伊马替尼治疗慢性髓系白血病耐药机制研究进展
慢性髓性白血病患者伊马替尼耐药相关因素分析
月 ～２ ０ １ ３年 ５月 ， 我 们 分 析 了伊 马 替 尼 治 疗 Ｃ ＭＬ
时发 生耐 药 的相 关 因素 。现 报告 如下 。
１ 资料 与 方法
１ ． １ 临床 资料
选 取 福 建 医 科 大 学 附 属 厦 门市 第
２ ． １ 耐药判 断结果
６ ０例 患者共 １ １ 例（ １ ８ ． ３ ％） 发
见表 １ 。 ２ ． ３ Ｃ ＭＬ患 者伊 马替尼 耐 药 的多 因素 Ｃ Ｏ Ｘ分 析结 果 见表 ２ 。 Ｃ ＭＬ是一 种 起 源 于 造 血 干 细 胞 的恶 性 克 隆 的
３ 讨 论
及分期均符合《 血液病诊断及疗效标 准》 中的诊 断 标准＿ ４ Ｊ ， 无 其 他 严 重 并 发 症 。其 中 男 ４ ０例 、 女 ２ ０
突变。
伊 马替 尼为 近年 来 开 发 的基 因靶 向治疗 药 物 ， 可 竞
争 性 靶 向抑 制 Ｂ Ｃ Ｒ — Ａ Ｂ Ｌ酪 氨酸 激酶 ， 从 而使 患者 得
到很 高 的细胞 遗 传 学 及 细 胞 学 反 应 率 ， 故 目前 该 药 被 推 荐为 Ｃ ＭＬ一线 治疗 药 物 ＿ ３ Ｊ ， 但 部 分患 者在 治疗
二 医院就 诊 的 Ｃ ＭＬ患者 ６ ０例 ， 均 处 于慢 性 期 ， 诊 断
生耐药 ， 其 中治疗 ３个 月 内发生 １例 ， ３～６个 月 内发 生１ 例， ６个月 ～１ ａ发生 ３例 ， １ ～ ３ ａ 发生 ６例 。 ２ ． ２ Ｃ ＭＬ患者 伊 马替 尼 耐药 的单 因素分 析 结 果
文章编 号 ： １ ０ ０ ２ － ２ ６ ６ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ） ４ ８ ￣ ０ ４ ５ ２
慢 性髓 性 白血 病 （ Ｃ ＭＬ） 是 一 种 起 源 于造 血 干 细胞 的恶性 克 隆性疾 病 ， 临 床上 分为 慢性 期 、 加速 期
z伊马替尼治疗老年慢性粒细胞白血病疗效及耐药性观察
一
平有 较强 的相关性 ］ 。且 大量文献研 究证 实， 一般 子宫肌 瘤患 率 ， 提高治疗的安全性 ， 保 障治疗效果 。 者肌瘤 组织 中孕 激素 、 雌激素受体 水平均 明显 高于其他正 常子 参 考 文 献 宫组 织 】 。 因此 ， 对子 宫肌瘤患 者的保守 治疗主要 从 降低 患者 ［ １ ］ 李春竹 ， 范世敏 ， 吴莹 ， 等． 米 菲 司酮织雌 、 孕激素水平等方面着手 。 宫肌瘤 临床观察 ． 贵 阳医学 院学报 ， ２ ０ ０ ７ ， ３ ２（ １ ） ： ７ ９ — ８ Ｏ ． 米非 司酮是新 型抗孕激 素类 药物 ， 当前在 临床上多用 于妊 ｆ ２ ］ 江娜 ， 朱雪琼， 陈文兵 ， 等． 不 同剂 量米 非司酮治疗子宫肌瘤 １ ０ ６ 娠 终止方 面 ， 也有 研究表 示 ， 其在 子宫肌 瘤 的治疗 中 同样 有较 例 临床观察 ． 中国妇 幼保健 ， ２ ０ １ ０ ， ２ ５（ ３ ４ ）： ５ １ ２ ８ — ５ １ ３ １ ． 好 的应用效 果 嘲。有观 点认为 ， 米非 司酮对人体 抗孕激 素有较
非 司酮 同样 可达 到限制肿瘤进展的 目的 ， 且 治疗安全性较高 ， 患 现代研究证 实， 子宫肌瘤属于孕 、 雌激素受体 的甾体激素依 者整体不 良反应 发生率较低 。因此 ， 在子 宫肌瘤的保守治疗 中， 赖性 良性肿瘤 的范畴 ， 患者疾病 的产生与进展 均与其性激 素水 般 提倡采取小 剂量米非 司酮治疗 ， 以降低 治疗不 良反应发生
个月， 平均 （ ２ ７ ． ４ － ｔ － ６ ． ９ ） 个 月。另外 选取 ２ ０ １ １ 年之前 收 治 的采 １ ． ３疗效判定标准
１ ． ３ ． １ 血 液 学疗 效 评 价 标 准 完全血 液学缓解 （ Ｃ ＨＲ ）： 外周血 白细胞 ＜ １ ０ ￣１ ０ ９ ／ Ｌ ， 中性 １资 料 与 方 法 １ ． １一般 资料
慢性髓系白血病伊马替尼耐药相关miRNA的研究进展
１ ｍｉ ＲＮＡ 概 述
靶基因 Ｂ ＡＫ １的 低 表 达 ， 参 与线粒体 凋亡途径 ， 表 明 ｍｉ Ｒ ＮＡ 一 １ ２ ５ ｂ可 靶 向 作 用 于 Ｂ ＡＫ１ ， 参 与慢 性 粒细 胞 白血病 的转 移。 已 经 发 现 大 量 的 ｍｉ ＲＮＡ 参 与 调 节 Ｃ ＭＬ 及 其 他 们 癌 症 ， 并 通 过各种机制参与癌症进展 ， 重要的是 ， 一些 癌症 相 关 的 ｍｉ Ｒ ＮＡ 目前 被 认 为 可 作 为 生 物 标 志 物 用 于 患 者 的 预 后 和 药 效 评 价＿ １ 。Ｌ ｉ 等［ １ 研 究 发 现 ， ｍｉ Ｒ ＮＡ － ４ ７ ０ １ — ５ ｐ在 ＫＣ Ｌ ２ ２ ， Ｋ ５ ６ ２和 Ｋ Ｕ８ １ ２中 的 表 达 相 较 它 们 的 耐 药 细 胞 明 显 降 低 ， ｍｉ ＲＮ Ａ －
