04 新药临床前药理学研究
新药临床前药理毒理研究的主要内容
➢阴性及阳性对照
2020/3/2
22
生殖毒性研究
❖Ⅰ段 一般生殖毒性试验
✓雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等 ✓雄性生育能力
❖Ⅱ段 致畸敏感期毒性试验 胚胎毒性和潜在的致畸性
❖Ⅲ段 围产期毒性试验 子代动物
2020/3/2
23
致癌性研究
创新药 ❖ 短期致癌试验
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2020/3/2
12
长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
2020/3/2
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第二节 药物生殖和发育毒性作用
2020/3/2
27
2020/3/2
28
生殖过程
生殖细胞的发生形成 精 合子形成 着床 发育 分娩 哺乳
生殖毒性学 发育毒性学
试验研究和文献资料； 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力 学相互影响的试验
资料及文献资料； 23、致突变试验资料及文献资料； 24、生殖毒性试验资料及文献资料； 25、致癌试验资料及文献资料； 26、依赖性试验资料及文献资料； 27、动物药代动力学试验资料及文献资料；
临床前药理学研究主要药效学研究方法
临床前药理学研究主要药效学研究方法1.引言临床前药理学研究是一项非常关键的工作，它旨在评估药物在生物体内的药效学特性，以及对疾病模型的疗效和安全性。
药物研发过程中，药效学研究是至关重要的一环，因为它直接关系到药物是否能够成功治疗疾病以及是否有不良反应。
本文将重点探讨临床前药理学研究中的主要药效学研究方法。
2.药物代谢动力学研究药物代谢动力学研究是评估药物在体内的代谢过程及其动力学特性的重要手段。
在这种研究中，研究人员会对药物在生物体内的代谢途径进行分析，并运用药代动力学模型来描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
这种研究方法可以帮助我们更好地理解药物在体内的代谢特性，从而为药物的安全性评价和剂量选择提供重要参考。
3.药物药效学研究在临床前药理学研究中，药物的药效学研究是不可或缺的一环。
药物药效学研究旨在评估药物对生物体的作用效果以及作用机制。
常用的药效学研究方法包括体外药效学研究和体内药效学研究。
体外药效学研究主要包括药物对靶点的亲和力和活性研究，而体内药效学研究则可以通过动物模型或体外细胞实验来评估药物的药效学特性。
4.毒理学研究除了评估药物的治疗效果外，临床前药理学研究还需要对药物的毒性进行全面评估。
毒理学研究主要包括急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性和致癌性等方面的研究。
在毒理学研究中，研究人员会根据国际毒理学标准，通过动物试验和体外实验来评估药物的毒性反应，从而为药物的临床安全性评价提供重要数据支持。
5.个体化药物治疗研究随着个体化医疗的发展，临床前药理学研究中越来越重视个体化药物治疗研究。
这种研究方法旨在评估药物在不同个体内的药效差异，以及基因型对药物代谢、药效的影响。
通过个体化药物治疗研究，我们可以更好地了解药物在不同人群中的药效特性，为临床药物治疗的个体化选择提供指导。
总结临床前药理学研究中的药效学研究方法包括药物代谢动力学研究、药物药效学研究、毒理学研究和个体化药物治疗研究等。
新药临床前研究方法
新药临床前研究方法在药物的研发过程中，新药临床前研究是十分重要的一环，它涉及到了毒理学、药理学、代谢学、药代动力学等多个学科领域。
本文将简要介绍一些常见的新药临床前研究方法。
一、毒理学研究毒理学研究是新药临床前研究中不可或缺的环节，它主要评价新药的毒性和安全性。
在研究中，通常采用小鼠或大鼠作为动物模型，经过给药实验、组织病理学检查等手段，评估新药的急性毒性、亚急性毒性和慢性毒性。
此外，还需要对新药的致癌性、致畸性等进行评估，并制定安全剂量范围。
二、药理学研究药理学研究主要通过体内和体外实验评估新药对生物系统的作用。
它通过检测药物的药效学参数，如最大耐受剂量、半衰期、等效剂量等，来评估新药的疗效和安全性。
此外，还可以通过实验室动物模型，评估新药在不同疾病模型中的治疗效果，为进一步的临床研究提供依据。
