗中备受关注。
除了EGFR酪氨酸激酶抑制剂，EGFR特异性抗体也在恶性肿瘤治疗中展现出良好的疗效。
西妥昔单抗和帕尼单抗是目前临床上应用较广泛的EGFR特异性抗体，主要适用于结直肠癌、头颈癌和鼻咽癌等恶性肿瘤的治疗。
这些抗体与EGFR结合后可抑制EGFR信号通路的传导，进而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
临床研究表明，西妥昔单抗和帕尼单抗在恶性肿瘤治疗中能够显著提高患者的生存率和生存质量。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
Gefitinib在非小细胞肺癌脑转移中的应用现状及问题
２１ ０２年 ６月 第 ３ ３卷第 １ ２期
Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ｄｃｌ ｏ ｒ ａ Ｊｎ ０ ２ ｏ．３ ，Ｎ ．１ ａ ｇ ｏ ｇＭｅ ｉ ｕ ｎ ｌ ｕ ．２ １ ，Ｖ １ ３ ｏ ２ ａＪ
（ ） ２ ５—２ １ ４ ：８ ９．
・
１ ４５ ・ ８
ｎ ｕ ｒ ｌ ａ ｉｎ ｕ ｉ ｇ ｔ ｅ Ｄ ｎ ｓ ｓ ｓ ｓｅ ｆｒ ｔｅ ｔ ｎ ｆ ｄ ｇ ｎ ｒ — ｅ ｔ ｉ ｔｏ ｓｎ ｈ ｙ ｅ ｙ ｙ ｔｍ ｏ ｒ ａ ｍｅ ｔｏ ｅ ｅ ｅ ａ ａｚ
出现 脑 转 移 ， 中 多发 脑 转 移 占 ８ ％ 一 ０ 。７ ％ 以上 的 脑 其 ０ ９％ ０
转移 患者有神 经系统方 面的症状和体征 ， 生活质量 及预后均
极 差 ， 自然 病程 为 ４～８周 左 右 … 。 如 何 提 高 Ｎ Ｃ Ｃ脑 转 其 ＳＬ
移 患者 的 生 活质 量 及 生存 期 仍 是 急待 解 决 的 问题 。
ｔ ｎ ａｔ ｒ ｍｕ ｔ — ｌｖ ｌ ｐ ｓｅ ｉｒ ｄ ｎ ｍｉ ｔ ｉｉａｉ ｎ ｗｉ ｉｆｅ ｉ ｆｅ ｌｉ ｅ ｅ ｏ ｔｒｏ ｙ ａ ｃ ｓａ ｌｚ ｔ ｔ ｂ ｏ ｌｘ ｏ ｂ ｏ ｈ
ｓｏ —ｔｒ ｅｕｔ［ ］ ｐｎ Ｐ ｉ ａ１７ ， ０４，２ （ ） ｈｒ ｅｍ ｒｓｌ Ｊ ．Ｓｉｅ（ ｈｌ Ｐ ９６） ２ ０ ｔ ｓ ａ ９７ ：
服后吸收快 ， 具有近 １０ 的生物利 用度。 已被 美 国食 品与 ０％
药 品 管理 局 （ Ｄ 批 准 用 于 治 疗 恶 性 脑胶 质 ， Ｆ Ａ） 而对 于脑 转 移 瘤 的研 究正 在 进 行 中 。 目前 单 纯 化 疗 对 Ｎ Ｃ Ｃ脑 转 移 的 疗 ＳＬ
效 仍 不 明确 。
培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展
55% censored
中位OS延长2.83个月，未达到统计学显著性差异
JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多
中位 PFS (月)
培美曲赛
安慰剂
P
非鳞癌 (n=482)
4.5
2.6
<0.00001
腺癌 (n=329)
4.7
JMEN研究设计
*
Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.