中， ｍｉ Ｒ ＮＡ 一 １ ２ ５ ｂ的 表 达 显 著 增 加 ， ｍｉ ＲＮ Ａ一 １ ２ ５ ｂ可 通 过 调 节
酶， ＡＢ Ｌ — Ｉ 激酶 可诱导 多个 信 号通路 开放 ， 抑 制髓 细 胞凋 亡 ，
并 促 进 其 增 殖 。治 疗 Ｃ ＭＬ 最 常 用 的 化 疗 药 物 是 酪 氨 酸 激 酶 抑制剂 （ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ， Ｔ ＫＩ ｓ ） ， 作 用 机 制 是 抑 制 Ｂ Ｃ Ｒ — ＡＢ Ｌ原 癌 蛋 白酶 的 活 性 ， 伊 马 替 尼 是 这 类 药 物 的代 表 之
一
口 ］
。
伊马替尼是第一 个合 理设计 的抗 癌药 物 ， 在 延 缓 疾 病
间充质干细胞逆转白血病K562细胞伊马替尼耐药性的研究
间充质干细胞逆转白血病K562细胞伊马替尼耐药性的研究间充质干细胞逆转白血病K562细胞伊马替尼耐药性的研究白血病是一种造血系统恶性肿瘤，其特征是白细胞异常增生和堆积，导致机体免疫功能下降。
伊马替尼（imatinib）是一种广泛用于CML（慢性髓性白血病）治疗的靶向药物。
然而，长期使用伊马替尼会导致药物耐药性，限制了其临床应用。
因此，寻找新的治疗方案成为了白血病研究的重要课题之一。
间充质干细胞（MSCs）是一类存在于各类组织中的多能干细胞，具有自我更新和多向分化的能力。
研究发现，MSCs具有调节免疫反应、促进组织修复和抗肿瘤等多种功能。
最近的研究表明，MSCs在逆转药物耐药性和增强肿瘤细胞对药物敏感性方面具有潜力。
本研究旨在探讨间充质干细胞对白血病细胞伊马替尼耐药性的逆转作用。
首先，我们采集了人间充质干细胞，并使用流式细胞术鉴定其特征性标记，确保其纯度和活性。
接着，我们培养了白血病K562细胞，并采用小鼠模型注射这些细胞，建立伊马替尼耐药性模型。
随后，我们将K562细胞与间充质干细胞共培养，观察其生长和分化情况，并进行细胞毒性实验。
结果显示，与单独培养的K562细胞相比，与间充质干细胞共培养后的K562细胞生长速度明显减慢，细胞周期G0/G1期比例增加，细胞凋亡率增加。
此外，共培养后的K562细胞对伊马替尼的敏感性也明显增加，表明间充质干细胞可以逆转伊马替尼耐药性。
进一步的实验表明，间充质干细胞通过调节白血病K562细胞中的信号通路来逆转伊马替尼耐药性。
我们检测到共培养后的K562细胞中CML相关信号通路（如Bcr-Abl和PI3K/Akt/mTOR等）的活性明显下调，而耐药性相关因子（如P-gp和BCRP）的表达也显著减少。
这说明，间充质干细胞通过抑制耐药相关信号通路的激活，增加了白血病细胞对伊马替尼的敏感性。
综上所述，我们的研究结果表明，间充质干细胞可以逆转白血病K562细胞对伊马替尼的耐药性。
甲磺酸伊马替尼对慢性髓系白血病患者效果的相关因素研究
甲磺酸伊马替尼对慢性髓系白血病患者效果的相关因素研究王良妥;张湘兰;司徒健瑜;黄远颖【摘要】Objective The aim of this study was to investigate the related factors of imatinib mesylate on myeloid leukemia patients. Methods 70 CML patients received imatinib mesylate at a dose of 400 ~600 mg orally per day and we evaluated their complete he-matologic response (CHR),complete cytogenetic response (CCyR),major cytogenetic response (MCyR)and complete molecular re-sponse (CMoR),etc.in patients of chronic phase (CP)(early chronic phase and chronic phase),accelerated phase (AP)and blast crisis (BC).And then analyzed the related factors of imatinib mesylate on chronic myeloid leukemia.Results Until the February 2015 in our hospital,55 cases of the 70 chronic myeloid leukemia patients are in chronic phase (CP)(30 cases of early chronic phase,25 cases of late chronic phase);11 cases are in accelerated phase (AP);9 cases are in blast crisis (BC).