奥沙利铂新剂型与新制剂研究
奥沙利铂市场分析
奥沙利铂市场分析一、药物基本情况奥沙利铂（oxaliplatin，商品名Eloxatin，ELPLAT）♦Debiopharm原研，现全球权益分属于赛诺菲、Dr Reddys和Yakult Honsha。
♦作用机制：DHA合成抑制剂。
♦适应症：常用于转移性直肠癌治疗，或辅助治疗原发性肿瘤完全切除后三期（Dukes C）结肠癌。
♦1996年在法国上市，1999年在英国上市2000年在西班牙、香港、澳大利亚上市，2002年在美国上市，2004在印度上市，2004年在中国和日本上市。
目前在国内为医保乙类药物。
♦口服片剂，规格为50mg、100mg粉针，将奥沙利铂溶于5%葡萄糖溶液250-500 mL中（以便达到0.2 mg/mL以上的浓度），通过外周或中央静脉滴注2-6小时。
奥沙利铂必须在5-氟脲嘧啶前滴注。
目前我国上市的铂类抗肿瘤药一共有5种，奥沙利铂、奈达铂、卡铂、顺铂和洛铂。
其中以奥沙利铂用药份额最高，占到全部铂类抗肿瘤的市场的75%以上，且份额波动不大。
如下图所示：005-2009年铂类抗肿瘤市场份额变化奥沙利铂在国际市场为过超过十亿美金的品种，近年销售额如下：药物公司上市销售2005 2006 2007 2008 2009 2010 Eloxatin 赛诺菲2002 全球(＄亿)19.48 21.26 20.84 19.83 13.34 5.66ELPLAT Yakult HonshaCo.,Ltd 2005 日本(＄亿)0.83 1.40 1.74 2.23 2.56 3.34奥沙利铂国际国内市场表现良好，呈持续增长态势。
♦ 国际市场中赛诺菲占有较大的市场份额。
♦国内市场2009年数据显示，恒瑞医药占有33.9%的市场份额，其他国内厂家份额较小，不足与对恒瑞构成威胁。
目前奥沙利铂在开发其他新适应症（下表）：二、 专利在中国没有化合物专利和晶型专利，但是制剂专利和制备方法专利较多，需要研究。
注射用奥沙利铂临床应用
注射用奥沙利铂临床应用奥沙利铂（Oxaliplatin）是一种常用的化疗药物，主要用于治疗结直肠癌和胃癌等消化道恶性肿瘤。
注射用奥沙利铂作为抗癌治疗的重要药物之一，其临床应用具有一定的独特性和重要性，下面将就注射用奥沙利铂在临床上的应用进行探讨。
一、奥沙利铂的药理作用奥沙利铂是一种铂类化合物，通过与DNA发生交联作用，抑制DNA的复制和修复，从而导致癌细胞凋亡，达到抗肿瘤的效果。
相比其他铂类药物，奥沙利铂具有更高的选择性和效果，是当前治疗结直肠癌和胃癌等消化道恶性肿瘤的首选药物之一。
二、注射用奥沙利铂的剂型和规格注射用奥沙利铂主要是以溶液的形式供临床使用，通常为含有氧化钠的注射剂。
常见的规格有50mg/10ml、100mg/20ml等，医生会根据患者的具体情况和病情选择适合的剂量和规格进行治疗。
三、奥沙利铂的临床应用1. 结直肠癌治疗：奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙（FOLFOX方案）是当前治疗结直肠癌的标准化疗方案之一，具有较高的疗效和耐受性。
通过经静脉注射，可以有效控制和缓解患者的症状，提高生存率和生活质量。
