瓜环类超分子药物载体的研究进展

展望．
１ 瓜环对 药物稳定性 、溶解性和细胞毒性 的影 响
１ １ 瓜环 与铂 类抗 肿瘤 药物 的作 用 ．
铂类抗肿瘤药物在肿瘤 的治疗方面具有显著的疗效 ，因此被广泛应用于临床 ， 并成为许多肿瘤联
收稿 １期 ： ０１４３２ ． ３ ２ ｌ）—９
琏金项 Ｉ ：阁家 ｆ然科学基金 （ 准号 ： ０ ７ ０ ４ 、贵州省省长资金 （ ｊ ｊ 批 ２９２３ ） 批准 号： 行 专合字 （ ０９）０ － 、贵州省科技 厅 ［然 科 黔 ２０ １３ ｙ ） １
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（ Ｅ— Ｇ ） ｓ ｕｔｉ ｇ ｍ ｏ ｅ ． ｈ ｔｌ ｄ ｓ ｎ
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衰期 为 ２ ６ ， 与 Ｑ［ ， ８ 作用 形 成 的部 分 包结 物却 使其 半衰 期延 长 至 ７ｄ 。．铂 复合 物 的细胞 ０～ ８ｈ 但 ６ ７， ］ 毒性 随瓜 环 的尺 寸不 同而 有一 定 的差异 ．如 Ｑ［ ］ 得 ５ Ｌ Ｓ对小 鼠 白血病 细 胞 系 Ｌ ２ ０的细 胞 毒性 ６使 ＣＳ １１
溶剂 ， 仪能溶于甲酸 、 乙酸及盐酸等浓酸 ， 从而极大地限制了瓜环的应用 ． 因此 ， 改性瓜环 的合成研
究得 以长 足发 展 ，如能溶 于 二 甲亚砜 的二 苯基 取
代瓜环（ ｈＱ ６ ） 、 Ｐ ［ ］ 能溶于醇水体系的五及六 尢环 己基 取 代 瓜 环 ｛ Ｃ Ｈ）Ｑ［ 和 （ ｙ ： （ ｙ ５］ Ｃ Ｈ）Ｑ ［ ］ １ 及 水溶 性 得 到 较 大 改 善 的对 称 四 甲基 六 ６ ｝６
Ｎ ． ｏ９
黄 英 等 ： 环 类 超 分 子 药 物 载 体 的研 究 进展 瓜
合 用药方 案 中的重要 组成 部分 ．顺 铂 （ ） １７ １ 于 ９８年在 美 国上 市 ，用 于 治疗 睾 Ｈ 癌 、 巢 癌 、 颈 肿瘤 丸 卵 头
Ｎ
和膀 胱癌 等 ．铂 类抗 肿瘤 药物 由于 其抗 癌机 制独 特且 作用 谱 广 而成 为抗 癌 药 物研 究 的热 点 之一 ．但 由 ａ 一 ． 于顺 铂具 有 肾毒性 和 神经毒 性 等毒 副作 用 ， 且靶 向性 不 强 ，因此 ， 过 去 ４ 在 ０年 问 ，一 系列 毒性 或 耐 药 性更 小 的铂类 抗肿 瘤药 物被 合 成 出来 ．但 至今 只有 ３种药 物 （ 铂 、卡铂 及 奥 沙 利铂 ） 全 球 广泛 顺 在 应用 ．铂类 药 物 在体 内运 载时 容 易 降解 ， 原 子 易 与 Ｄ Ａ 的鸟 嘌 呤和 腺 嘌 呤 、肽 以及 蛋 白质 的半 铂 Ｎ 胱氨 酸 和蛋 氨酸残 基结 合 ， 而在 人体 中反 应产 生磷 酸盐 、 酸盐 和 氨基 甲酸 酯等 阴离 子 ¨ 从 硫 如何 保 护铂 类 药物 的稳定 性 成 为研 究 的一 个 热 点．如 将 奥沙 利 铂做 成脂 质 体 和 聚合 物
Ｖｏ ． １３２