(1)After a median follow up of 15 months,all the 70 cases of CML patients reached a 100% CHR.Among primary treated group,the CHR rate was 100%,CCyR rate 80.8%,MCyR rate 71.9% and CMoR 74.9%.And in retreated group,the CHR rate,CCyR,MCyR and CMoR were100%,45.8%,79.1% and 53.9%,respectively,and there was no significant difference.(2)The CHR rate,CCyR,MCyR and CMoR in low-risk CML patients were 100%,63.7%,78.9% and 56.3%,respectively.The rates in intermediate risk CML pa-tients were 100%,76.1%,79.6% and 47.9%,respectively.The rates in high-risk CML patients were 100%,49.8%,76.3% and46.8%,respectively and there was no significant difference.(3)Before treatment,the WBC count was less than 100 ×109 ·L -1 ,the Hb level was much more than 130 g·L -1 ,and the rate of basophil count in peripheral blood was less than 0.05.This indicated that CML patients were susceptible to the beneficial rates of CHR,CCyR,MCyR or CMoR.(4)Chronic phase (30 patients of early chronic phase,30 cases of late chronic phase)with a median follow -up of 15 months,overall CHR rate was 90.9%,CCyR rate 85.5%, MCyR rate 69.1%,and CMoR rate 63.6%.Among the total response rates,early chronic phase (<12 months)were 90%,83.3%, 66.7% and63.3%,respectively;that of late chronic phase (≥12 months)were92%,88%,72% and 64%,respectively.AP and BC:with a median follow-up of 15 months,the rates of CHR,CCyR,MCyR and CMoR were 55%,45%,30% and 20%,respec-tively (Table 4).Conclusions The CML patients in chronic phase treated with imatinib mesylate can achieve a better CHR,CCyR, MCyR and CMoR and it should be considered that the imatinib mesylate is a drug of the optimal molecular -targeted medicine for pri-mary treated and retreated CML patients.%目的：研究甲磺酸伊马替尼对慢性髓系白血病（CML）患者效果的相关因素。
伊马替尼治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病
患者的病情严重程度
患者的病情严重程度也会影响伊马 替尼的治疗费用，病情越严重，需 要的治疗时间越长，费用也就越高 。
03
医疗保险的覆盖范围
如果患者的医疗保险能够覆盖伊 马替尼的费用，那么患者自己需 要承担的费用就会大大降低。
伊马替尼治疗费用的支付方式
01.
