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ALK靶向药物2020年终大盘点
ALK靶向药物2020年终大盘点作者：许柯随着肿瘤精准化治疗的不断发展，靶向药也在不断推陈出新。
然而靶向药的迭代并不像电子产品一样，新产品的推出势必全面碾压上一代产品，成为最优选择。
靶向药可谓各具特色，那么面对种类繁多的靶向抑制剂，如何选择适合自己的，成为大部分患者都需要思考的问题。
正值年末，小编为大家特别带来一期ALK靶向药大盘点，清点一下目前市面上所有ALK抑制剂的优缺点及最新发展，帮助大家全面理清ALK这一“钻石”靶点的用药选择。
药物大盘点2007年，科学家在非小细胞肺癌患者体内发现了ALK基因的重排现象，而经过ALK重排的融合基因与肿瘤细胞的生长分化有着密切的关系，因此，科学家推断，ALK突变可作为抗肿瘤靶向药的靶点。
经过几年的研发，在2011年，口服小分子ATP竞争性ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期NSCLC，这是第一款针对ALK突变的靶向治疗药物，为ALK靶点的靶向治疗揭开序幕。
而之后又相继推出了二代ALK-TKI塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）以及国产的恩沙替尼（Ensartinib）。
其中布加替尼（Brigatinib）、以及三代ALK靶向药物劳拉替尼（Lorlatinib）仍尚未在中国上市。
第四代ALK抑制剂TPX-0131还在早期研发阶段。
下面就为大家汇总一下这七款ALK抑制剂今年都有怎样新的突破吧！一、克唑替尼作为首款被研发出来用于ALK阳性突变患者的靶向药物，克唑替尼自从上市以来很好的完成着自己的任务，帮助了无数的ALK基因突变患者，但如今已是英雄迟暮，在后浪的不断拍打下，还是不得不流下时代的眼泪。
但克唑替尼始终还是被视作行业标杆，后续研发的ALK抑制剂基本都是和克唑替尼进行对比，以克唑替尼为标准来评断药品的疗效与安全性。
二、塞瑞替尼塞瑞替尼在FDA获批初始的推荐用法为750mg空腹服用，然而这种服药方式使得药物毒性较大，从而引发了患者较为强烈的副作用，不仅影响了患者的生存质量，还影响到药物的治疗效果。
2021年解读阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌(全文)
2021年解读阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌（全文）世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年我国肝癌的发病率和死亡率分别位居所有恶性肿瘤的第五位和第二位，大部分肝癌患者就诊时已处于中晚期，失去了根治性手术治疗机会。
基于IMbrave150研究优质的结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（简称“T+A”疗法）在欧美和我国获批用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者，亦得到诸如美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致推荐为晚期肝细胞癌一线治疗的优选治疗方案。
全新的治疗选择打破了长期单药治疗的僵局，开启了晚期肝癌免疫联合治疗新时代。
炎症状态，免疫抑制：肝细胞癌的免疫逃逸慢性炎症引起的细胞死亡和再生会导致肝硬化的发生，最终可能转化形成肿瘤。
HCC环境中细胞和非细胞成分的动态变化是肿瘤进展和转移的关键因素，由各种免疫抑制细胞亚群和信号传导通路介导的原发性免疫应答在HCC的免疫逃逸中也发挥着重要作用，如血管生成与免疫系统之间的相互作用，可形成免疫抑制性肿瘤环境（图1）。
图1.血管生成促进了HCC的免疫抑制性环境（引自发表文章）HCC可能通过表达PD-1等免疫检查点实现免疫逃逸，PD-1由活化的T细胞、B细胞、NK细胞和髓样细胞表达，通过结合PD-L1和PD-L2抑制抗原特异性T细胞的活化。
需要注意的是，浸润的PD-1+CD8+细胞的多样性和HCC细胞上表达的PD-L1与较差的预后相关。
因此，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗有望成为晚期肝癌有效的治疗策略。
强强联合，协同阻断：“T+A”治疗肝癌阿替利珠单抗是PD-L1抑制剂，可通过阻断PD-L1与其受体PD-1和B7-1（CD80）的结合，从而解除肿瘤免疫微环境抑制状态和T细胞耗竭，促进肿瘤特异性T细胞活化、增殖和杀伤效应，实现肿瘤细胞的清除。