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高 等 学 校 化 学 学 报
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Ｎｏ ９ ．
２ ２ ～２ ３１ ０ ２ ０
［ 综合评述 ］
瓜 环 类 超 分 子 药 物 载 体 的研 究进 展
０ ２ ６５ 文献标识码 Ａ 文章编号 ０ ５ － ９ （０ １ ０ —０ ２１ ２ １０ ０ ２ １ ）９２２ — ７ ０
中图分类号
瓜环 （ ｕｕｂｔ凡 ｕｉ ， ／ Ｓ 结 构 见 图 １ 是 由苷 脲单 元 通 过 亚 甲基 桥 联 起来 的具 有 特 殊 的 疏 Ｃ ｃｒｉ ］ｒｓ Ｑ［ ］ ， ［ ｌ Ｚ ）
对 于铂 （Ｉ）Ｄ Ａ插入 剂 （ Ｉ 一Ｎ 化合 物 ４和 ５ 而言 ， ） ３种铂 复合 物 与 Ｑ［ ，，］ 是 形成部 分包 结 的主 ． ６７ ８ 都
客体包结物 ， 铂（ － Ｎ Ⅱ）Ｄ Ａ插入剂的疏水配体 （ ，—ａｈ ， —ａｈ ｅ ） ｓ ＳＤ ｅ ， ＲＤ ｃ ， ｎ 位于瓜环端 口或部分插入瓜 环空腔 ， １１ － 而 ，０邻菲罗啉部分包结在 Ｑ ６ 空腔中 ［］ ［ ３ Ａ） ｃ ］ Ｃ （ 一Ｎ 图 （ 一（ ） ． Ｎ Ⅱ）Ｄ Ａ插入剂 的半
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（ ｎ＝５ ６ ７， １ ）１ ３ ， ， ８，０ ｒ 。 －
瓜环 具有 两个 亲水 性 的羰 基端 口和 一个 疏水 性 的笼体 结 构 ， 多种 无机 或 有机 分 子 与瓜 环端 ¨及 空 腔 可通 过 笼体 作用 、氢键 、范德 华 力及 离子 偶 极 等 非 键 弱 相 互 作 用力 形 成 稳 定 的主 一 体 包 结 配 合 物 客 （ ＝１ ～１ Ｌ ｍ １ 。 ０ ０ ／ ｏ） 卜 ，客体分 子通 过外 界 条件 （ ｐ 值 、 如 Ｈ 光化 学 及 电化学 等 ） 的改 变 叮实现 町 逆 的包 结 或 释放 ， 些 特性使 得 瓜环 在药 物化 学 领域 得到 越来 越多 的关 注 ．本 文参 考 国 内外 大 戢柏 这 关研究 成 果 ， 合本 组 的一些 研究 工作 ， 结 对瓜 环在 药 物载 体 及药 物传 输 方 面 的研 究 进展 进 行 ｒ综 述 和
元 瓜环 （ Ｍｅ ６ ） Ｔ Ｑ［ ］ 等 一 。．改 性 瓜 环 的合 成 打
破 了制约瓜 环化 学 发展 的瓶 颈 ，使瓜 环化 学逐 步 成 为 主一 客体 化学 、 超分 子 化学 、 环境 化 学 、生物 化学 、材料 化学 及药 物化 学 等 多学 科 高度 交 叉综 合 的 一门学科 ．
高 等 学 校 化 学 学 报
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，因此