伊马替尼的医保支付方式
伊马替尼作为治疗白血病的重要药 物，已被纳入医保报销范围。
伊马替尼主要用于治疗慢性髓性白血 病和胃肠道间质瘤等恶性肿瘤。
伊马替尼治疗的副作用
伊马替尼可能引起恶心、呕吐、腹泻 等不适反应，但多数患者可以耐受。
患者如何配合医生进行伊马替尼治疗
服药时间与剂量
患者需按照医生指示，准时服用伊马替尼，并严格遵守剂量。
定期复查与监测
患者应定期进行血液检查和身体症状评估，以监控治疗效果。
肝脾肿大
部分患者可出现肝脾肿大，导致腹部 不适和压痛感。
慢性髓性白血病的诊断方法
慢性髓性白血病的临床表现
慢性髓性白血病患者常表现为乏力 、贫血、出血倾向等症状。
慢性髓性白血病的实验室检查
通过血常规、骨髓穿刺等实验室检 查可以确定慢性髓性白血病的诊断 。
慢性髓性白血病的分子遗传学检测
通过分子遗传学检测可以发现慢 性髓性白血病相关的基因突变， 有助于诊断和治疗。
伊马替尼治疗慢性髓性白血病的长期效果
伊马替尼的治疗效果
01 伊马替尼能有效延长慢性髓性白血病患者的生存期。
伊马替尼的长期使用安全性
02 长期使用伊马替尼，大部分患者能良好耐受。
03
伊马替尼治疗的副作用管理
对伊马替尼产生的副作用，需进行及时有效的管理和处理。
伊马替尼与其他药物联合治疗的研究
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展程雅馨【摘要】伊马替尼,作为治疗慢性粒细胞白血病( CML)的一线药物,近年来因基因突变导致的临床耐药病例屡被报道. 而第二代酪氨酸激酶抑制剂( TKIs) ,如尼洛替尼、达沙替尼,虽然对大部分突变型有效,但均对T315I突变反应不佳,这无疑成为CML治疗的最大挑战. 该文就TKIs的作用机制及临床疗效进行阐述,并介绍尚在研究中对T315I突变型有效的药物.%Imatinib,as a first-line treatment for chronic myeloid leukemia(CML),has been frequently reported about resistance to the drug.Second generation of tyrosine kinase inhibitors ( TKIs) ,such as dasat-inib and nilotinib,are effective for several mutations,but do not respond well to T315I mutation,which became the greatest challenge to CML treatment.Here is to elaborate the clinical effect and mechanism of action of TKIs,and introduce possibly effective drugs still under study forT315I mutant.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)002【总页数】6页(P313-318)【关键词】慢性粒细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;T315I;Aurora激酶抑制剂;AP24534【作者】程雅馨【作者单位】安徽医科大学附属省立医院血液科,合肥230001【正文语种】中文【中图分类】R55慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)以Ph(费城)染色体为特征，即位于第9号染色体q34的ABL易位至第22号染色体q11上的断裂丛集区(BCR)，形成BCR-ABL融合基因[1]，传统的CML治疗方案包括白消安、羟基脲、异基因造血干细胞移植、干扰素和阿糖胞苷。
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药的机制及新进展
ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａｉｎ ｌｉｑｕｉｄ—ｂａｓｅｄ ｃｙｔｏｌｏｇｙ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃ０１．２０１０，１
