6、基因组不稳定性
恶性肿瘤的生物学特性
10、缺氧肿瘤分泌的IL-6和 IL-8可能促进“自我种植”
转移瘤
4、缺氧介导血管内侵入
（MMPs,PLAUR,CTSs和VEGF）
5、HIF-1а保护循环肿瘤细胞免于失巢 凋亡（NTRK2,MTA1,ITGs和微小血栓）
6、缺氧调节肿瘤细胞与内皮细胞的粘附 （SELE,VCAM1,ICAM1和ITGs）和外渗（ANGPTL4,MMPs和 VEGF）
主要生物学特性(三)：免疫逃逸
VEGF是免疫抑制性肿瘤微环境中肿瘤细胞逃避免疫监视的关键介质
VEGF异常在肿瘤微环境 起免疫抑制作用：
➢ 促进TAM细胞募集 ➢ 促进Treg细胞募集与增殖 ➢ 促进MDSC细胞的扩增 ➢ 促进TEM细胞募集 ➢ 抑制DC细胞成熟 ➢ 抑制T细胞增殖
Mossenta M,et al.Cancers (Basel). 2019 Jul 31;11(8). pii: E1086.
➢ 遗传不稳定性可对肿瘤进展产生重大影响，不仅导致特定通路的功能失调，而且对 肿瘤转移和对治疗的反应也有影响。
➢ 在抗癌治疗压力下，遗传不稳定性和肿瘤亚克隆结构会随着时间而进一步变化。
1.Burrell RA,et al.Nature. 2013 Sep 19;501(7467):338-45. 2.Reis AH,et al.Tumour Biol. 2016 Oct;37(10):13029-13038. 3.Fares J,et al.Signal Transduct Target Ther. 2020 Mar 12;5:28.
• 肿瘤细胞丧失“接触抑制”
• TGF-β途径破坏，激活EMT
1.Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5)646-74. 2. Lee S,et al.Curr Opin Genet Dev. 2003 Feb;13(1):90-6.
基因组稳定性和维持的分子机制和调控
基因组稳定性和维持的分子机制和调控基因组稳定性是指细胞染色体的结构、数量和功能的稳定性，维持基因组稳定性是细胞正常分裂和细胞生长的前提，同时也是预防基因突变和染色体易位的关键步骤。
基因组的稳定性由多种因素维持，其中包括DNA修复、染色质修饰、转录后修饰、RNA监视、表观遗传和细胞周期调控等多种分子机制。
本文将详细探讨这些分子机制的作用和调控。
1. DNA修复DNA修复是指细胞修复DNA损伤的过程，是维持基因组稳定性的第一道防线。
DNA损伤的来源很多，包括自然放射线、化学物质、紫外线、热等，而且每天每个细胞中都会产生数千次DNA损伤。
如果这些损伤没有被修复，就可能导致细胞突变和凋亡，从而影响基因组的稳定性。
DNA修复主要分为四类，包括直接损伤修复、间接损伤修复、错配修复和交叉连接修复。
这些修复机制是相互协作的，形成一个复杂的修复网络。
直接损伤修复：直接损伤包括双链断裂、单链断裂和碱基损伤等，细胞通过不同的机制对这些损伤进行修复。
其中双链断裂是最严重的一种DNA损伤，它会导致染色体的严重变化和细胞凋亡，因此需要高效的修复机制。
双链断裂主要通过同源重组、非同源末尾连接和DNA捆绑蛋白介导的双链断裂重合机制等修复。
间接损伤修复：间接损伤主要指由离子辐射、自由基和电离等导致的DNA旁效应。
间接损伤主要通过碱基修复酶、核苷酸切割酶、DNA芯片切割酶、DNA链转移酶和DNA聚合酶等来进行修复。
错配修复：错配修复是指修复DNA链上的错误碱基，其主要机制包括同源重组、DNA芯片切割和错配修复酶介导的错误碱基切除。
这种修复模式是在DNA重复时发生的，而且通常与染色体良性异常有关。
交叉连接修复：交叉连接修复是针对由化学物质和某些治疗手段引起的双链断裂和单链断裂。