2022恶性胸膜间皮瘤内科治疗进展(全文)
2022恶性胸膜间皮瘤内科治疗进展（全文）摘要恶性胸膜间皮瘤（MPM）是起源于胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，在人群中发生率不高，但预后极差，中位生存期仅12个月左右。
培美曲塞联合铂类化疗是目前指南共同推荐的一线方案，增加贝伐珠单抗的使用将进一步延长生存时间；但发生耐药后，尚没有能够带来明确生存获益的抗肿瘤治疗方案。
目前包括NCCN指南在内的国际国内指南目前无推荐的标准的MPM二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西他滨等单药化疗，但中位无进展生存期（PFS））又3个月左右。
免疫检查点抑制剂（ICI）已被证实在多种恶性肿瘤中具有显著的肿瘤生长抑制作用，其疗效与PD-L1表达具有一定相关性。
在不可切除的MPM中，PD-1/PD-L1抑制剂治疗在一线和二线及以上治疗中均开展了一系列临床研究，部分结果也获得了国际指南的弓I用和推荐/但总体疗效改善有限。
本文对国内外MPM治疗领域的最新临床研究现状进行总结，尝试寻找未来改善治疗疗效的方向和前景。
恶性胸膜间皮瘤（malignantpleuralmesothelioma,MPM）是起源于胸膜组织的一类侵袭性恶性肿瘤，病因可能与石棉接触相关，是机体通过多种信号通路对石棉纤维等产生的慢性炎症反应及局部免疫抑制所导致的恶性病变［1,21MPM 的病理类型包括上皮样（约占60%）和非上皮样(约占40%)，非上皮样又包括梭形细胞样、肉瘤样、多形性、纤维样、双向型和其他非特异性［3］。
MPM发生率不高，但预后极差，中位生存期仅12个月左右［4,5。
针对不可切除的MPM，抗叶酸药物(雷替曲塞、培美曲塞)联合铂类最早被证实可改善患者的生存，培美曲塞联合铂类化疗也是目前指南共同推荐的一线方案［6,7,8,9。
，增加贝伐珠单抗的使用将进一步延长生存［10。
一旦耐药，尚无抗肿瘤治疗被证实能够带来明确的生存获益，因此目前包括NCCN指南在内的国际国内指南目前无推荐的标准的MPM二线方案，临床上常应用的方案为长春瑞滨、吉西他滨等单药化疗/旦中位无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)仅为3个月左右［9。
Roscovitine (Seliciclib,CYC202)选择性的CDK抑制剂CAS号186692-46-6生物活性数据
小鼠
大鼠
兔
豚鼠
仓鼠
狗
重量 (kg)
0.02
0.15
1.8
0.4
0.08
10
体表面积 (m2)0.Fra bibliotek070.025
0.15
0.05
0.02
0.5
Km 系数
3
6
12
8
5
20
动物 B的Km系数 动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) ×
生物活性
Roscovitine (Seliciclib,CYC202)是一种有效的，选择性的CDK抑制剂，作用于Cdc2， CDK2和CDK5时，IC50分别为0.65 μM， 0.7 μM和0.16 μM，对CDK4/6几乎 没有抑制效果。Roscovitine作用于细胞周期蛋白依赖性激酶具有高效性和高度选择性，作用于cdc2/cyclin B, cdk2/cyclin A, cdk2/cyclin E和cdk5/p53时IC50分别为 0.65,0.7,0.7和0.16 μM。纳摩尔级Roscovitine作用于海星卵母细胞和海胆胚胎，可逆抑制在前中期间转变, 在体外作用于非洲爪蟾卵提取物，抑制M期促进因子活性 和体外DNA合成,且抑制哺乳动物细胞系增殖，IC50为16 μM。 浓度为7.5, 12.5和 25 mM的 Roscovitine作用于肾小球系膜细胞,导致CDK2活性分别降低25,50% 和 100%，这种作用存在剂量依赖性。
Seliciclib (CYC202 or R-roscovitine), a small-molecule cyclin-dependent kinase inhibitor, mediates activity via down-regulation of Mcl-1 in multiple myeloma. Raje N, et al. Blood. 2005 Aug 1;106(3):1042-7. PMID: 15827128.