１６（１）：９９
ｅｔ
【８】Ｘｕ ＳＢ，Ｌｉｕ ＸＨ，Ｌｉ ＢＨ
ａ１．ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ
ｇｅｎｅｓ
ｍｅｓｙｌａｔｅ，Ｇｌｅｅｖｅｃ／Ｇｌｉｖｅｃ）
应用的积累。部分患者发生伊马替尼耐药。这促使人 们寻找新的治疗ＣＭＬ和伊马替尼耐药的药物。本文 就ＢＣＲ—ＡＢＬ的分子生物学和伊马替尼治疗ＣＭＬ 的进展综述如下。
１
是治疗慢粒的一线药物．属于ＡＢＬ酪氨酸激酶抑制 剂．是以ＡＢＬ蛋白激酶的ＡＴＰ结合位点为基础而 设计合成。它通过抑制ＢＣＲ—ＡＢＬ自身磷酸化和底 物磷酸化。而抑制细胞增殖和诱导凋产。但随着临床
Ｐａｔｈ０１．２０１０，１７６（１）：４０２
血病引起关注，砷干扰甲基转移酶。砷剂治疗与肿瘤 抑制基因的甲基化有关．最近几年Ａｓ２０３治疗急性 早幼粒细胞白血病引起人们广泛注意，三氧化二砷 具有杀伤自血病细胞、促进白血病细胞凋亡和诱导 细胞分化的三重作用。同时它去甲基化作用Ｅｔ益受 到重视。其机制考虑：其一，砷剂能通过部分或选择 性抑制ｓ一腺苷甲硫氨酸依赖的甲基转移酶． 如 ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＮＭＴ３Ｂ。维持基因的去甲基化状态。其 二．砷剂需要在肝脏内分解为一甲砷酸和二甲砷酸． 其毒性才能被解除。这个过程序要消耗ｓ一腺苷甲硫 氨酸的甲基，胞内缺甲基状态．使甲基化模式不稳 定，导致去甲基化。所以，砷剂可作为又一种去甲基 化药物应用在临床。
现。 ３ ＣＭＬ的治疗
造成药物敏感性下降。这些点突变改变ＢＣＲ－ＡＢＬ
上结合点的氨基序列或者构象。使得伊马替尼无法 结合并起作用。目前。在伊马替尼耐药患者中已明确 大概９０种不同的ＢＣＲ—ＡＢＬ突变。其中有些最常见 的。占了６０％．７０％，分别影响残基Ｇｌｙ２￥０，Ｔｙｒ２５３。
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伊马替尼治疗慢性髓系白血病耐药机制研究进展徐祥梅邢宏运韩丽英基金项目：四川省教育厅重点项目(16ZA0190)文章编号：1005-619X (2019)08-0804-04DOI 编码：10.13517/m.2019.08.007作者单位：646000西南医科大学附属中医医院(徐祥梅)；646000西南医科大学附属医院(邢宏运，韩丽英)通信作者：邢宏运【摘要】慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia ，CML)是一种克隆性造血系统恶性肿瘤，其特征性费城染色体阳性及BCR-ABL 融合基因形成，而BCR-ABL 融合基因是靶向治疗的位点。
TKI 的广泛使用，更是将CML 患者的治疗带入一个全新的时代，但近年来伊马替尼(Imatinib ，IM)在治疗CML 的过程中，其耐药现象不断发生。
因此，本文主要就BCR-ABL 激酶区突变、BCR-ABL 基因扩增、能量代谢异常、体内伊马替尼药代学、白血病干细胞所致伊马替尼耐药的机制研究进展进行综述。
【关键词】慢性粒细胞白血病；伊马替尼；耐药机制；研究进展慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia ，CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病，其发病机制以9号和22号染色体的长臂相互易位构成费城染色体为特征，该易位导致BCR-ABL 融合基因编码产生具有高酪氨酸激酶活性肿瘤蛋白，并具有持续酪氨酸激酶活性，通过下游信号途径促进增生[1]。
针对CML 的治疗，经历了局部放射、白消安、羟基脲、干扰素等不同时代，到如今的TKI 治疗时代，给CML 患者的治疗带来的一个全新的时代。
TKI 在针对CML 一线用药中地位极高，促使着对它的研究不断进步。
目前国际上主要有三代TKI 制剂，主要代表药物为IM 、达沙替尼、普纳替尼。
而对于绝大多数CML 患者，IM 仍然是以首先选择的推荐药物。
在临床工作中，有一部分患者对IM 产生原发或者继发耐药，影响患者疗效。
研究表明[2]，IM 耐药可能与BCR-ABL 激酶区突变、BCR-ABL 基因扩增、能量代谢异常、体内伊马替尼药代学、白血病干细胞等机制相关。
1BCR-ABL 激酶区突变ABL 激酶区基因改变是依赖BCR-ABL 融合基因耐药中最常见的耐药机制，基因改变的后果是阻止与TKI 结合。
在临床中，多达40%的患者可能在使用TKI 时出现ABL 激酶区基因改变[2-3]。
也有文献报道激酶区基因改变发生在30%～90%的对IM 抵抗患者中[4]。
在Cortes J 等[5]研究报道中指出，在169例IM 无效患者中共发现了94种ABL 激酶区基因改变。
最近报道[6]的ABL 激酶区突变多达100多种，目前发现的BCR-ABL 激酶区基因改变大致可分为4种类型：P 环突变、IM 结合位点突变(T315/F317)、催化结构域内突变和活化环(A-loop)突变。
1.1P 环突变P 环即ATP 结合环，位于第248-256氨基酸区域，是ATP 磷酸盐结合的高保真区，该区域常见的突变类型包括有M244V 、G250E 、QZ52H 、Y253F 、Y253H 、E255K 、E255V 等[7]。
文献报道有P 环突变CML 患者预后更差[8]。
但后来研究发现，不是所有CML 患者P 环发生突变后具有相同的生物学特征及临床特点，比如，253密码子的突变显示出更大的转化潜能[9]。
而在P 环发生突变中，第255位密码子突变发生频率高[10]。
总的来说，P 环突变是伊马替尼耐药相关突变中较常见的突变部位。
1.2伊马替尼结合位点突变(T315/F317)这个部位的常见突变位点有F311L 、T315A 、T315L 、F317L 、F317V 等，这些突变通过影响伊马替尼与其结合位点的结合而导致耐药发生[10]。
我们知道T315是一个管家基因残基，其作用是控制激酶活性位点的疏水区不被ATP 结合[11]。
315位的苏氨酸是一个重要的通过氢键与TKI 结合的重要基团，当它被异亮氨酸替换后，影响了TKI 与ABL 激酶区结合，从而造成耐药[12]。
而T1315的突变的后果是导致对所有ATP 竞争抑制物耐药，突变导致苏氨酸被异亮氨酸替代，形成疏水口袋，阻止伊马替尼的结合，同时大量的异亮氨酸支链在伊马替尼结合位点的中心会形成空间阻碍，阻止激酶抑制剂发挥作用[13]。
研究发现第二代TKI 抑制剂，如达沙替尼、尼罗替尼和伯舒替尼对其他突变有效，但对T315I 突变均无效[14]。
研究也显示，有T315I 突变的CML 患者，预后差[15]。
1.3催化结构域内突变催化结构域位点在350～363氨基酸区域，该区域突变主要影响激酶活性。
发生在该区域常见的突变有M351T 、E355G 、F359V 、F359C 等，体外诱变实验表明有些突变细胞株对伊马替尼耐药，但对二代酪氨酸激酶抑制剂却敏感[10，16]。
1.4活化环(A-loop)突变A-loop 结构包括第381-402位氨基酸，起调节激酶活性的作用，阻止·综述·激酶向无活性状态转化从而使IM失效。
常见活性环突变位点包括L387M、M388L、I1396R、A433T、FA53K、FA59C、FA59K、E459Q、F486S等，其引起IM抵抗是依靠阻碍ABL构象改变成适合IM牢固结合的结构[17]。
2016版NCCN CML指南[18]和2016年中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南[19]，在临床中，参考上述相关指南，我们可以发现ABL激酶区众多突变类型中，其中7种有明确指出怎样换用TKI或者给予其他方式治疗：T315I突变，对一代及二代TKI均无效，在这种情况下可选择进行临床试验，或者选择另外治疗方式；F317L/V/I/C、V299L、T315A突变，一代TKI耐药，可考虑采用二代TKI尼洛替尼或者选择其他恰当治疗方案；Y253H、E255K/V、F359C/V/I突变，接受达沙替尼方案可以更能获得满意疗效。
针对T315I突变，可以有第三代TKI普纳替尼，但目前该药物未在国内有使用。
也有报道指出，一些CML患者在初始使用普纳替尼有效，但是由于持续使用TKI导致激酶区复合突变形成，并对普纳替尼产生耐药[20]。
体外研究发现，镍硫酮可以诱导依托于BCR-ABL和非依托于BCR-ABL融合基因对IM耐药的CML细胞凋亡，这可能为TKI耐药提供一个新的治疗方法[21]。