三、代谢学研究新药的代谢学研究主要关注药物在体内的代谢途径和代谢产物。
通过体内和体外实验，可以研究新药的药代动力学特点，如吸收、分布、代谢和排泄等。
此外，还可以通过药物相互作用实验，评估新药和其他药物之间的相互作用机制。
四、药代动力学研究药代动力学研究主要关注药物在体内的动态过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。
通过实验室动物模型和体外实验，可以研究新药在不同给药途径下的药代动力学特点，并确定最佳给药途径和剂量。
综上所述，新药临床前研究是药物研发过程中不可缺少的一部分。
通过毒理学、药理学、代谢学和药代动力学等多个学科的综合研究，可以评估新药的毒性、疗效和安全性，为进一步的临床研究提供依据。
这些研究方法的应用可以更好地促进新药的研发和应用，为人类健康事业作出贡献。
总结：新药临床前研究的方法多样，其中包括毒理学、药理学、代谢学和药代动力学等多个学科领域。
这些研究方法的应用可以评估新药的毒性、疗效和安全性，为进一步的临床研究提供依据。
新药临床前研究的重要性在于推动新药的研发和应用，为人们的健康事业作出贡献。
在今后的药物研发中，我们应不断探索和创新，提高新药临床前研究的效率和准确性，为人类的疾病防治提供更好的解决方案。
新药临床前研究方法
应取注射部位的血管、周围组织行病理组织检查；必要时行恢复期观察。
过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：10％人血白蛋白或新鲜 蛋清 皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：2，4－二硝基氯代苯 1％致敏浓度 0.1％激发浓度 溶血性试验 试管观察法
18
动物实验中“3R”原则
减少（Reduction）
13
* p<0.05
三 、毒理学研究
1）急性毒性（Acute toxicology）
2）长期毒性（Chronic toxicology）
3）特殊毒性（Special Test）
14
1）急性毒性试验
（1）LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次
给药后动物的毒性反应并测定其LD50。 （2）最大给药量试验 如因受试药物的浓度或体积限制，无法测出LD50时，可 做最大给药量试验。试验应选用拟推荐临床试验的给药途 径，以动物能耐受的最大浓度、最大体积的药量一次或一 日内2～3次给予动物。
11
举例： jervine m/z: 426.3008
化合物离子流图
化合物标准曲线
12
药时曲线及药代参数
介芬胺在大鼠体内代谢的血药浓度-时间曲线
35 30
血药浓度 μ g/L
25 20 15 10 5 0 0 5 15 30 45 60 120 给药时间/ m i n 180 300
人参组 空白组
2.最大效应（Emax）:效应增加到一定程度后，继续增加药物效应不再增强，这
一极限即为最大效应，也称效能。
3.半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的药物剂量。
4
药物代谢动力学
药物体内代谢过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。
临床前药理学研究主要药效学研究方法
临床前药理学研究主要药效学研究方法临床前药理学研究是新药开发过程中的重要环节，它描述了药物在体内的药效学特征，为药物疗效和安全性的评估提供了重要依据。
在这篇文章中，我将全面评估临床前药理学研究的主要药效学研究方法，并分享我对这个主题的个人观点和理解。
1. 总论临床前药理学研究的主要目的是评估药物在动物体内的药效学特征，包括药物代谢、药物动力学特性和药物的药物相互作用等。
药效学研究方法可以帮助我们全面了解药物在体内的活性和药效，为进一步的临床研究提供依据。
2. 体内活性评估方法2.1 体外实验体外实验是最常用的初步筛选药效学特性的方法之一。
通过体外实验，我们可以研究药物与靶标的相互作用，例如药物与酶的结合情况。
可以使用细胞模型评估药物对细胞活性的影响，例如细胞增殖、细胞凋亡等。
2.2 动物模型动物模型是临床前药理学研究中常用的工具。
通过在动物体内进行实验，可以评估药物在体内的代谢状况、药物动力学特性以及药物的效果和副作用。
常用的动物模型包括小鼠、大鼠、猴子等。
3. 药物代谢研究方法药物代谢研究是临床前药理学研究中重要的一部分。