新年新药！2019全年中国获批抗癌药适应症及疗效大全
新年新药！2019全年中国获批抗癌药适应症及疗效大全文/一粒天原创2020.1.3过去的2019年是非同凡响的一年，肿瘤靶向治疗和免疫治疗突飞猛进，众多重磅抗癌药中国上市，极大地改善了国内肿瘤病人的治疗困境。
小编盘点了2019全年中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的抗癌药物、相应适应症以及临床疗效，共20款药物，24条获批信息，分享如下：1、替利雷珠单抗（Tislelizumab）百泽安2019年12月28日，百济神州的替利雷珠单抗获得NMPA批准，用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）。
该获批基于BGB-A317-203研究，共纳入70例复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，均接受替雷利珠单抗治疗。
中位随访9.8个月后结果显示，IRC评估的ORR高达87.1%，CR达62.9%，9个月PFS 率为74.5%，中位PFS尚未达到。
亚组分析显示，即使是疾病负荷较重、高危难治的r/r cHL患者均能从替雷利珠单抗治疗中显著获益。
2、尼拉帕利（Niraparib）则乐，Zejula2019年12月27日，再鼎医药的尼拉帕利获得NMPA批准，用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
尼拉帕利是中国继奥拉帕利后上市的第二款PARP抑制剂。
PRIMA（ENGOT-OV26/GOG-3012）是一项国际III期随机、双盲、安慰剂对照研究，该试验旨在研究患者在接受含铂化疗后，使用尼拉帕利作为一线维持治疗的方案。
患者在接受含铂化疗后以2:1的比例随机分配，接受尼拉帕利或安慰剂一线维持治疗。
2019 年ESMO结果显示，同源重组缺陷患者中，尼拉帕利组的中位无进展生存期显著超过安慰剂组（21.9个月 vs 10.4个月）；在总体人群中也有明显 PFS 获益优势（ 13.8 个月 vs 8.2个月）。
其中，携带 BRCA 突变的患者进展风险降低60%，HRD 阳性但BRCA 野生型患者进展风险降低50％，HRD 阴性患者进展风险降低 32％。
alk抑制剂一代二代产品的划分原则
alk抑制剂一代二代产品的划分原则ALK（Anaplastic lymphoma kinase）抑制剂是一类针对ALK基因突变引起的肿瘤进行治疗的药物。
根据研发时间和药物特性的不同，ALK抑制剂可以被划分为一代和二代产品。
下面将介绍ALK抑制剂一代和二代产品的划分原则。
一代ALK抑制剂是指最早出现的ALK抑制剂药物，也是最早用于临床治疗的药物。
一代ALK抑制剂包括Crizotinib（金翎唑）、Ceritinib（富罗达胺）、Alectinib（艾达宁）等。
这些药物主要通过抑制ALK蛋白的酪氨酸激酶活性来阻断肿瘤生长和扩散。
一代ALK抑制剂的初始疗效非常显著，可以显著改善ALK突变肿瘤患者的生存期和生活质量。
然而，长期使用一代ALK抑制剂可能会出现耐药现象，这是由于ALK基因突变引起的。
此外，一代ALK抑制剂的毒副作用也较为明显，包括胃肠道反应、血管性水肿、心律失常等。
因此，为了进一步提高疗效和减轻副作用，研究人员开始研发二代ALK抑制剂。
二代ALK抑制剂是在一代ALK抑制剂的基础上进一步改良和优化的药物。
二代ALK抑制剂包括Brigatinib（布地奈胺）、Lorlatinib（洛拉替尼）等。
二代ALK抑制剂在结构上与一代药物相似，但具有更强的抑制活性和更广的耐药性谱。
相比于一代ALK抑制剂，二代药物更能抑制包括ALK突变株和获得性耐药株在内的多种突变体。
二代ALK抑制剂不仅能够更有效地控制肿瘤生长和扩散，而且在耐药性方面也表现更出色。
此外，二代药物的毒副作用也相对较轻，例如胃肠道反应和心律失常的发生率比一代药物低。