这种修复通过同源重组、非同源末尾连接和DNA捆绑蛋白介导的双链断裂重合机制等不同机制完成。
2. 染色质修饰染色质修饰指调控染色体结构和功能的一系列化学改变，包括甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化等多种形式。
2021SIRT6结构特点、功能及其与疾病的关系范文1
2021SIRT6结构特点、功能及其与疾病的关系范文 沉默信息调节因子2(silent information regulator2,sir2) 是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamideadenine dinucleotide,NAD+) 依赖的去乙酰化酶,能够延长酵母和果蝇的寿命; 人类中与 Sir2 同源的蛋白有七个: SIRT1-SIRT7。
基于分子系统发育分析,可将其分为四类。
SIRT1、SIRT2 和 SIRT3 属于第一类,具有强大的 NAD+依赖去乙酰化酶活性; 属于第二类的 SIRT4 则具有 ADP-核糖转移酶活性; 属于第三类的 SIRT5 除了具有微弱的去乙酰化酶活性外,还拥有 NAD+依赖的去丙二酰化酶和去丁二酰化酶活性; 最后发现的 SIRT6 和 SIRT7 则属于第四类,其中 SIRT6 同时具有去乙酰化酶和 ADP-核糖转移酶活性,SIRT7 具有去乙酰化酶活性。
七个 sirtuin 蛋白具有不同的细胞定位,主要定位在细胞核的有SIRT1、SIRT6 和 SIRT7,其中 SIRT7 主要定位在核仁; SIRT3、SIRT4 和 SIRT5 主要定位在线粒体;SIRT2 则主要定位在细胞质中。
Sirtuins 能够通过调控能量代谢、基因组稳定性等参与调控包括衰老在内的众多生命过程。
本文则主要对其中之一的SIRT6 的功能与疾病的关系作一介绍。
一、SIRT6结构特点 人SIRT6 基因定位在染色体 19p13. 3。
全长含8 个外显子,其中 4 号外显子最短,含 40 个碱基,8号外显子最长,含 838 个碱基。
蛋白质分子全长355 个氨基酸,分子量约 39. 1kD,等电点 9. 12(Gertler 等. 2013) 。
SIRT6 与其已知靶分子都主要定位在细胞核。
其在人和小鼠多种组织中都有表达,在人的大脑、肾和心中表达较高(Michishita 等.2005) 。
《科技英语阅读教程》陈勇版课文翻译
核电与核辐射1986年4月26日，切尔诺贝利核电站的一个反应堆发生爆炸，将相当于400颗广岛原子弹的放射性尘降物散布到整个北半球。
在此之前，科学家对辐射对植物和野生动物的影响几乎一无所知。
这场灾难创造了一个活生生的实验室，尤其是在这个被称为禁区的1100平方英里的区域。
1994年，德州理工大学生物学教授罗纳德·切瑟和罗伯特·贝克是首批获准完全进入该区域的美国科学家之一。
“我们抓了一群田鼠，它们看起来和野草一样健康。
我们对此非常着迷。
”贝克回忆说。
当Baker和Chesser对田鼠的DNA进行测序时，他们没有发现异常的突变率。
他们还注意到狼、猞猁和其他曾经稀有的物种在这片区域游荡，仿佛这里是原子野生动物保护区。
2003年由一组联合国机构建立的切尔诺贝利论坛发表了声明一份关于灾难20周年的报告证实了这一观点，称“环境条件对该地区的生物群落产生了积极影响”，将其转变为“一个独特的生物多样性保护区”。
五年前，贝克和切塞尔在这片区域搜寻田鼠。
Mousseau到切尔诺贝利去数鸟，发现了与之相矛盾的证据。
穆萨乌是南卡罗莱纳大学的生物学教授，他的合作者安德斯·佩普·穆勒现在是巴黎南方大学生态、系统学和进化实验室的研究主任。
他们发现该地区家燕的数量要少得多，而那些存活下来的家燕则遭受着寿命缩短、(雄性)生育能力下降、大脑变小、肿瘤、部分白化病(一种基因突变)以及白内障发病率更高的痛苦。