药物代谢的研究可以帮助我们了解药物在体内的代谢机制、代谢产物的生成过程以及药物的代谢途径。
常用的药物代谢研究方法包括体外代谢实验、体内代谢实验以及药物代谢产物的鉴定和确定。
4. 药物动力学研究方法药物动力学是临床前药理学研究中的重要内容。
药物动力学研究可以帮助我们了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程。
常用的药物动力学研究方法包括药物的血药浓度测定、药物的药物动力学参数计算以及药物的体内外动力学特性比较。
5. 药物相互作用研究方法药物相互作用是临床前药理学研究中的重要内容。
药物相互作用研究可以帮助我们了解药物之间的相互作用机制以及药物之间的协同作用或拮抗作用。
常用的药物相互作用研究方法包括药物的相互作用筛选实验、药物的相互作用机制研究以及药物相互作用的影响评估。
总结回顾：临床前药理学研究的主要药效学研究方法涵盖了体内活性评估、药物代谢研究、药物动力学研究和药物相互作用研究。
新药临床前药理学研究ppt课件
常用实验动物
SD：白化大鼠－封闭群 主要生物学特性： 对疾病抵抗力较强 自发性肿瘤的发病率较低 对性激素敏感性高 广泛用于药理学和毒理学研究，如高血压、镇痛抗炎、 内分泌、药物依赖性等实验
常用实验动物
短毛豚鼠 主要生物学特性 豚鼠嗅觉、听觉较发达 不能合成维生素C 豚鼠易引发速发性变态反应 呼吸系统和消化系统抗病能力较差 应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、 局部麻醉药等研究
其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型
胂凡纳明
Paul Ehrlich
给结核菌染色 保罗·艾立希给患结核病兔子耳朵注射亚甲兰 只在兔子的神经末梢呈色 以为找到了一种止痛药 惊人的念头－染料能杀死病菌－不伤害人体 苯并红紫可以杀死豚鼠体内锥体虫 但豚鼠失明，苯并红紫核心是砷和苯
41
胂凡纳明
合成大量的化合物 发现编号为第606的化合物最有效－胂凡纳明 拍摄影片“神奇的子弹” 梅毒的病原体很象是鞭毛虫似的原生动物 在人体上试验获得了奇迹般的效果 这个成功使得当时的医学界大为兴奋
C57BL：黑色小鼠－近交系 主要生物学特性： 乳腺癌自然发病率低 对放射线中度抵抗 对结核杆菌敏感 遗传背景清楚，基因组测序完成 常用于转基因小鼠的制备,肿瘤学和遗传学的研究。
常用实验动物
裸小鼠－突变系 主要生物学特性： 先天性胸腺发育缺陷 无被毛 T细胞功能缺失 主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。
新药药效学分类表 主要药效学
系 统 类别
药
效
血液病 4 抗白细胞减少、抗血小板减少、防治贫血、止血药
内分泌
6
性激素及同化激素、肾上腺皮质激素、甲状腺 及抗甲状腺、胰岛素类及降血糖
创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题创新药物临床试验中临床药理学研究的一般考虑作者张学辉卓宏王涛鲁爽部门化药临床二部正文内容临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等。
从药物的生命周期看，临床药理学贯穿于药物临床试验、药物上市后研究与评价、药物临床治疗等阶段。
从药物临床试验看，临床药理学研究是其重要组成部分，主要在I期进行，其他三期（II~IV期）中也进行很多此类研究[1]。
为理性开展和评价临床药理学研究，本文在综合国内外临床药理研究相关指导原则基础上，对创新药物临床试验中临床药理学研究相关内容进行了系统阐述，以期在监管机构、业界和学术界展开讨论并形成共识，为药物临床研发与评价提供临床药理学决策依据。
一、药物临床试验中临床药理学研究的基本任务药物临床试验中临床药理学研究的基本任务是，要应用符合法律和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据，支持药物在新药临床试验申请（IND）和新药上市申请（NDA）过程中安全性和有效性的评估。
研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特殊人群的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。
在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。
