固体分散技术
6第六节固体分散技术
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二、固体分散体的类型 （一）按释药性能分类 1．速释型固体分散体 用亲水性载体(PEG)制成 固体分散体。可改善难溶性药物的润湿性，从而 加快溶出速率，提高其生物利用度。 2．缓释、控释固体分散体 以水不溶性或脂溶 性(EC)载体制成的固体分散体。其释药机制与缓 释和控释制剂相同。 3．肠溶性固体分散体 利用肠溶性物质(CAP)作 载体，制成于肠道释药的固体分散体。
PEG也可与某些药物生成不溶性复合物，如与地高 辛、苯巴比妥等。PEG还能促使阿司匹林分解成水 杨酸。
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2．聚维酮类 对热稳定性好，易溶于水和多种 有机溶剂，一般用溶剂法制备。 由于氢键或络合作用，黏度增大而抑制药物晶 核的及生长，使药物形成非结晶性无定形物。 成品对湿的稳定性差，易吸湿析出药物结晶。 PVP也可能与一些药物形成不溶性复合物，如青 霉素、麻黄碱、普鲁卡因等。
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3．有机酸类 有枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、 去氧胆酸等，均易溶于水而不溶于有机溶剂。 但这些有机酸不适用于对酸敏感的药物。
4．表面活性剂类 多含有聚氧乙烯基，熔点 低、溶于有机溶剂，可用熔融法或溶剂法制备。 载药量大。
有泊洛沙姆-188，为片状固体，毒性小，对粘 膜的刺激性小，可用于静脉注射。增加药物的 溶出效果大于PEG载体。
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四、固体分散体的制备方法
（一）熔融法 药物与载体熔融后混匀，迅速冷却成固体。 关键是迅速冷却，使多个胶态晶核迅速形成， 得到高度分散的药物，而不是析出粗的结晶。 药物与载体熔点相近时，比较有利。 适用于对热稳定的药物和载体。多用于熔点低， 不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼 酸类、糖类。滴丸剂的制备就是用的本法。
固体分散技术在滴丸剂中的PPT课件
03
02
01
某药物滴丸剂的溶出度测定
进行随机、对照、双盲试验，将受试者按一定比例随机分为试验组和对照组，分别给予滴丸剂和安慰剂或标准治疗。
临床试验设计
记录受试者的症状、体征、生化指标等变化，评估疗效和治疗安全性。
观察指标
通过改善药物的稳定性，可以保证药物在生产和储存过程中的质量，减少药物变质和失效的风险，提高患者的用药安全性和有效性。
在固体分散体中，药物被高度分散并稳定地存在于载体中，减少了药物之间的相互作用和降解反应的发生。
改善药物的稳定性
04
固体分散技术在滴丸剂中的研究进展
新型固体分散技术
01
随着科技的发展，新型固体分散技术不断涌现，如纳米固体分散技术、多孔固体分散技术等，这些技术具有更高的药物溶解度和生物利用度，为滴丸剂的制备提供了更多可能性。
临床应用研究
固体分散技术在滴丸剂中的最新研究成果
虽然固体分散技术在滴丸剂中取得了一定的成果，但仍存在一些挑战，如制备工艺的优化、药物稳定性的提高、生产成本的降低等。
挑战
随着科技的不断进步和研究的深入，固体分散技术在滴丸剂中的应用前景广阔。未来，固体分散技术将更加成熟，新型滴丸剂将更加多样化和个性化，为临床治疗提供更多选择。
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滴丸剂简介
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药剂学-固体分散技术
如在水中加入20%乙醇，常温溶解度可增至5.5%。这些性 质对β-CD包合物的制备，提供了有利条件。
β－CD更适合于包合药物，α－CD分子腔内径稍小，而γ－ CD可用于包合很多药物，但价格昂贵。
体同时析出而得到的共沉淀物。适用于对热不稳定或易挥发的药物。 （3）溶剂-熔融法：将药物先溶于适当的溶剂中，将此溶液（制得5-10分溶液）