在过去13年发表的60多篇论文中，Mousseau和Moller指出，暴露在低水平辐射下对该区域的整个生物圈产生了负面影响，从微生物到哺乳动物，从昆虫到鸟类。
包括贝克在内的批评人士对穆萨和穆勒持批评态度。
贝克在2006年与切塞尔合著的《美国科学家》(American Scientist)文章中指出，该区域“实际上已成为一个保护区”，穆萨和穆勒的“令人难以置信的结论只得到了间接证据的支持”。
我们所知道的关于电离辐射对健康影响的几乎所有信息都来自于一项正在进行的对原子弹幸存者的研究，该研究被称为寿命研究，简称LSS。
细胞分裂与基因组的稳定性
表观遗传学在细胞分裂中作用
01
表观遗传学对基因表达的调控
表观遗传学机制如DNA甲基化、组蛋白修饰等可以影响基因的表达水
平，从而在细胞分裂过程中发挥重要的调控作用。
02
表观遗传学与细胞周期的关系
表观遗传学机制可以参与细胞周期的调控，通过影响细胞周期相关基因
的表达和稳定性，进而影响细胞周期的进程。
03
基因表达调控
稳定的基因组能够确保基 因的正常表达，进而调控 生物体的各种生理功能。
பைடு நூலகம்DNA损伤修复
生物体具有DNA损伤修复 机制，能够识别和修复基 因组中的损伤，维护基因 组的完整性。
防止遗传疾病发生
基因突变预防
01
基因组稳定性有助于防止基因突变的发生，降低遗传疾病的风
险。
遗传信息保护
02
稳定的基因组能够确保遗传信息的正确传递，避免遗传信息的
优化DNA修复路径
研究和发现新的DNA修复路径或机制，为细胞提供更高效、更准确的修复方式。
利用基因编辑技术修复突变基因
1 2
CRISPR-Cas9技术
利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，对突变基因 进行精确修复或替换，恢复基因的正常功能。
碱基编辑技术
利用碱基编辑技术对基因组中的单个碱基进行精 确修改，以纠正基因突变。
核膜、核仁重新出现， 纺锤体解体消失，赤道 板位置上出现细胞板， 向四周扩散，形成新的 细胞壁，将一个细胞分 成两个子细胞。
减数分裂过程
第一次分裂（减数第一次分裂）
前期Ⅰ（细线期、偶线期、粗线期、双线期、终变期），中期Ⅰ，后期Ⅰ（同源染色体分离，非同源染色体自由 组合），末期Ⅰ（细胞质分裂）。
第二次分裂（减数第二次分裂）
西南大学2006-2009年普通生物学考研真题参考答案
2009年普通生物学考研真题参考答案名词解释：应激性：生物能接受外界刺激而发生有目的的反应，反应的结果是使动物“趋吉避凶”。
细胞分化：多细胞有机体在个体发育过程中，由同一种的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态，结构和功能上形成稳定性差异，产生不同细胞类群的过程。
生态因子：是指环境中队生物的生长，发育，生殖，行为和分布存在着直接影响的环境要素。
性连锁基因和性连锁遗传：定位在性染色体上的基因称为性连锁基因；由性连锁基因造成的遗传称为性连锁遗传。
联会复合体：同源染色体联会过程中形成的一种独特的亚显微非永久性的复合结构。
填空1：界，门，岗，目，科，属，种2：木质部，韧皮部，水分和矿物质，糖类3：随机分布，集群分布4：微管，肌动蛋白丝（微丝），中间纤维5：类囊体膜上，叶绿体基质中6：植物，动物，真菌7：其中的血液8：蛋白质9：咽部10：小肠11：心脏的搏动12：反射13：中胚层14：28（补充：洋葱-8，大麦-7，小麦-21，水稻-12，玉米-10，豌豆-7）15：冈崎片段16：如果体细胞染色体的变异是以配子中个别染色体的增减为基础时产生的多倍体判断1-5：FTFTT6-10FTTFT11-15FFTFF简述1：双受精的过程：花粉管到达胚囊后释放两个精子，一个与卵细胞融合，成为两倍体的受精卵，一个与极核融合形成三倍体的初生胚乳核，卵细胞和极核同时和两个精子分别完成融合的过程。