为便于叙述，本文将临床试验分为早期临床试验阶段（I~IIa）和后期临床试验阶段(IIb~IV)。
二、早期药物临床试验中临床药理学研究早期（I~IIa）临床试验，几乎全部是临床药理学相关研究工作。
早期临床试验，承接药物非临床研究（主要指毒理学、药代动力学试验、药效动力学试验）的结果，转化到人体中开展耐受性试验、药代动力学试验和药效动力学试验。
其主要目的在于：1）对非临床研究的动物试验结果进行概念验证（Proof of Concept），并分析人和动物的种属差异；2）初步评估药物在人体上的安全性和有效性，做出是否继续研发的决策；3）若继续研发，为后期临床试验优化出能够平衡获益和风险的剂量和给药方案。
新药临床前研究
新药临床前研究新药的研发是医药领域中至关重要的一环，而在新药正式进行临床试验之前，需要进行临床前研究。
临床前研究是指在动物模型或体外实验中对新药进行全面、系统的评估，以评估其安全性、有效性和药理学特性。
本文将从实验设计、数据分析、伦理审查和结果解读等方面介绍新药临床前研究的重要性和必要步骤。
1. 实验设计在进行临床前研究时，合理的实验设计是确保结果准确和可靠的基础。
研究者需要确定研究设计类型，如实验对照、随机分组等，并采用适当的动物模型来模拟目标疾病或生理过程。
此外，还需确定适当的样本容量，保证实验结果有统计学意义。
在实验设计中，研究者还需明确预期的指标，如生物学指标、药效学指标等。
2. 数据分析在临床前研究中，数据分析是确定新药效果和安全性的重要步骤。
研究者应使用适当的统计方法来处理和分析数据，包括描述性统计和推断性统计。
通过合理的数据分析，可以评估新药的药效学特性、安全性和毒性等指标，并对主要效应进行定量评估。
3. 伦理审查新药临床前研究涉及动物实验，因此需要受到伦理审查的监督。
研究者应遵循伦理原则，确保动物的福利和权益受到保护。
伦理审查机构（如动物伦理委员会）会对实验方案进行审查，并核实实验过程中是否存在任何不当行为。
只有通过伦理审查并获得批准后，研究者才能开始实验。
4. 结果解读临床前研究的最终目的是得出准确、可靠的结论，并根据实验结果来评估新药的潜在临床应用价值。
结果解读需要结合实验数据、相关文献以及科学常识进行，以确保对实验结果的理解和解释是正确的。
在解读结果时，需要注意数据的局限性、假设的合理性以及实验结果与目标疾病的相关性。
综上所述，新药临床前研究是新药研发过程中至关重要的一步。
通过合理的实验设计、准确的数据分析、伦理审查和结果解读，研究者可以全面了解新药的安全性、有效性和药理学特性，为新药进入临床试验奠定坚实的基础。
只有经过严谨的临床前研究，新药才有可能真正地造福于患者并走向市场。
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2013年上海市研究生暑期学校
研 究 意
义
概述
1、是新药评价的最基本的核心内容之一
2、是药监部门批准上临床的主要依据之一
3、为新药临床研究提供可靠的实验依据
4、有利于培养新药评价人才和学科发展
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概述
药学评价是基础
药效评价是前提
基础不牢
没有药效
大楼要倒
进行不了
毒性评价是核心
概述
临
I期
床
II期
阶
III期
段
IV期
合成新药 初提
供应药品 供应药品 留样稳定 性试验
工艺改进 规模提取、 合成研究 质量标准 修订
正式生产 正式生产
供药
供药
分析
毒性
长期毒性 特殊毒性 ADME
剂型确定
毒性延续 或补充 人药动学
最佳剂型 处方工艺
毒性补充
药代
制剂
毒动学
剂型研制 生物利用度
用药方案
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2013年上海市研究生暑期学校
研 究 意
义
概述
1、是新药评价的最基本的核心内容之一 2、是药监部门批准上临床的主要依据之一
3、为新药临床研究提供可靠的实验依据
4、有利于培养新药评价人才和学科发展
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动物模型的意义
概述
1、避免了人体实验造成的风险和伦理问题
2、利于研究发病率低，病程长的疾病
概述
附件三：生物制品注册分类及申报资料要求
药理毒理研究资料
药理毒理研究资料综述（中19/化16/生16） 主要药效学试验资料及文献资料（20/17/17）
