瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗和安全性(GRID)

研究论文·Article瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗效和安全性(GRID) :一项国际、多中心、随机、安慰剂对照、III期试验Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebocontrolled,phase 3 trialGeorge D Demetri, Peter Reichardt, Yoon-Koo Kang, Jean-Yves Blay, Piotr Rutkowski, Hans Gelderblom, Peter Hohenberger, Michael Leahy, Margaretvon Mehren, Heikki Joensuu, Giuseppe Badalamenti, Martin Blackstein, Axel Le Cesne, Patrick Sch鰂fski, Robert G Maki, Sebastian Bauer, BinhBui Nguyen, Jianming Xu, Toshirou Nishida, John Chung, Christian Kappeler, Iris Kuss, Dirk Laurent, Paolo G Casali, on behalf of all GRID studyinvestigators柳叶刀中文版2014年1月刊【摘要】背景在胃肠道间质瘤（GIST）患者中，迄今仅证实伊马替尼和舒尼替尼具有临床获益,但几乎所有的转移性GIST患者最终都会对这些药物产生抵抗,并导致致死性的疾病进展。

本研究的目的是在经伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后进展的转移性或无法手术切除的GIST患者中，评估瑞戈非尼的疗效和安全性。

方法在17个国家的57家医院开展了此项III期试验。

研究纳入了经组织学证实的转移性或无法手术切除的GIST，且之前接受了伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的患者。

采用计算机生成的随机序列和交互式语音应答系统按照2 : 1的比例随机分配[预分配区组设计（区组大小为12），并根据之前的治疗方案及地区进行分层]患者接受瑞戈非尼160mg/d或者安慰剂治疗（4周为一周期，前3周用药），两组均同时接受最佳支持治疗。

治疗分组对赞助者、受试者和研究者均设盲。

主要终点为无进展存活期（PFS）。

疾病进展时，安慰剂组患者可交叉进入瑞戈非尼组，开放标记。

采用意向性治疗分析。

本试验在的注册编号为NCT01271712。

结果2011年1月4日至2011年8月18日，共筛选240例患者，199例患者被随机分配至瑞戈非尼组（n=133）或安慰剂组（n=66）。

数据截止期为2012年1月26日。

根据独立、设盲的中心评估的瑞戈非尼组中位PFS为4.8个（IQR1.4~9.2），安慰剂组为0.9个月（IQR 0.9~1.8；HR 0.27，95% CI 0.19~0.39；P<0.000 1）。

疾病进展后，56例（85%）安慰剂组患者交叉进入瑞戈非尼组。

瑞戈非尼组和安慰剂组分别有130例（98%）和45例（68%）患者出现药物相关不良事件。

瑞戈非尼相关最常见的3级或3级以上不良事件为高血压（31/132，23%）、手-足皮肤反应（26/132，20%）和腹泻（7/132，5%）。

结论本研究显示，在经标准治疗后疾病仍进展的转移性GIST患者中，与安慰剂相比，口服瑞戈非尼能显著延长PFS。

到目前为止，本研究是在此类高度难治性人群中显示了激酶抑制剂获益的首项临床试验。

基金拜耳医药保健有限公司。

引言胃肠道间质瘤（GIST）是起源于胃肠道的最常见的肉瘤。

世界范围内的年发病率约为10/100万[1]，相应的，欧洲每年的新发病例至少有8000例。

疾病早期可通过手术切除，但超过40%的病例会复发或发生转移[2]。

细胞毒性化疗虽然对一些亚型的肉瘤有作用，但对转移性GIST无效[3-4]。

分子病理生理学研究阐释了GIST是一种由基因突变驱动的癌症，由此发展出了激酶抑制剂靶向治疗，并彻底改变了GIST的治疗选择和临床结局[5]。

约85%的GIST是由原癌基因KIT的功能获得性突变导致的[6]，基因KIT可编码酪氨酸激酶受体。

这些突变可导致KIT细胞内信号途径的组成性、配体依赖性激活[1,7-8]。

约8%的转移性GIST，其相关的功能获得性突变发生在结构类似的酪氨酸激酶受体基因PDGFRA上，该基因编码血小板源性生长因子受体α[6,8-9]。

其他一些罕见的GIST亚型没有表现出 KIT 或PDGFRA突变，但可能是由其他基因如BRAF、NF1或编码琥珀酸脱氢酶（SDH）复合体亚单位[9]的基因突变导致的。

伊马替尼一种针对KIT、PDGFRA和ABL的选择性酪氨酸激酶抑制剂，无论是用于治疗晚期转移性GIST还是术后的辅助治疗，均可显著改善患者的临床结局[10-13]。

然而，约15%的患者会产生对伊马替尼的原发性耐药[5,14-16]，超过80%的患者最终会由于KIT外显子的继发性耐药突变导致疾病进展[16-20]，因此，这些问题限制了伊马替尼的使用。

对于伊马替尼耐药的GIST，舒尼替尼是首个明确显示具有临床获益的药物，舒尼替尼较一线治疗伊马替尼可更强效地抑制野生型KIT激酶；同时，还能够抑制其他多种与酪氨酸激酶受体相关的信号途径，包括血管内皮生长因子受体[VEGFR1（也称作FLT1）、VEGFR2（KDR）和 VEGFR3（FLT4）]，Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）和原癌基因RET 编码的受体[21-25]。

一项随机、安慰剂对照Ⅲ期试验在伊马替尼耐药患者中评估了舒尼替尼的作用，结果显示，与安慰剂相比，舒尼替尼可显著延长患者发生肿瘤进展的中位时间（还同时给予所有患者最佳支持治疗）[26]。