种子的结构和来源：胚珠发育成种子，珠被发育成种皮，受精卵发育成胚，受精极核发育成胚乳。
2：有丝分裂：是真核生物体细胞的分裂方式，其主要特征是分裂时期染色体形成丝状或带状结构，出现由纺锤丝组成的纺锤体，分裂结束后子细胞和母细胞具有相同的遗传物质。
前期：染色质螺旋化，核仁解体消失，核膜消失中期：染色体排列在赤道板上后期：染色单体以相同的速度分别向两级移动末期：核膜重新形成，染色质伸展延长，最后成为染色质，核仁也开始出现3——1：在顶级群落中生物的适应特征与非顶级群落有很大的不同，处于演替早期阶段的生物必须产生大量少的种子，以有利于散步，而生活在顶级群落的生物只需要产生少量大型种子就够了，因为生物散步能力在群落演替的早期阶段比在后期更重要。
DNA损伤检验点ATM—chk2通路影响衰老的作用机制分析
DNA损伤检验点ATM—chk2通路影响衰老的作用机制分析目的分析DNA损伤检验点ATM-chk2通路对影响衰老的作用机制。
方法选择SD大鼠4个月龄、12个月龄、20个月龄和28个月龄各10只，分别取4个月龄、12个月龄、20个月龄和28个月龄大鼠的骨髓组织进行ATM-chk2通路的观察，并对结果进行分析。
结果4个月龄、12个月龄、20个月龄和28个月龄SD大鼠的ATM基因表达随着月龄增加，呈逐渐下降趋势，不同月龄大鼠间比较，差异具有显著性（P < 0.05）；ATM-chk2通路基因蛋白表达呈逐渐上升趋势，组间比较差异具有显著性（P < 0.05）。
结论ATM基因表达及ATM-chk2通路基因蛋白表达水平和大鼠月龄直接相关，年龄越大ATM基因表达日渐降低，ATM-chk2通路基因蛋白表达呈逐渐上升趋势。
标签：DNA损伤检验点；ATM-chk2通路；衰老本研究在前期工作基础上观察老年小鼠DNA损伤检验点ATM-chk2通路的基因表达变化及淫羊藿苷提取液的干预作用，并进一步通过实验观察利用RNA 干扰技术抑制ATM-chk2通路后对细胞衰老的影响及淫羊藿苷的干预作用是否发生变化。
1材料与方法1.1实验材料1.1.1 实验动物采用SD大鼠，由复旦大学科学部实验室提供，分别随机选择4个月龄、12个月龄、20个月龄和28个月龄各10只。
4组SD大鼠的体重、身长、活跃情况均无显著性差异，具有可比性。
1.1.2 所用试剂ATM，cdc25c，cdc2，cdc25A，c-Abl 均为SANTA 公司提供，Cdk2为Biolegend公司生产。
1.2方法分别取4个月龄、12个月龄、20个月龄和28个月龄大鼠的骨髓组织进行ATM-chk2通路的观察，并对其结果进行分析。
1.2.1 ATM-chk2通路的研究①骨髓组织的制备：分别将4组大鼠脱颈椎处死。
并采用75%的乙醇进行消毒，置于方盘内，拨开大鼠的大腿皮肤，分离肌肉，剪开双侧股骨颈，采用pH值为7.2 的PBS液冲洗，置于已经灭菌的EP管内。
遗传细胞与分子基础.pptx
母系印记：母源基因失活，父源基因表达 父系印记：父源基因失活，母源基因表达
第34页/共49页
Prader-Willi综合征(PWS) & Angleman综合征(AS)
PWS和AS的发生都涉及15q13的基因异常
父系印记使位于15q13的 某些基因失活，导致AS的发生
第18页/共49页
enhancer CAAT box TATA box
exon
GC box
intron
GT — AG law
Hogness box
AA TATA A
CAAT box
GG
CC
A
A
T TC
A
T
T
GC box GGCGGG
AATAAA
第19页/共49页
转
转
录
录
起
终
始