加到已（100分）熔融的载体中，搅拌均匀，按熔融法固化后，即得固体分散 体。适用于液体药物，如鱼肝油、维生素A等。 （4）溶剂喷雾（冷冻）干燥法：将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻 干燥除尽溶剂，即得。冷冻干燥法制得的固体分散体尤其适用于易分解或氧 化、对热敏感的药物，如酮洛芬类。所得成品其含水量仅为0.5%，稳定性好， 分散性优于喷雾干燥法，但工艺费时，成本高。 （5）研磨法：将药物与载体混合后，强力持久地研磨一定时间，或使药物与载 体以氢键结合，形成固体分散体。不需溶剂而是借助机械力降低药物粒度 (6) 双螺旋挤压法：将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成 固体分散体。
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药物/环糊精 PGE / β-CD
上市环糊精包合物药品与生产商及其国家
商品名
Prostandin Prostavasin
公司
Ono Schwarz Pharma
Piroxicam/ β-CD
Brexin Cycladol Brexin Brexidol
Chiesi Masterpharm Robapharm (Pierre Fabre) Promedica Launder
β－CD所能起到的增溶作用也是有限的。因此，基于溶解度 、易包合性和用药安全性方面的考虑，对β－CD进行了一系 列的结构修饰与改造。
固体分散技术剂型
固体分散技术剂型引言：固体分散技术剂型是一种将药物以固体形式分散在适宜的载体中，并通过适当的工艺和技术手段制成的药物剂型。
这种剂型不仅可以提高药物的溶解度和生物利用度，还可以改善药物的稳定性、口感和易用性。
本文将重点介绍固体分散技术剂型的特点、制备方法以及应用领域。
一、特点：1. 提高药物的溶解度和生物利用度：由于药物以微细颗粒的形式分散在载体中，增大了药物的比表面积，从而提高了溶解度和生物利用度。
2. 改善药物的稳定性：固体分散技术剂型可以有效地保护药物免受光、热、湿等因素的影响，提高药物的稳定性和保存期限。
3. 提高药物的口感：固体分散技术剂型可以改善药物的口感，使药物更易于咀嚼、吞咽和吸收，特别适用于儿童、老年人和吞咽困难的患者。
4. 方便易用：固体分散技术剂型可以制成各种剂型，如片剂、胶囊、颗粒、口腔溶解片等，方便患者使用和携带。
二、制备方法：1. 溶剂法：将药物和载体溶解在适当的溶剂中，通过溶剂的挥发或结晶来制备固体分散剂型。
2. 热熔法：将药物和载体在高温下熔融混合，然后冷却固化成固体分散剂型。
3. 粉碎法：将药物和载体粉碎混合，通过粉碎和筛分来制备固体分散剂型。
4. 凝胶法：将药物和载体在适当的溶剂中形成凝胶，然后通过干燥或凝胶的固化来制备固体分散剂型。
5. 膜包覆法：将药物包覆在载体的表面，形成薄膜固体分散剂型。
三、应用领域：1. 肠道吸收不良的药物：固体分散技术剂型可以提高药物的溶解度和生物利用度，特别适用于肠道吸收不良的药物。
2. 水不溶性药物：固体分散技术剂型可以将水不溶性药物以微细颗粒的形式分散在载体中，提高药物的溶解度和生物利用度。
3. 口服固体制剂：固体分散技术剂型可以制备成片剂、胶囊等口服固体制剂，方便患者使用和携带。
4. 口腔制剂：固体分散技术剂型可以制备成口腔溶解片、咀嚼片等口腔制剂，改善药物的口感和吸收。
5. 儿童和老年人用药：固体分散技术剂型可以制备成颗粒、口腔溶解片等形式，方便儿童和老年人使用。
固体分散技术名词解释
固体分散技术是一种将药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系的技术。
这种技术可以将药物以高度分散的状态均匀地附着在固体载体上，以提高药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。
固体分散技术的优点包括：
提高药物的溶解度和溶出速率：由于药物以高度分散的状态附着在固体载体上，可以增加药物的表面积，从而提高药物的溶解度和溶出速率。
提高药物的生物利用度：固体分散技术可以改变药物的释放行为，增加药物的吸收和生物利用度。
减少用药剂量：通过提高药物的溶解度和溶出速率，可以减少用药剂量，从而降低药物的不良反应和副作用。
改善药物的稳定性和可靠性：固体分散技术可以改善药物的物理稳定性和化学稳定性，从而保证药物的质量和可靠性。
固体分散技术可以应用于各种药物，特别是对于一些难以溶解的药物，可以提高其溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度和治疗效果。
在实际应用中，可以根据不同的药物和载体选择不同的制备方法和工艺条件，以获得最佳的固体分散物。
药物制剂的固体分散技术研究
药物制剂的固体分散技术研究药物制剂的固体分散技术是制备药物颗粒分散体系的一种常用技术手段。
它通过将药物固体颗粒分散于无溶剂或少溶剂的介质中，形成稳定的分散体系，以提高药物的生物利用度、降低剂量和毒副作用，并实现药物的靶向输送。
本文将对药物制剂的固体分散技术进行详细的研究和分析。
一、药物制剂的固体分散技术概述1.1 固体分散技术的定义固体分散技术是将固态的活性成分在无溶剂或少溶剂条件下与载体分散体系相互结合的一种制备技术。
它具有颗粒小、分散性好、溶解度高、稳定性强等优点，可广泛应用于制备固体药物制剂。
1.2 固体分散技术的分类固体分散技术可分为物理法和化学法两种。
物理法主要通过机械力破碎和磁搅拌等手段将药物颗粒分散于载体中，化学法则是通过化学反应使药物与载体发生反应生成分散体系。
1.3 固体分散技术的应用领域固体分散技术可应用于固体药物制剂的制备、口服固体制剂的增溶、胶囊制剂的制备等领域。
它可有效提高药物的溶解度和生物利用度，改善药效和药物安全性。
二、固体分散技术的制备方法2.1 物理法制备技术物理法制备技术是通过机械研磨、球磨、冻融法等手段将药物颗粒与载体分散均匀。
其中，球磨法是最常用的制备技术之一，通过球磨仪将药物与载体共同球磨，实现粒子的细化和分散。
2.2 化学法制备技术化学法制备技术是通过化学反应将药物与载体反应生成分散体系。
常用的化学法制备技术包括沉淀法、共沉淀法、溶剂蒸发法等。
这些方法可以使药物与载体之间发生化学反应，形成稳定的分散体系。
三、固体分散技术的优点与挑战3.1 优点固体分散技术能够有效提高药物的生物利用度和稳定性，降低药物剂量和毒副作用，改善药物的溶解度和释放度。
此外，它还能实现药物的靶向输送，提高药物治疗效果。
3.2 挑战固体分散技术在应用过程中也面临着一些挑战。
首先，制备工艺繁琐，需要针对不同的药物和载体选择适合的制备方法。
其次，分散体系的稳定性较差，容易发生团聚和沉淀现象。
药物剂型设计中的固体分散技术
药物剂型设计中的固体分散技术随着生物技术的不断发展和药物研发的不断深入，药物剂型的开发和研制也越来越重要。
药物剂型不仅仅是一种给药方式，更是体现了药物分子与药物载体之间的相互作用与物理化学特征。
其中，固体分散技术作为一种重要的制剂技术，已经成为了药物剂型设计中必不可少的一环。
1. 固体分散技术的基本概念固体分散技术是指将药物微粒（或纳米颗粒）分散在一种固体载体中，形成一种固态的混合物。
这种固态混合物能够很好地保持药物的生物活性，并且可以通过合适的给药途径将药物释放到体内。
固体分散技术的优点主要有以下几点：（1）提高质量稳定性：在药物微粒分散于固体载体中后，可以更好地保护药物微粒，从而提高药物的质量稳定性和持久性；（2）提高生物利用率：药物微粒与固体载体之间形成了混合物，更容易被消化吸收，从而提高了药物的生物利用率；（3）减少给药次数：固体分散技术可以将药物微粒均匀地分散在固体载体中，从而可以增加药物的扩散速度，减少给药次数。
2. 固体分散技术的适用范围固体分散技术适用于药物在生物体内的不良溶解度、生物利用率低等问题。
可以通过固体分散技术来解决这些问题。
在医药、化工、食品等领域中，固体分散技术已经得到了广泛的应用。
在药物分散领域中，固体分散技术可用于快速溶解药物、增强生物利用率低药物的吸收率、提高药物的稳定性，以及延长药物的释放时间等。
3. 固体分散技术的应用实例目前，固体分散技术已经在医药领域得到了广泛的应用。
以下是一些固体分散技术的应用实例：（1）艾滋病治疗药物艾滋病治疗药物达芦那韦（Darunavir）采用了固体分散技术来提高药物的生物利用率。
药物微粒与聚乙二醇二十烷基醚（PVP K30）形成固体分散物质，可以使药物的生物利用率提高至80%以上。
（2）减肥药物减肥药物奥利司他（Orlistat）已经采用了固体分散技术来改善肠道吸收问题。
通过将药物与PVP K30进行固体分散，可以使药物均匀地分布在肠道中，增强药效。
固体分散技术
（2）按分散状态分类简单低Fra bibliotek熔混合物 固态溶液
药物以微晶形式分散 于载体成物理混合物
药物在载体中或载体 在药物中以分子状态 分散
共沉淀物
药物以非晶形 无定形分散
二、载体
水溶性载体
PEG4000和PEG6000：(聚乙二醇类）
• 熔点低，毒性小，不干扰药物的含量测定； 能显著增加药物的溶出速率；溶出速率一般 与药物对载体的比例量有关，载体的量越大 溶出速率越大； 药物为油类时宜用分子量更高的PEG作载体； 单用PEG作载体时固体分散体变软，温度更 高时发粘；常用熔融法制备。
固体分散体成型技术
固体分散体成型原理： 1、水溶性载体：PEG为结晶性载体，因为熔点 较低，PEG的乙醇溶液降至40℃以下时本身就 开始结晶，因而对药物无抑制结晶作用。在熔 融状态下每个分子的两个平行的螺旋状键展开， 若药物分子量较小（1000以下）则进入载体的 卷曲链中形成分子分散体，而当药物分子与载 体分子大小相近又没有空间位阻时，则溶质分 子取代溶剂分子形成分子分散的固态溶液或玻 璃态溶液，或部分药物呈聚集成胶体微晶状态 分散的固态溶液。
•含季铵基团的聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸 树脂Eudragit（E、RL、RS等），胃液中溶 胀，肠液中不溶、不吸收，对人体无害， 广泛用于制备缓释性固体分散体，可加入 PEG、PVP调节释放速率 。用溶剂蒸发法 制备。由于所含季铵基团的百分率不同而 有不同的穿透性能。 •其他类：胆固醇、巴西棕榈蜡、蓖麻油蜡 等脂质材料，作缓释载体；常用熔融法制 备。加入表面活性 剂、糖类、PVP调节释 放速率。
与药物分散状态有关的因素： 载体材料用量； 载体材料性质； 制备方法
速释性固体分散体速效原理－2
载体的作用：对药物溶出的促进作用
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固体分散体的主要特点
优点
➢增加难溶性药物的溶解度、溶出速率，从而 提高生物利用度
➢缓释或肠溶释放 ➢利用载体的包蔽作用，延缓药物水解、氧化 ➢掩盖药物不良嗅味、刺激性 ➢液体药物固体化
缺点
二、载体材料
水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料
聚乙二醇类 聚维酮类 表面活性剂类 有机酸类 糖类与醇类 纤维素类 纤维素类
• 聚丙烯酸树脂类 Eudragit L100和 Eudragit S100，分别相当于国产II号 及III号聚丙烯酸树脂。前者在pH6以 上的介质中溶解，后者在pH7以上的 介质中溶解。
溶于肠液，制 备胃中不稳定 的药物在肠道 释放和吸收的 固体分散体
有时两者联合 使用，制成缓 释固体分散体
三、常用的固体分散技术
• ⑴ 熔融法 • ⑵ 溶剂法 • ⑶ 溶剂熔融法 • ⑷ 研磨法 • ⑸ 双螺旋挤压法
熔融法
药物 载体材料
加热 熔融
剧烈搅拌 骤冷成固体
迅速冷却
❖本法简便，适用于对热稳定的药物，适用于 熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG、 Poloxamer、枸橼酸、糖类等
➢ 也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成 丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸
【典型制剂】
例1 槲皮素-聚乙二醇固体分散体
溶解度为槲 皮素的8.6倍
• 处方：槲皮素 1g
聚乙二醇 20g
• 制法：PEG 6000置瓷蒸发皿，70℃水浴至完全熔解，加 入槲皮素，均匀分散后，立即－20℃骤冷，冷冻维持30 分钟，干燥器内过夜干燥，粉碎后过80目筛，即得。
【典型制剂】
例2 槲皮素聚维酮固体分散体
聚丙烯酸树脂类 脂质类
纤维素类 聚丙烯酸树脂类
二、载体材料
分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。
（一）水溶性载体材料
•聚乙二醇 良好的水溶性，能溶于多种有机溶剂。常
用PEG 4K、6K、20K。熔点较低（55-65℃），毒性小 化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物含量测
定。油类药物，宜用PEG20K。
为调节释放速率，
可适当加入水溶 性材料如PEG或 PVP等
和RS），胃液中溶胀，肠液中不溶，
制备具有缓释性的固体分散体。
• 脂质类 如胆固醇、棕榈酸甘油酯、 蜂蜡等脂质材料，可制成缓释固体 分散体。
水微溶或缓慢溶 解的表面活性剂 如硬脂酸钠、硬 脂酸铝等，具有
中等缓释效果。
（三）肠溶性载体材料
• 纤维素类 邻苯二甲酸醋酸纤维素 （CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素 （HPMCP）等。
第二节 固体分散技术
一、概述
➢固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一 种固体载体中的新技术
➢通常是一种难溶性药物以分子、微晶、无定形 状态，分散在另一种水溶性材料中呈固体分散 体，或分散在难溶性、肠溶性材料中
➢固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的 速释制剂，也可制备缓释或肠溶制剂
➢目前利用固体分散技术生产且已上市的产品有 联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸、尼群地平片等
溶解度为槲 皮素的112.3倍
• 处方：槲皮素 1g PVP K30 15g
乙醇 Q.S
• 制法：槲皮素和PVP溶于乙醇，减压蒸干，回收乙醇， 即得。
【问题研讨】 固体分散技术为何可以提高药物的生 物利用度？可有那些材料？如何制备？
第二节 固体分散技术
教学目标
➢知道固体分散技术的概念、主要类型、常 用载体材料；知道固体分散技术的应用。 ➢学会固体分散体的制备方法。 ➢学会典型固体分散体的处较高(130℃)、对热稳定
（150℃变色）、易溶于水和多种有机溶剂。不宜采用熔 融法，应采用溶剂法制备。PVPk30较常用。 溶剂法
（一）水溶性载体材料
表面活性剂类
溶于水或有机溶剂，载药量大，速效 载体材料。常用泊洛沙姆188
有机酸类
分子量较小，如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、 胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机 溶剂。不适用于对酸敏感的药物。
【旧课回顾】
• 包合技术在制剂中的用途？ • 可用于注射剂增溶剂的CYD衍生物？
第十五章 制剂新技术
第一节 第二节 第三节
包合技术 固体分散技术 微囊技术
【引入新课】
• 为什么滴丸剂具有吸收迅速、生物利用度高的特点？
(P232)
固体分散技术！
例如灰黄霉素滴丸有效剂量是100目细粉的1/4、 微粉（粒径5微米以下）的1/2；
➢ 常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水
➢ 在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否 大于丸滴与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小、 丸形就好
溶剂法或共沉淀法
药物 载体材料
有机溶剂 蒸去有机溶剂
即得
共溶
干燥
❖本法可避免高热，适用于熔点较高、对热不 稳定或易挥发的药物。
➢ 该法的关键是选择合适的共溶剂：载体一般为水溶 性很强的物质，而药物多为难溶性；同时需考虑其 毒性和挥发性
糖类与醇类 壳聚糖、半乳糖等，甘露醇、木糖醇等。 适用于剂量小、熔点高药物。
纤维素衍生物
如羟丙纤维素、羟丙甲纤维素等，需加入适 量乳糖、微晶纤维素等加以改善。
（二）难溶性载体材料
• 纤维素类 如乙基纤维素(EC)，溶于 有机溶剂，有较大粘性，载药量大、 稳定性好、不易老化。
• 聚丙烯酸树脂类 Eudragit（E、RL
固体分散技术的发展背景
➢ 高通量药物筛选而得的活性物质约有40％是水难 溶性的
➢ 传统的解决溶解度的方法，如制成盐、增溶、减 少粒径、改变晶型等均有局限
▪ 许多中性化合物和某些弱酸、弱碱不能制成盐 ▪ 成盐后进入胃肠道后又转化成各自相应的酸或碱 ▪ 添加有机溶剂或表面活性剂制成的溶液剂则降低
了患者的顺应性及商业化 ▪ 较常用的粒径减少法存在粒径减少的限度及后续
制剂制备的困难
➢ 亲水性载体制备的固体分散体不仅解决了上述方法的 大部分技术问题，而且能更显著地提高难溶性药物的 溶解度和溶出度
➢ 缓释和肠溶载体可以使制剂具有缓释效应或肠溶效应 ➢ 已上市的产品有：
瑞士诺华（Novartis）公司的抗真菌药灰黄霉素； 美国礼莱（Lilly）公司的抗焦虑药大麻隆； 瑞士罗氏（Roche）公司的抗病毒药沙奎那韦； 日本藤泽药业（Fujisawa）的免疫抑制药他克莫司； 西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