这使得二代ALK抑制剂成为目前治疗ALK突变肿瘤的首选药物。
在划分ALK抑制剂一代和二代产品时，主要考虑以下几个方面的因素：一是药物的研发时间和上市时间，二是药物的治疗效果和耐药性谱，三是药物的副作用和安全性。
一代ALK抑制剂是最早研发的针对该靶点肿瘤的药物，并且在临床上证明了一定的治疗效果。
爱必妥2
爱必妥(西妥昔单抗)——爱必妥2006-07-03 11:19:53 作者：来源：中国新药网浏览次数：2512 文字大小：【大】【中】【小】简介：爱必妥™(西妥昔单抗)是一种IgG1单克隆抗体，能与表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合，阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路，从而抑制肿瘤的生长。
目前大量临床研究显示，爱必妥™用于转移性结直 ...关键字：爱必妥西妥昔单抗Erbitux cetuximab直肠癌爱必妥™(西妥昔单抗)是一种IgG1单克隆抗体，能与表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合，阻断内源性配体介导的EGFR信号传导通路，从而抑制肿瘤的生长。
目前大量临床研究显示，爱必妥™用于转移性结直肠癌以及头颈部鳞状细胞癌等多种实体肿瘤的治疗取得了良好的疗效。
自2003年12月在瑞士上市以来，爱必妥™已在全球50余个国家注册并上市。
2005年12月，中国SFDA批准爱必妥™联合伊立替康用于治疗经含伊立替康方案化疗失败且表达表皮生长因子受体的转移性结直肠癌。
2006年7月，爱必妥™在中国成功上市。
爱必妥™以带橡皮塞和铝封的无色玻璃瓶包装，每瓶含有50ml注射液，每毫升注射液含2mg西妥昔单抗有效成分。
本品为静脉输注使用。
爱必妥™为处方药，须在专业医师的指导下使用。
爱必妥（西妥昔单抗）——大肠癌生物靶向治疗新药★第一个获准上市的靶向单克隆抗体，治疗转移性结直肠癌。
★靶向的生物导弹，精确打击肿瘤细胞而很少伤及正常细胞。
★阻断肿瘤细胞信号传导，抑制癌细胞增殖，透导肿瘤细胞凋亡。
★爱必妥与FOLFOX-4联合应用达到最高缓解率（81%）。
”★耐受性好，不良反应轻。
药品名称:爱必妥注射 (Erbitux)通用名:西妥昔单抗英文名: cetuximab制造商: 德国默克勃林格殷格翰性状本品除活性成分外，还含有以下成分：磷酸二氢钠20 mg、磷酸氢二钠66 mg、氯化钠424 mg、注射用水加至50 mL。
EGFR抑制剂WS-157和YS-67抗肿瘤作用研究
EGFR抑制剂WS-157和YS-67抗肿瘤作用研究人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种受体酪氨酸激酶,与许多类型的人类癌症的发展有关。
目前已知,EGFR常常会发生基因扩增、激酶结构域激活突变或EGFR(EGFR vIII)胞外结构域的片段缺失等遗传改变,促进其异常激活。
第一代EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)是ATP竞争性可逆抑制剂,通过与ATP结合位点结合来阻断EGFR诱导的下游信号传导的激活。
EGFR的致癌突变占非小细胞肺癌(NSCLC)人群的10-30%,全球每年诊断出大约10-20万NSCLC病例,其中两个频繁且相互排斥的原发突变是EGFR L858R和EGFR[d746-750](氨基酸746和750之间的外显子19缺失),占所有EGFR 突变NSCLC病例的约85%。
第一代EGFR激酶抑制剂Geftinib(ZD1839)和Erlotinib(OSI-774)对这类突变具有良好的反应率,然而用药9-11个月左右患者常常会产生耐药,其中大约60%由外显子20的T790M点突变驱动,这种突变恢复了组成型EGFR依赖性信号传导。