止
CAAT TAAT
第4页/共49页
丹佛体制：1960年，在美国Denver召开了第一届国际细胞 遗传学会议，讨论并确定正常人有丝分裂染色 体的标准命名体制。
根据Denver体制，按相对长度、臂率和着丝粒指数把 人类46条染色体分为23对，7个组。其中1～22对为男女共 有，称为常染色体(autosome)，另一对与性别有关，在组成 上男女有所不同，称为性染色体(sex chromosome)。XX代 表女性，XY代表男性。
正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，细胞核内可出现一个强荧光小 体，称为Y染色质。
第13页/共49页
三、人类性别决定的染色体机制
性染色体学说:
性染色体(X和Y)在性别决定中起核心作 用，人类性别是受精时由精子和卵子中的 性染色体决定的。
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分子机制研究套路（六）
基因组不稳定性
课题：A肿瘤的微卫星不稳定与染色体不稳定研究
1．概念介绍：
微卫星(microsatellite ,MS)是由1-6个核普酸组成，具有高度多态性的简单串联重复序列，广泛分布于整个基因组DNA序列中，复制过程中易于发生改变，人类基因组中最常见的微卫星序列是胞嘧啶和腺嘌呤的二聚体（CA），尽管微卫星序列在个体之间存在广泛的多态性，但在个体内部保持一定的稳定性，而且能在后代中保持遗传的稳定，因此微卫星序列是重要的遗传标志，可以作为遗传学研究的标志。
微卫星不稳定性(MSI)是这些简单重复序列的改变，MSI只有在许多细胞都发生同样的改变才能被检测出，是肿瘤细胞克隆性增殖的一个指标。
错配修复功能下降会引起DNA复制错误增加，导致MSI，目前研究表明MSI是错配修复基因失活的一个重要表型。
MSI检测的方法较多，常用的检测方法有变性凝胶电泳、基因扫描、变性高效液相色谱分析等方法。
基因扫描法将微卫星位点的PCR引物在一端进行荧光标记，然后扩增该微卫星位点，将PCR扩增产物在荧光毛细管中进行电泳，以基因扫描进行分析得出不同条带的碱基数，从而确定其大小，该方法的敏感性较高，可以高通量检测微卫星位点。
染色体是细胞遗传的物质基础，分子细胞遗传学研究表明大多数肿瘤细胞特别是实体瘤细胞在发生发展的过程中都存在染色体片段的非随机异常，表现为染色体数目或结构的改变，这些改变与原癌基因的扩增和抑癌基因的缺失密切相关。
染色体不稳定(CIN)包括整条染色体的获得或缺失(非整倍体)、杂合性缺失、染色体易位、重排、基因扩增导致的染色体均染区、双微体等。
细胞核中DNA含量直接反映细胞核酸代谢水平和生长增殖活性，正常细胞核DNA的含量
比较稳定，多以二倍体形式出现，肿瘤细胞的DNA含量增高，多为非整倍体。
测定细胞核DNA的含量可直接反映肿瘤细胞增殖状态，在判断肿瘤的恶性程度及预后方面有重要意义。
2．研究思路：
2.1A肿瘤的微卫星不稳定（MSI）研究 (2)
2.1.1A肿瘤中MSI检出率 (2)
2.1.2A肿瘤的MSI与临床病理特征的关系 (3)
2.2A肿瘤的DNA倍体分析 (3)
2.2.1DNA倍体分析结果 (3)
2.2.2A肿瘤的DNA倍体分析与临床病理特征的关系 (3)
2.3比较基因组杂交（CGH）研究A肿瘤的染色体变异 (3)
2.3.1CGH分析结果 (3)
2.3.2染色体变异数与临床病理特征的关系 (3)
2.4染色体变异与DNA倍体的关系 (4)
2.5染色体变异与MSI的关系 (4)
2.1A肿瘤的微卫星不稳定（MSI）研究
2.1.1A肿瘤中MSI检出率
首先需要明确所研究肿瘤类型的微卫星敏感位点MSI-1和MSI-2（例如：单碱基重复序列BA T25和BAT26是检测散发性结直肠癌MSI高度敏感的位点），然后设计引物，并在引物上游或下游标记荧光染料，应用荧光标记多重PCR法扩增微卫星位点MSI-1和MSI-2，应用全自动DNA测序仪和Genescan3.1软件对A肿瘤进行MSI分析。
结果显示：N例A肿瘤患者中，MSI-1和MSI-2两个位点均阳性者＿例，MSI-H发生率为＿%；MSI-L发生率为＿%，其中MSI-1单位点阳性者＿例，MSI-2单位点阳性者＿例；两
个位点均阴性者＿例，MSS发生率为＿%。
2.1.2A肿瘤的MSI与临床病理特征的关系
考察A肿瘤中MSI-H、MSI-L和MSS组别在性别、年龄、组织类型、分化程度、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、远处转移等方面是否有统计学差异。
2.2A肿瘤的DNA倍体分析
2.2.1DNA倍体分析结果
通过流式细胞仪分析＿例A肿瘤标本中，二倍体为＿例，占＿%；异倍体为＿例，
比例为＿%。
2.2.2A肿瘤的DNA倍体分析与临床病理特征的关系
结果显示，A肿瘤的DNA倍体与患者的性别、年龄及组织学类型无明显相关性。
低分化癌异倍体发生率高于高、中分化癌，但均未达到统计学差异(P>0.05)。
DNA倍体与患者的TNM 分期有密切关系，分期越高，异倍体的比例越高，统计学有显著差异。
2.3比较基因组杂交（CGH）研究A肿瘤的染色体变异
2.3.1CGH分析结果
在CGH检测的＿例A肿瘤中，所有病例均有不同程度的染色体臂发生扩增或丢失。
＿例A 肿瘤中共有＿处染色体臂变化，其中＿处扩增和＿处丢失。
平均每例变异数为＿，其中扩增数为＿，丢失数为＿，扩增数明显多/少于丢失数，其比例为＿。
将＿例A肿瘤出现染色体异常的性质及区域定位总结于一张CGH概貌图，常见的染色体扩增区域(>20%)有: ＿，＿，＿等；常见的染色体丢失区域(>20%)有: ＿，＿，＿等。
2.3.2染色体变异数与临床病理特征的关系
TNM分期中111、IV期A肿瘤的染色体总变异数和扩增数、缺失数均高于I、
11期，两者差异有统计学意义。
肿瘤部位、组织学类型、分化程度等与染色体总
变异数、扩增数和丢失数比较差异均无统计学意义。
常见的染色体扩增区域中＿区域与TNM分期有关，111、IV期A肿瘤＿区域扩增数
明显高于I、11期，＿区域、＿区域和＿区域与TNM分期无明显关系。
常见缺失区域＿区域、＿区域和＿区域等与A肿瘤的临床分期间差异均无统计学意义
2.4染色体变异与DNA倍体的关系
＿例二倍体A肿瘤共有＿处染色体臂变化，其中＿处扩增和＿处缺失，平均每例染色体变异数为＿，扩增数为＿，缺失数为＿。
＿例异倍体MSS的A肿瘤共有＿处染色体臂变化，其中＿处扩增和＿处缺失，平均每例染色体变异数为＿，扩增数为＿，缺失数为＿。
二倍体与异倍体两者在染色体总变异数及缺失数上有显著差异。
二倍体常见的染色体扩增区域(>20%)有: ＿，＿，＿等；二倍体常见的染色体丢失区域(>20%)有: ＿，＿，＿等。
异倍体常见的染色体扩增区域(>20%)有: ＿，＿，＿等；异倍体常见的染色体丢失区域(>20%)有: ＿，＿，＿等。
2.5染色体变异与MSI的关系
＿例MSI-H的A肿瘤共有＿处染色体臂变化，其中＿处扩增和＿处缺失，平均每例染色体变异数为＿，扩增数为＿，缺失数为＿。
＿例MSS的A肿瘤共有＿处染色体臂变化，其中＿处扩增和＿处缺失，平均每例染色体变异数为＿，扩增数为＿，缺失数为＿。
MSI-H与MSS两者在染色体总变异数及缺失数上有显著差异。
MSI-H常见的染色体扩增区域(>20%)有: ＿，＿，＿等；MSI-H常见的染色体丢失区域(>20%)有: ＿，＿，＿等。
MSS常见的染色体扩增区域(>20%)有: ＿，＿，＿等；MS S常见的染色体丢失区域(>20%)有: ＿，＿，＿等。