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＼ 用空 间位 阻 防止亲 核试 剂谷 胱甘 肽 和巯基 蛋 白质进 攻药 物来 防止 药 物降解 ，同时 药 物包 埋在 脂 质体 中
或负 载在 聚合 物 中 ，可 以通 过增 强 癌细胞 透气 性 和助 留效 果来 增 加 药 品的 特异 性 ．作 为 一类 新 型 的人
／ ／ 一
＼ ｚ 工合成受体 ， 瓜环也可起到与上述类似的作用 ， 如通过主一 客体包结物的形成来阻碍铂类药物的反应性 或减 缓释 放机 制从 而 限制副 反应 的产 生或 降低 毒性 等．
铂 类 抗癌 药物 １～ （ 构见 图 ２ 与 瓜环 能通 过疏 水 性 笼体 作 用 、 子． ９结 ） 离 偶极 及 偶 极一 极 相 互作 用 偶 形 成包 结 或部分 包 结 的主． 客体包 结 配合 物 Ｊ ．如顺 铂 （ ） 完全 进 入 Ｑ［ ］ １可 ７ 的空 腔 ， 其 水解Ｈ 式 但 Ｎ 形
黄 英 ，陶 朱’ ，薛赛凤 祝黔 江 ，
（ ．贵 州大学贵州省大环化学及超分子 化学 重点实验室 ， １
２ ．西南 药用 生 物 资 源 教 育 部 工 程 研 究 中 心 ， 阳 ５０ ２ ） 贵 ５ ０ ５
摘要
瓜 环 具 有 “ 疏 水 、外 亲 水 ” 内 的特 殊 分 子 结 构 ， 与多 种 有 机 物 发 生 主 ． 可 客体 相 互 作 用 而 彤 成 闩组 装 分
Ｎ、
｛ ｓ Ｐ １Ｎ ３ Ｈ ０ ｝ ｃ 一 ｔ （ Ｈ ） ２ ］ 则位于 Ｑ ７ 的端 口； ＰＣ ］一 ２ 能与 Ｑ ７ 发生相互作用 ； ｉ［ Ｃ ［］ ［ ｔ１ （ ） ［］ 草酸铂（ ） ３ Ｎ
、
部 分包 结 在 Ｑ［ ］ ７ 的空腔 从 ｘ射线 单 晶衍射 及核 磁共 振波 谱 可知 ， …， 草酸 铂 的 １ ２ ． — ａ 配体 通 Ｒ，Ｒ环 己基 过 疏水 作用 位 于 Ｑ［ ］ 腔 ，而配 体 的氨基 通过 氢键 与瓜 环羰 基 氧作用 而 形 成部 分包 结 的主． ７空 客体 配 合 物 ［ ３ Ｄ ］ 沙利 铂容 易光 敏 降解 ， 图 （ ） ．奥 包合 物 的形成 增加 了药 物 的稳定 性 ， 酸铂 即使放 在 暗处 ， 草 在 很 短 时间 内也会 变色 ，而包结 配合 物粉 末放 置 １年后 也 不 变色 ；同时 ， 合 物 的形 成 也使 得 草 酸 铂 与 包 鸟 苷和 一 氨酸 的反 应活性 有 所 降低 ， 酸铂 与蛋 白质 的结合 减少 ，从而 降低 药物 的副 反应 ． 蛋 草
， （ Ａ）Ｐ ｒ ｌｂｎ ｉｇ Ｂ）ａ ｃｌ ｒ ｇ ｎ ａ ｉ ｉ ｉｇ Ｃ ｎｅｃ ｌ ｉｇ ｌ ａ ｄ ｃｖｔ ｂｎ ｉｇ Ｄ） ａ ｉ ｍｄｎ ； ｏ ａ ｉｄｎ ；（ ｔ ｎ ｉ ａｙｌ ａ ｄ ｃ ｖ ｙ ｂｎ ｎ ；（ ）ｉｔ ａａ ｎ ｇ ｎ ａ ｉ ｉｄｎ ；（ Ｃ ｖｔ ｂ ｉｇ ｌ ｉ ｔ ｄ ｒ ｔ ｉ ｙ ｙ
细胞 毒性 均轻 微 降低 ．
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