研究目的：比较培美曲塞和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性 入组：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化疗；分期、ECOG PS评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡
2.6
<0.00001
大细胞癌 (n=20)
3.5
2.1
0.109
其他 (n=133)
4.2
2.8
0.0002
鳞癌 (n=181)
2.8
2.6
0.039
维持治疗
*
维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后,继续采用化疗手段的一种延续治疗.
在无显著毒副作用的情况下, 维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展.
维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药, 并所用的维持剂量相对较小.
培美曲塞的 化学结构式
一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖 性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。
随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。
本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。
标签：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。
目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。
近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。
其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。
1 血管内皮生成因子（VEGF）VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。
在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。
血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。
研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。
VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。
VEGF 的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。
目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。
1.1贝伐单抗（Bevacizumab）Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。
分子靶向治疗的发展现状和前景
分子靶向治疗的发展现状和前景摘要：随着肿瘤药理发展和分子生物学研究的进展, 分子靶向治疗已成为除手术、放疗、化疗之外的治疗恶性肿瘤方法中的第四种模式。
与传统化疗药物相比, 分子靶向治疗药物具有特异性强、疗效明显、正常组织损伤少等优点。
关键字：分子靶向抗肿瘤药物靶点Abstract: With the development of molecular biology and tumor pharmacological research progress, molecular target therapy has become in addition to surgery, radiotherapy, and chemotherapy treatment outside of malignant tumor method of the fourth mode. Compared with the traditional chemotherapy drugs, molecular target therapy drugs have specificity of strong, efficacy is obvious, normal tissue injury was less, etc.Key word: molecular targeted antitumor drugs targets恶性肿瘤始终是严重威胁人类生命的疾病之一, 传统治疗方法主要是以手术、放疗和化疗为主。
化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善, 已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。
但化疗的疗效却一直处于较低的水平, 其原因在于化疗药物用量大, 大多缺乏药理活性的专一性, 对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用, 患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性( MDR) , 被迫停药, 贻误治疗时机。
为了提高抗癌药物的疗效, 克服以上不足, 药物靶向治疗在提高化疗药物疗效, 降低毒副作用方面具有广阔前景[1]。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
小分子抗癌药埃罗替尼综述12药研班杨晓靖摘要：本文对埃罗替尼的理化性质，上市情况，药理，药效，毒理研究，国内外研发情况以及合成路线进行了综述，并对各条路线进行了分析比较，初步提出了合理的合成路线。
关键词：埃罗替尼抗癌药合成路线1埃罗替尼简介埃罗替尼，又称伊诺替尼、厄洛替尼，英文名为Erlotinib，商品名为塔西法（Tarceva)、特罗凯，CAS：183319-69-9。
目前上市的为其盐酸盐形式。
1.1理化性质埃罗替尼化学式为：C22H23N3O4·HCl化学名为：N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐英文化学名称：N-(3-Ethynylphenyl)[6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amine hydrochloride分子量：429.9熔点：228-230℃盐酸埃罗替尼微溶于水和甲醇，几乎不溶乙腈和丙酮等溶剂。
当pH 值为2时溶解度达到最大，约为0.4mg/ml化学结构式如下：性状：白色粉末固体1.2上市情况埃罗替尼是由罗氏（Roche）和基因泰克（Genentech）公司联合开发的4—苯氨基喹唑啉类口服抗肿瘤新药。
2004年11月美国FDA 批准上市治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的三线疗法[1,2]。
2005年9月在欧洲通过审批上市。
2005年11月2日Genentech 公司和OSI公司联合宣布埃罗替尼合用吉西它滨用于晚期胰腺癌一线治疗获美国FDA批准。
此外埃罗替尼是FDA九年来批准的首个胰腺癌治疗药物，也是首个作为一线疗法在Ⅲ期临床研究中对晚期胰腺癌患者显示生存益处的药物。
2007年进入中国，目前已在全球80多个国家上市。
上市制剂为片剂，规格有25mg、100mg、150mg三种适应症：非小细胞肺癌、胰腺癌1.3药理作用埃罗替尼是一种分子靶向药物，属于小分子酪氨酸激酶抑制剂。
其靶向可逆并选择性作用于酪氨酸激酶受体的表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)。
其作用机制是在细胞内通过抑制ATP与TK的结合，抑制EGFR-TK磷酸化。
阻断肿瘤细胞信号的转导，干预细胞的增殖，分化等过程抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡[3、4]。
此外，埃罗替尼的抗癌活性除对EGFR的抑制，还可强效抑制生长和存活依赖于ErbB2激活的肿瘤，如从MMTV(小鼠乳房肿瘤病毒)一ErbB2转基因小鼠中分离出的乳腺癌细胞。
1.4药效体外研究结果显示[5]，Erlotinib具有广谱抗癌效应。
其中对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC)、肾癌、结肠直肠癌、非何杰金淋巴瘤、胃癌、腹膜癌、胰腺癌、膀胱癌均有良好的敏感性，且Erlotinib的抗癌作用有明显的剂量依赖性。
在裸鼠中进行的体内实验显示，Erlotinib可有效阻止肝及人类头颈部癌细胞(HNS)异种移植物中EGF诱发的EGFR自磷酸作用。
药动学研究表明，埃罗替尼口服吸收充分但较缓慢，单剂口服给药150mg后平均达峰时间为3h，最高血药浓度(1.136±0.865)ug/ml生物利用度接近80％。
血浆蛋白结合率可达到90％-95％。
该药80％经细胞色素cYP3A4代谢，主要代谢产物OSI420,OSI420也能抑制EGFR 的活性，其代谢学特点与埃罗替尼相似。
埃罗替尼在体内的过程符合非房室模型，半衰期为(24.43-14.69)h[6]。
1.5毒理在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。
在基因毒性研究中，埃罗替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。
已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。
在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了埃罗替尼的遗传毒性，结果未发现有遗传毒性。
埃罗替尼不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。
当家兔埃罗替尼血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg的AUC）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。
器官形成期间给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。
但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的埃罗替尼（根据mg/㎡计算相当于临床剂量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。
1.6知识产权情况通过在美国专利全文数据库查询得到埃罗替尼的主要相关专利有盐酸埃罗替尼固体无定形分散形态的制备、晶型结构制备过程、合成方法、联合用药4个方面。
国内的专利为：一种盐酸厄洛替尼的制备方法（200710172779.5）盐酸厄洛替尼的制备工艺（201210022675.7）1.7国内外研发情况本品由罗氏（Roche）和基因泰克（Genentech）公司联合开发，2007年进入中国市场。
目前市场上主要有印度版和罗氏版两种药。
国内药厂没有生产，主要依赖于进口。
国内关于埃罗替尼的联合用药、临床治疗情况、合成方法等的研究已经开展，但尚不够完善。
2埃罗替尼合成工艺2.1路线一以3,4-二羟基苯甲醛为反应原料[7]，在DMF溶液中经2-溴乙基甲基醚醚化得到3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛，然后在甲醇溶液中与盐酸羟胺、吡啶、乙酸酐作用得到3,4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈，在乙酸中经浓硝酸硝化，在甲醇中以三氯化铁为催化剂，80%水合肼为还原剂还原硝基，还原产物中的氰基在盐酸存在的条件下水解得到邻氨基苯甲酰胺，然后水解产物与甲酸发生关环反应得到6,7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4-酮，经氯化亚砜氯氯化,二氯甲烷纯化得到4-氯6,7-二（2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，氯化产物与3-氨基苯乙炔在DMF 中反应得到目标产物盐酸埃罗替尼。
该合成路线操作繁琐，硝化反应使用了较多的酸，增加了反应成本而且后处理产生废水多，不利于环保。
并且产品的收率和纯度不高。
2.2路线二以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为起始原料[8]，四丁基碘化铵为催化剂，脱气丙酮为溶剂，经2-溴乙基甲醚醚化为3,4-二（2-甲氧乙氧）苯甲酸乙酯，反应时间为64h, 3,4-二（2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯溶解在乙酸中经硝酸硝化得到硝化产物，硝化产物在以PtO2·H20为催化剂的条件下催化氢化得到2-氨基-4，5-二（2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐，2-氨基-4，5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐在甲酸胺、甲酰胺体系中关环得到6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4(3H)-喹唑啉酮，经草酰氯氯化后再与3-氨基苯乙炔反应得到盐酸埃罗替尼粗品，经柱层析法纯化后得到纯度较高的盐酸埃罗替尼。
该路线操作复杂，反应时间长，使用了一些毒性较大的试剂，目标产物需要经色谱柱纯化，提高了生产成本。
2.3合成路线三此路线6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮为起始原料[9]，首先在氢溴酸的作用下脱掉甲基，再通过乙酸酐引入乙酰基保护，然后经草酰氯氯化，再与3-氨基苯乙炔发生亲和取代反应，然后在含有氨水甲醇溶液中脱掉乙酰基，最后与2-碘乙基甲醚作用引入甲氧基乙氧基侧链。
此反应增加了反应步骤，使总产率不高。
2.4合成路线四在路线一的基础上有人进行了改进[10]。
以3，4-二羟基苯甲醛为起始原料，以2-溴乙基甲基醚为卤代烃进行O-烷基化得到3,4-二-(甲氧乙氧)苯甲醛、再在甲醇溶液中与吡啶，盐酸羟胺反应生成苯腈、乙酸酐中以浓硝酸为硝化剂进行硝化、以铁粉为还原剂乙酸溶液为溶剂对硝基进行还原得到2-氨基-4,5-二-(2-甲氧乙氧)苯腈(a)；3-乙炔苯胺与N，N-二甲基甲酰胺在冰乙酸的催化下生成N’-(3-乙炔苯胺)-N，N-二甲基甲脒(b)；(a)与(b)在冰乙酸的催化下反应得到了埃罗替尼。
此方法缩减了操作步骤，比较好为最优方法。
参考文献[1]Langer CJ. Emerging role of epidermal growth factor receptor inhibition in therapy for advanced malignancy: Focus on NSCLC.[2]Blackhall F, Thatcher N. Chemotherapy for advanced lung cancer. Eur J Cancer,2004, 40:2345[3]Blume J P,Hunter T. Oncogenic kinase Signalling [J].Nature,2001,411, 355-365[4]Moyer JD,Barbacci E G,Iwata KK,er al.Induction of apoptosis and cell cycle arrest by CP-358,774, an inhibitor of epidermal growth factor receptor(EGFR)tyrosine kinase[J].Cancer Res,1997,57:4838-48.[5]陈喆，戴媛媛，汤致强. 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂盐酸埃罗替尼. 中国新药杂志，2005,14（10）：1227-1229.[6]刘小玲，李慧林. 分子靶向抗癌药物埃洛替尼的研究进展. 杭州师范学院学报（医学版），2006,26（5）：336-340.[7]Chandregowda V,Rao G V, Reddy G C．One-pot conversion of 2-nitrobenzonitriles to quinazolin-4(3H)-ones and synthesis of gefitinib and erlotinib hydrochloride [J]. Heterocycles,2007,7 1(1):39-48．[8]Schnur R C,Arnold L D. Quinazoline derivatives[P]. W09630347,1996．[9]Ramanadham J P, Bollepalli N R, Nannapaneni V C. A novel process for the preparation of erlotinib[P]. W020******* 1，2007．[10]]Venkateshappa Chandregowda，Gudapati Venkateswara Rao，et a1．Convergent Approach for Commercial Synthesis of Gefitinib and Erlotinib．Organic Process Research&Development．2007,11:813-816.。