2. 胃癌治疗：奥沙利铂联合其他化疗药物，如多西他赛等，可以用于胃癌的综合治疗，延长患者的生存时间，并在一定程度上减少肿瘤的复发和转移。
注射用奥沙利铂在胃癌治疗中发挥着重要的作用。
3. 不良反应处理：奥沙利铂作为一种较为强效的化疗药物，可能会引起一些不良反应，如术后恶心、呕吐、脱发等。
在使用过程中，医护人员需要密切关注患者的症状变化，及时处理和调整治疗方案，提高患者的耐受性和治疗效果。
四、注意事项1. 用药前注意过敏史：在使用注射用奥沙利铂之前，医生需要了解患者的过敏史及药物的相互作用，避免出现过敏反应和不良后果。
2. 严格控制剂量：奥沙利铂具有一定的毒性和副作用，医生需根据患者的体重、年龄和病情等因素，严格控制剂量和治疗方案，避免出现药物中毒和损伤。
3. 定期监测治疗效果：在接受奥沙利铂治疗期间，患者需定期进行血常规、肝肾功能等相关检查，评估治疗效果和不良反应，及时调整和优化治疗方案。
奥沙利铂纳米结构脂质载体的处方研究
温磁 力 搅 拌 器 （ 义 市 英 峪 予华 仪 器 厂 ） 超声 波清 洗 器 （ 巩 ； 浙
江象 山县 石 蒲 海 天 电子 仪 器 厂 ）旋 转 蒸 发 仪 Ｅ ５ — ９ （ ； Ｒ ２ ９ 中
国 上海 亚 荣生 化 仪 器厂 ）Ｂ １０ ； Ｓ １ Ｓ型 电子 天 平 （ 京 赛 多 利 北 斯 仪 器 系统 有 限公 司 ） Ｌ 一 １ ＡＴ 型 高 效 液 相 色 谱 仪 （ ；Ｃ ０ 日
［ ｙｗ ｒｓ Ｏｒ ｏ ｏ ａ ｔ ｓ； Ｄ ｕ ａ ｒ ｒ ； Ｐ ｅｃ ｉｔ ｎ ｒｇ Ｅ ｃ ｐ ｕａｉｎ ｅ ｉ ｅ ｃ Ｋｅ ｏ ｄ ］ ｔ ｇ ｎ ｌ ｅｔ ｈ ｒ ｇｃ ｒｉ ｓ ｅ ｒ ｓｒ ｉ ｓｄ ｕ ； ｎ ａ ｓ ｌ ｏ ｆ ｃ ｎ ｙ ｐｏ ｔ ｆｉ
ｍｕ ｆ ｒ ｌｔ ｎ ｃ ｎ ｂ ｏ ｄ ｗｉ ｍａｌ ａ ｔ ｌ ｓｚ ｎ ｌ ｈ ｌ ｉｈ ｄ ｕ ｎ ａ ｓ ｌｔ ｎ ｅ ｆ ｉｎ ｙ ｍ ｏ ｍｕ ａｉ ａ ｅｇ ｏ ｔ ｓ ｌ ｐ ｒｉ ｅ ｉ ａ ｄ ｓｉ ｔ ｈ ｇ ｒ ｇ ｅ ｃ ｐ ｕ ａ ｉ ｆ ｃｅ ｃ ． ｏ ｈ ｃ ｅ ｇ ｙ ｏ ｉ
本 岛 津公 司 ） 。
ｃｒｉｒ ， Ｃ） ａｒ ｓ ＮＬ 是从 固体脂 质 纳米 粒 （ Ｌ 发 展 而 ｅ Ｓ Ｎ） 来 的新 一 代纳米 粒 传输 系统 ， 它是 以生物相 容 的脂
质材 料为 载体 ， 将药 物或其 他 的生物 活性 物质 溶解 或包 裹于 脂质 核或 者是 吸附 、 附着 于纳米 粒表 面 的 新 型 载药 系 统 ， 的特 点 是提 高 药 物载 药 量 ， 善 它 改 药物 吸 收 ， 变 药物 体 内过 程 ， 有 缓释 、 释 、 改 具 控 提
Ｍｅｈ ｄ Ｏｒｈ ｇ ｎ ｌ ｅ ｉ ｎ ｗａ ｓ ｄ ｗｉ ｎ ａ ｓ ｌｔ ｎ ｅ ｆ ｉｎ ｙ ａ ｈ ｄ ｘ ｉ ｈ ｘ ｅｉ ｎ ． Ｒ ｓ ｌ Ｔｈ ｐ ｉ ｔｏ ｓ ｔ ｏ ｏ ａ ｄ ｓ ｓ ｕ ｅ ｔ ｅ ｃ ｐ ｕａｉ ｆｉ ｅ ｃ ｓ ｔ ｅ ｉ ｅ ｔ ｅ ｅ ｐ ｒｍｅ ｔ ｅ ｕｔ ｇ ｈ ｏ ｃ ｎ ｎ ｓ ｅｏ ｔ — ｍｕ ｐ ｏ ｏ ｔ ｎ ｏ ｍ ｒ ｐ ｒｉ ｆＧＭ Ｓ ａ ｄ ＭＣＴ ｓ３ ２； ｅａ ