信号转导

2. 膜结合型信号：定位于细胞膜表面，需要细胞 间接触才能传递信号（即相邻细胞通过膜表面分子 的特异性识别和相互作用而传递信号）。
信号分ห้องสมุดไป่ตู้的通讯方式
（按通讯距离及作用对象）
• 内分泌通讯： 激素，血液循环。
• 旁分泌通讯： 生长因子、细胞因子、
NO等
• 自分泌通讯： 部分细胞因子，肿瘤细胞
• 神经分泌通讯： 神经递质、神经激素
（2）小G蛋白
• 又称单体G蛋白（monomeric G protein），是 细胞内的一类低分子量G蛋白，锚定于细胞膜 的胞质面。
• 与三聚体G蛋白不同，小G蛋白的GTPase活性 很低，且不直接与受体结合。受体通过一些 蛋白因子调节小G蛋白的活性：
① 鸟苷酸交换因子（GEF）：促进小G蛋白释放 GDP、结合GTP而将其激活。
内分泌
自分泌及旁分 神经分泌 泌
化学信号
激素
细胞因子 神经递质
作用距离
m
mm
nm
受体位置 膜受体或胞内受体
膜受体
膜受体
举例
胰岛素、甲状腺激素、 表皮生长因子、 乙酰胆碱、
生长激素
神经生长因子、 谷氨酸
白介素、NO
二、受体（receptor）
• 是一类可通过直接与信号分子（这些信号分子被 称配体，ligand）特异性结合而变构激活，触发信 号转导，进而引起生物学效应的特殊分子。
③ 单次跨膜受体
• 又称酶偶联受体（enzyme-linked receptor）是一种单向 一次跨膜蛋白，受体本身具有酶活性或受体与酶直接偶 联。当受体与配体结合后，可激发受体本身的酶活性， 或激发受体偶联酶的活性使信号继续往下游传递。
• 信号（配体）：主要是细胞因子和生长因子。
单次跨膜受体的分类
Th细胞与B细胞之间的相互作用
№3 化学信号通讯
——分泌细胞合成并释放的特定化学信号与靶细胞的 受体结合，调节靶细胞代谢。
二、信号转导（ Signal Transduction）
• 指细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变 化及效应的全过程。
• 主要通过信号转导分子完成。
• 指能够传递信号的蛋白或小分子活性物质。
② GTPase活化蛋白（GAP）：增强小G蛋白GTPase 活性，促使其水解GTP而失活。
③ 鸟苷酸解离抑制因子（GDI）：抑制小G蛋白释 放GDP（相当于Gβγ ）。
2. 衔接蛋白（adaptor protein）
• 又称连接物、接头蛋白，是信号转导通路中不 同信号转导分子之间的特异性接头。
• 特点： ① 既无酶活性也无转录活性
——细胞可以感受物理信号和化学信号，但体内细 胞所感受的外源信号主要是化学信号。
细胞通讯的基本方式
——即胞外化学信号在细胞间的传递方式。
——按传递距离分类： ① 细胞间隙连接通讯
• 通过可溶型信号分子完成
② 细胞膜表面分子接触通讯
• 通过膜结合型信号分子完成
③ 化学信号通讯
• 通过可溶型信号分子完成
IP3 DAG
PLC分解PIP2 PLC分解PIP2
• 目前发现肿瘤细胞普遍存在细胞间隙连接通讯 缺陷、间隙连接蛋白基因表达异常等现象。
实验
对象：体外培养细胞（正常细胞、突变细胞） 目的：间隙连接在代谢偶联中的作用 方法：
胸苷激酶
胸苷
三磷酸胸苷
DNA
突变型细胞中缺乏胸苷激酶
突变型细胞
正常细胞
突变型细胞中 也可合成DNA
体外混合培养 加入标记的胸苷
№2 膜表面分子接触通讯间的相互
② 分子中含2个或2个以上的蛋白质相互作用 结构域（SH2、SH3、PH结构域等）
③ 作为一个结构平台，与上游和下游信号分 子通过蛋白质相互作用组装成信号转导复 合物。
衔接蛋白Grb2
• SH2结构域：识别并结合信号转导蛋白的磷酸酪氨酸残基 • SH3结构域：识别并结合信号转导蛋白中富含脯氨酸的位点
• 该分子类似物可模拟胞外信号的作用； • 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应； • 作为别构效应剂改变其在胞内特定靶蛋白的活性； • 作用后其浓度可迅速降低而使信号终止。
细胞内重要的第二信使
第二信使
生成方式
cAMP 腺苷酸环化酶催化ATP
cGMP Ca2＋
鸟苷酸环化酶催化GTP 内质网、质膜通道开放
（特定的组织细胞、特 定的生理效应等）
配体-受体结合曲线
三、胞内信号转导分子
• 按其本质主要分为信号转导蛋白、第二信使、 酶。
（一）信号转导蛋白：
• 指信号转导通路中没有酶活性的蛋白质，主要 通过分子间的相互作用被激活、或激活下游分 子。
• 包括开关蛋白、衔接蛋白、支架蛋白等
1. 开关蛋白（分子开关）
第七章 信号转导
Signal Transduction
环境刺激 部分细胞感受刺激，产生信号
细胞之间传递信号 靶细胞内启动一系列化学反应 靶细胞内代谢改变、产生相关效应
第一节 细胞通讯和信号转导概述
一、细胞通讯（Cell Communication）
——指细胞之间通过内环境进行信息传递的过程。 即一些细胞发出信号，而另一些细胞接收信号并将 其转变为自身功能变化。
② G蛋白偶联受体
• G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）是 一种单体蛋白，因其肽链反复跨膜七次，又称为七次跨 膜受体。其多肽链的N端在细胞外，含配体结合区；C端 在细胞内，通过变构激活G蛋白向下游传递信号。
• 信号（配体）：有激素（如肾上腺素、去甲肾上腺素、缓激肽、 促甲状腺激素、黄体生成素、甲状旁腺激素、类花生酸）、神经 递质（如组胺、5-羟色胺、乙酰胆碱）、信息素，及视觉、味 觉、嗅觉等。
（4）分类：①离子通道受体 ②G蛋白偶联受体 ③单次跨膜受体
① 离子通道受体
• 离子通道受体是一类自身为离子通道的受体，是由蛋白 质寡聚体形成的孔道，其开放或关闭直接受化学配体的 控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。
• 信号（配体）：主要为神经递质。
可溶性信号分子（1）
• 脂溶性（疏水性）信号分子：可以进入细胞， 如：类固醇激素、甲状腺激素、前列腺素、维 甲酸、VitD等。
• 水溶性（亲水性）信号分子：不能进入细胞， 如：肽类激素、神经递质和生长因子等。
• 气体信号分子：可通过自由扩散进入细胞，如： NO、CO、H2S等。
可溶性信号分子（2）
——Grb2通过SH2结构域可识别一些受体酪氨酸激酶（如EGFR、 FGFR、HGFR、PDGFR）及一些非受体酪氨酸激酶。 ——Grb2可通过SH3结构域作用于这些激酶的底物或其所在信号 通路的下游组分（如SOS、Shp2、Gab1/2等）。
Grb2在EGFR介导的信号转导通路中的作用
3. 支架蛋白（scaffold protein）
扰素受体是酪氨酸激酶JAK的变构激活剂。
受体主要类型
单次跨膜受体
• 受体本身没有酶活 性：与配体结合后 激活蛋白激酶。
• 受体本身具有酶活 性： 既是受体又 是酶，与配体结合 后自身被激活。
受体与配体的相互作用具有共同的特点
1. 高度专一性 2. 高度亲和力
3. 可饱和性 4. 可逆性
5. 特定的作用模式
（2）支架蛋白限制信号分子的释放与扩散
（3）支架蛋白参与变构调节（allosteric regulation）
（二）第二信使
第一信使通过与膜受体结合，引起细胞内小分 子信号物质浓度的改变，从而将胞外信号转换 为胞内信号，这些胞内小分子信号物质被称为~
作用特点：
• 在完整细胞中，其浓度或分布可在胞外信号的作用 下发生迅速改变；
• 一般是分子量较大的蛋白质，可同时结合同一信 号转导通路中的多个转导分子。
• 意义：
① 使相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通 路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应， 保证信号转导通路的高效、特异传递信号，并可限制信 号分子的释放与扩散；
② 增加调控复杂性和多样性。
（1）支架蛋白保持信号特异、高效传递
• 指通过激活机制或失活机制精确控制细胞内一 系列信号传递的级联反应的蛋白质。
• 例如G蛋白：
G蛋白
• 即鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide-binding protein），亦称GTP结合蛋白。
• 作用特点：可结合GTP或GDP，使G蛋白处于 不同的构象：GTP活化/GDP抑制
IP3
IP3R
Ca2+
CaM
第二节 信号转导的分子基础
• 胞外信号分子→受体→胞内 信号转导分子→生物学效应
一、胞外的信号分子
按性质分类：
1. 可溶型信号分子：由细胞分泌产生，作为游离 分子在分泌细胞和靶细胞之间传递信号。
• 根据溶解特性分为脂溶性信号分子、水溶性信号分子 和气体信号分子。
• 通讯方式：内分泌、旁分泌、自分泌和神经分泌
№1：细胞间隙连接通讯
• 两个相邻细胞的细 胞膜上形成由连接 子蛋白（connexin） 构成称为连接子的 通道。
• 通道直径1.5~2nm， 允许相邻细胞直接 交换无机离子和 1kDa以下小分子代 谢物。
连接子（connexon）是间隙连接的基本单位。
细胞间隙连接通讯的作用
• 细胞间隙连接通讯（gap junctional intercellular communication, GJIC）是细胞间一种最普遍的 通讯方式，传递生长抑制或增殖信号，在调节 细胞生长、分化及凋亡中起重要作用。
• 根据作用机制可以分为两类：
受体本身具有酶活性：信号分子是受体酶的变构剂。