一般药理研究的试验资料及文献资料（21/18/18）
复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的 试验资料及文献资料（无/22/无） 动物药代动力学试验资料及文献资料（28/27/21）
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胂凡纳明
合成大量的化合物
发现编号为第606的化合物最有效－胂凡纳明 拍摄影片“神奇的子弹” 梅毒的病原体很象是鞭毛虫似的原生动物 在人体上试验获得了奇迹般的效果 这个成功使得当时的医学界大为兴奋
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阿片类药物
罂粟乳白色果汁暴露于空气后干燥凝结成生鸦片， 经提炼生成吗啡，二乙酰吗啡-海洛因
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新药药效学分类表
系统 抗病毒
计划生育 及妇产科
主要药效学
类别 12
药
效
抗单纯疱疹病毒、抗巨细胞病毒、抗流感病毒、抗呼 吸道合胞病毒、抗出血热病毒、抗艾滋病病毒、抗乙 型肝炎病毒、抗乙脑病毒、抗狂犬病病毒、抗登革热 病毒、抗病毒性心肌炎病毒
7
6
抗辐射 及解毒
终止中期妊娠、避孕(男、女)、子宫收缩、 终止早孕、阴道杀精、治疗性功能不全 抗辐射、抗砷、抗有机磷农药中毒、抗金属 中毒、抗氰中毒
局部麻醉药等研究
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常用实验动物
新西兰兔
生物学特性 听觉和嗅觉灵敏 性成熟期因品种而异 对致热物质敏感
主要用于心血管病、热源、消化道炎症等实验
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常用实验动物
比格犬
国际上标准实验用犬。 性情温顺、易于驯服和抓捕
抗病能力强
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研 究 内
容
1、动物选择
3、检测指标
2、模型建立
4、测试方法
5、剂量要求 7、统计处理 9、客观总结
6、实验设计 8、给药途径 10、复方慎重
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1.动物选择
研究内容
（1）动物选择依据
符合要求，品系清楚
成年健康，雌雄各半
特定模型，特定动物
遗传性能稳定，对实验反应一致。 常用于高血压、条件反射、消化系统、脑血管病等实验
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常用实验动物
猕猴 生物学特性 • 大脑发达
•
•
生理生殖与人非常接近
易感某些人类传染病
常用于药物依赖性、疫苗、行为科学和神经生理等实验
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1.动物选择
有关问题
评选新药：弄清有效药物的优缺点，
决定取舍，不致滥竽充数
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主要药效学
阿片类化合物——镇痛作用
抗感染药——杀、抑菌效果
NSAIDs——抗炎、镇痛、解热
-受体阻断药——抗心绞痛、降压
抗肿瘤药——消除、抑制肿瘤
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总 的 原
则
有关问题
SHR: Spontaneously hypertensive rat
BP 变化特点
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1.动物选择
（2）注意种属异同性
研究内容
人与动物之间
不同种属间的
同种不同品系
应选择多种动物进行实验 多种动物上效应一致，对人的预测价值大
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2.模型建立
3、可严格控制实验条件，排除复杂因素
4、样品收集方便，结果分析容易
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动物模型的意义
概述
1、避免了人体实验造成的风险和伦理问题
2、利于研究发病率低，病程长的疾病