高三尖杉酯碱(Homoharringtonine，HHT)可阻止蛋白合成和促进细胞凋亡。
Cortes等研究发现[22]应用HHT治疗TKI治疗失败或存在T315I突变患者的Ⅱ期临床试验中发现，对于CML-CP的患者，77%患者可以达到CHR标准，10%可获得完全细胞遗传学缓解(CCyR)。
正因为HHT治疗对TKI耐药的CML-CP或CML-AP患者均有用。
因此，在2014年，美国FAD批准HHT可以用在CML患者身上[23]。
2015年，有研究证明阿昔替尼，被获许可以用来医治晚期肾脏肿瘤的TKI，表现出对发生T315I突变的CML患者的恶性细胞有抑制作用。
2BCR-ABL基因扩增BCR/ABL融合基因扩增、过度转录增多，这个现象在体内体外都已经被观察到[24-25]。
Lee等[26]研究发现，BCR/ABL融合基因转录增多为引起CML 患者对TKI抵抗的重要因素，部分患者可以通过提高TKI用药量来达到克服抵抗目的。
Gorre等[27]发现，11例非先天性耐药患者中有3例患者通过检测，发现BCR-ABL基因转录增加。
3能量代谢异常与耐药近年来，白血病细胞发生对化疗药物耐药的现象涉及到能量代谢异常的现象引起了学者们的高度关注[28]。
研究人员在急性白血病耐药细胞的研究中观察到相关葡萄糖代谢方面基因表达有增加[29-30]。
Hulleman等[31]研究观察到糖酵解抑制剂的使用可以使耐药的白血病细胞敏感性增加。
进一步研究发现糖酵解的抑制作用是通过诱导配体介导Fas或肿瘤坏死因子相关凋亡来实现[32]。
宋奎等[33]研究也发现，以慢性髓系白血病细胞株K562及K562R为研究对象，用PCR及Western blot方法检测两种细胞株中相关的糖酵解基因，结果显示耐药细胞株中的糖酵解相关基因活性增加。
4体内IM药代学与耐药肝脏是体内药物代谢极为重要部位，许多药物主要依赖肝P450酶系代谢。
服用IM后，其在体内的绝度生物利用度高达98％[34]，治疗浓度中，至少95％的IM与血浆白蛋白结合，并且主要是与血浆α1-酸性糖蛋白结合(AGP)。
α1-AGP浓度越大，血浆中未结合IM浓度就低，则IM肝清除率越低；而不同肝脏代谢水平的CML患者，其IM清除率亦不一样，因此，α1-酸性糖蛋白水平影响IM血浆药物浓度及细胞内分布。
上述因素最后结果是引起CML患者不同人体间IM血药浓度水平有较大不一样[35]。
在研究如何提高IM对CML敏感性的方法中指出多药耐药(multidrug resistance，MDR)的存在，它是一个非单一基因介入的过程，涉及多种抗药相关的蛋白质，其中MDR1编码的P-gp蛋白介导的MDR现阶段有最多相关研究[36]。
P-gp是ATP依托性的药物泵，依靠水解ATP达到供能量目的，把进入细胞内的药物泵出细胞，因此P-gp活性高的细胞内IM的水平较低[37]。
P-gp抑制剂依靠竞争性结合P-gp，使IM在细胞内集聚，增加CML细胞中IM 浓度，从而使其敏感性提高[38]。
由此，我们可以得出IM体内药代学情况会影响细胞内药物浓度，从而影响疗效，出现耐药。
5CML干细胞我们知道，白血病干细胞(leukemia stem cells，LSC)拥有不受控制的自我更新和快速倍增能力，同时还拥有分化为多种其他细胞可能，并且在治疗中不被影响。
它的存在会造成白血病耐药及复发，发生这类情况主要原因是绝大部分LSC处于静止(GO)期。
而这类细胞不能被一般治疗肿瘤的药物清除。
早在2004年，CML干细胞就被确认[39]，随后有相关文献对其特点进行研究报道，房佰俊等[40]通过分离提取CML患者骨髓中的BCR/ABL＋Flkl＋CD34－的细胞，在植入经亚致死量照射的NOD/SCID小鼠体内，成功复制出CML模型，这进一步证实了LSCs的存在。
李珍等[41]也对LSCs特点进行阐述，它具有可以通过抑制某些信号传导途径(如：JAK-STAT途径、WNT/β-catenin信号通等)调节BCR/ABLl的稳定、抑制自噬等作用以维持其在体内残留的特点。
Fang等[42]的研究，在对bcr/abl＋Flk1＋CD31－CD34－细胞的研究中证实，IM对非幼稚的恶性白血病细胞具有明显的阻滞其生长作用，但对CML的原始LSCs则可能是部分、甚至是完全无效的。