本研究通过对第一代EGFR抑制剂结构改造,经过化合物初步筛选,发现了2个活性较好的化合物WS-157和YS-67,并在分子、细胞和动物水平进行了评价。
第一部分:EGFR抑制剂WS-157抗肿瘤作用研究WS-157是我们筛选出的新的EGFR抑制剂,是在Geftinib结构基础上改造的新的喹唑啉衍生物。
WS-157对EGFR wt(IC50=0.81nM)、EGFR[d746-750](IC50=1.2 nM)和EGFR L858R(IC50=1.1 nM)表现出很强的抑制活性,其效果优于Gefitinib。
在EGFR wt细胞中,Western Blot检测结果显示WS-157可显著地抑制EGF 诱导的p-EGFR和p-AKT,并呈剂量依赖性,其中1μM的WS-157或Gefitinib几乎完全阻止EGF刺激的p-EGFR和p-AKT的水平。
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产品说明书
化学性质
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式: 别名:
ASP3026 1097917-15-1 580.74 C29H40N8O3S ASP 3026;ASP-3026
产品名: ASP3026 修订日期: 6/30/2016
化学名: SMILES: 溶解性: 储存条件: 一般建议:
ASP3026 是 ALK 有效的抑制剂，选择性与已报导的 ALK 抑制剂 Crizotinib 不同。当对一组 86 个酪氨酸激酶进行测试时发现，ASP3026 对 ALK、ROS 和 ACK 激酶的选择性最高。NCI-H2228 NSCLC 细胞表达 EML4-ALK，用 ASP3026 处理 5 天，导致细胞生长受到抑制，IC50 值为 64.8 nM。 ASP3026 也可抑制 NPM-ALK+ALCL 细胞的存活能力，在 SU-DHL-1、SUP-M2、SR-786 和 Karpas 299 细胞中的 IC50 值分别为 0.4、0.75、1 和 2.5 M[2，3]。 NCI-H2228 皮下移植的小鼠口服 ASP3026，ALK 的磷酸化和肿瘤的生长显著降低。ASP3026 以 30 mg/kg/d 处理 2 周导致肿瘤退化了 78%。在老鼠 Karpas 299 细胞中，ASP3026 处理引 起明显的淋巴瘤退化[2，3]。
特别声明
产品仅用于研究，
不针对患者销售，望谅解。
每个产品具体的储存和使用信息显示在产品说明书中。ApexBio 产品在推荐的条件下是稳定 的。产品会根据不同的推荐温度进行运输。许多产品短期运输是稳定的，运输温度不同于长 期储存的温度。我们确保我们的产品是在保持试剂质量的条件下运输的。收到产品后，按照 产品说明书上的要求进行储存。
Evaluation sample solution : ship with blue ice All other available size: ship with RT , or blue ice upon request
生物活性
靶点 :
Tyrosine Kinase信号通路:ALK产品描述:
ASP3026 是 ALK 的选择性抑制剂，IC50 值为 3.5 nM[1]。
运输条件:
2-N-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]4-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine
CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1NC2=NC=NC(=N2)NC3=C(C=C(C=C3)N4 CCC(CC4)N5CCN(CC5)C)OC
ApexBio Technology
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