3、可严格控制实验条件，排除复杂因素
4、样品收集方便，结果分析容易
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主要药效学研究
新药的主要药效作用，应当用体内体外两种以上试验方法获得证明，
其中一种必须是整体的正常动物或动物病理模型
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胂凡纳明
给结核菌染色
保罗· 艾立希给患结核病兔子耳朵注射亚甲兰 只在兔子的神经末梢呈色 以为找到了一种止痛药
Paul Ehrlich
惊人的念头－染料能杀死病菌－不伤害人体 苯并红紫可以杀死豚鼠体内锥体虫 但豚鼠失明，苯并红紫核心是砷和苯
开 始 时
机
概述
1
药物结构/组方确定 制备路线基本固定 稳定性较好 有相当的数量
2
3
4
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基 本 要
求
概述
合格的课题负责人和训练有素的研究人员 受试药要求：结构清楚，工艺稳定，符合临床研 究用药品质量标准 符合规定的动物和必要的仪器设备条件
良好的实验设计、详实的记录和正确的统计处理
基金：
04、06、08、10分别获得国家自然科学面上项目资助
04、08分别获得上海市基础研究重点项目资助
10年获得上海市教育委员会科研创新重点项目资助 09年获国家重大新药创制(药效学平台)
文章：
2000年以来发表SCI论文46篇 (Hypertension, Crit Care Med, Cardiovasc Diabetol等)
常用于转基因小鼠的制备,肿瘤学和遗传学的研究。
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常用实验动物
裸小鼠－突变系
主要生物学特性： 先天性胸腺发育缺陷
无被毛
T细胞功能缺失
主要用于免疫学、肿瘤学研究和单克隆抗体的制备。
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常用实验动物
SD：白化大鼠－封闭群
主要生物学特性： 对疾病抵抗力较强
பைடு நூலகம்
自发性肿瘤的发病率较低
对性激素敏感性高
广泛用于药理学和毒理学研究，如高血压、镇痛抗炎、 内分泌、药物依赖性等实验
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常用实验动物
短毛豚鼠
主要生物学特性
豚鼠嗅觉、听觉较发达 不能合成维生素C 豚鼠易引发速发性变态反应 呼吸系统和消化系统抗病能力较差
应用于过敏反应、皮肤刺激试验、平喘、镇咳、
其他类
2
减肥、胆结石溶石
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研 究 内
容
主要药效学
药物作用的性质（stimulation-depression；
agonism-antagonism)和选择性(selectivity)
量-效关系（dose-response relationship）
时-效关系（time-response relationship ） 作用机制分析（analysis for mechanism of action)
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药物依赖的流行情况
160 140 120
吸毒人数（万）
140万，20倍
100 80 60 40 20 0
1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010
7万
时间（年）
我国登记在册的吸毒人数逐年增加，涉毒地区遍布全国2148 个县市。实际吸毒人数是登记在册的5－10倍。
（1）动物选择依据
符合要求，品系清楚
成年健康，雌雄各半
特定模型，特定动物
2013年上海市研究生暑期学校
1.动物选择
有关问题
ICR小鼠生长曲线
Balb/c小鼠生长曲线
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1.动物选择
有关问题
SD大鼠生长曲线
Wistar大鼠生长曲线
2013年上海市研究生暑期学校
1.动物选择
临床评价是关键
安全没保证
临床有效
临床不敢用
开发成功
2013年上海市研究生暑期学校
研 究 意
义
概述
1、是新药评价的最基本的核心内容之一
2、是药监部门批准上临床的主要依据之一