然而，通常在1年内，又会出现临床进展和舒尼替尼耐药，至今，对于酪氨酸激酶抑制剂耐药性GIST，尚无其他有效的治疗方法。

结构生物学研究阐释，在对伊马替尼耐药的患者中舒尼替尼能够发挥作用是由于其分子更小，从而避开了管家基因突变导致的空间位阻，这种空间位阻会阻断较大分子的伊马替尼进入KIT蛋白的ATP 结合囊[27]。

瑞戈非尼是一种新型口服多激酶抑制剂，可阻断多种蛋白激酶的活性，包括参与肿瘤血管生成调节（VEGFR1~3和TEK），肿瘤形成（KIT、RET、RAF1、BRAF和BRAFV600E），以及肿瘤微环境（PDGFR和FGFR）的激酶[28]。

在临床前研究中，瑞戈非尼显示了对人 GIST和其他肿瘤模型的抗肿瘤活性[28]。

瑞戈非尼的I期研究通过未经选择的实体瘤患者明确了药物的安全性、耐受性和推荐剂量[29]。

随后在独立的学术资助下设计、开展了Ⅱ期多中心试验，在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的转移性GIST患者中，评估了瑞戈非尼的作用[30]，结果显示，对于酪氨酸激酶抑制剂耐药性GIST，瑞戈非尼具有抗肿瘤活性，具体表现为：一些患者出现了部分反应，病情持续稳定的患者很多，中位无进展存活期（PFS）达10个月；同时，高血压和手-足皮肤反应等3级毒性作用的发生率为预期水平[30]。

基于以上数据及既往临床前研究的基本原理（利用一种独特结构的小分子抑制剂作用于致病性激酶突变体），我们开展了此Ⅲ期试验，目的是在伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的转移性或无法手术切除的GIST患者中，评估瑞戈非尼的有效性和安全性。

我们报道了这一试验的有效性和安全性结果，收集了生活质量数据并将对此单独报道，当记录到约136例事件（无进展存活）时，我们将进行总存活期的最终分析。

方法1 研究设计与受试者在17个国家（奥地利、比利时、加拿大、中国、芬兰、法国、德国、以色列、意大利、日本、荷兰、波兰、新加坡、韩国、西班牙、英国和美国）的57家医院开展了这一随机、安慰剂对照、多中心、Ⅲ期试验。

纳入标准包括经组织学证实的转移性或无法手术切除的GIST，且之前至少接受了伊马替尼和舒尼替尼治疗后失败的患者；伊马替尼治疗失败定义为疾病进展或不能耐受，而舒尼替尼治疗失败仅定义为进展至异质性降低，这是由于在定义舒尼替尼不耐受时，其可变性较伊马替尼更大。

患者可能接受过其他系统治疗，包括研究性药物，但除外舒尼替尼以外的任何VEGFR抑制剂。

其他的纳入标准包括：至少有一处CT或MRI 可测量的病灶，先前治疗产生的所有毒性作用已≤1级，血液系统及心、肝、肾功能尚好，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。

详细的纳入和剔除标准参见网络附录。

各参加医院的机构审查委员会批准了试验方案。

方案符合《赫尔辛基宣言》的指导原则和《药物临床试验管理规范》，且符合所有地方法律法规。

由3名肿瘤学家和1名统计学家组成的独立数据监察委员会确保试验的完整性和受试者的安全。

纳入前所有受试者签署了书面知情同意书。

2 随机化和设盲根据研究赞助者提供的计算机生成随机序列，将患者按照2 : 1的比例随机分配至瑞戈非尼组或安慰剂组（预分配区组设计，区组大小为12）。

研究者收到由交互式语音应答系统为每位受试者分配的随机编号，对研究用药供应的管理也采用同样的方法。

根据治疗情况[之前应用伊马替尼和舒尼替尼（真正的三线治疗）失败vs之前应用伊马替尼、舒尼替尼和其他GIST治疗失败]和地区（亚洲vs其他地区）再进行分层。

有关药物随机分配的情况对患者、研究者及赞助者均设盲。

为了保持盲态，在每个药瓶上事先印好了一个独特的药物包装编号为研究药物标记，然后通过交互式语音应答系统分配给患者。

仅在发生紧急情况时由语音应答系统为个体患者揭盲，发生严重的不良事件时不必要立即揭盲。

3 步骤纳入患者被随机分配接受口服瑞戈非尼160mg/d或匹配的安慰剂，4周为一周期，前3周用药；所有患者同时还接受最佳支持治疗（定义为使患者保持舒适和尊严的所有措施，不包括疾病特异性抗肿瘤治疗，如研究药物以外的酪氨酸激酶治疗、化疗、放疗或手术干预）。

直至患者疾病进展、出现不能接受的毒性作用或退出研究时，方可对研究药物的使用情况揭盲。

当中心评估认为肿瘤进展时，可对治疗分配揭盲。

原本分配至安慰剂组的患者可选择交叉进入瑞戈非尼组（开放标记），而原来的瑞戈非尼组患者可继续留在该组（开放标记），以上均可由研究者酌情决定。

试验无论处于盲态还是开放标记期间，当出现不能接受的毒性作用时，均可根据预设的方案进行剂量延迟或减量。

基线时进行肿瘤评估，随后在前3个月每4周评估一次，接下来的3个月每6周评估一次，继之每8周评估一次直至用药结束。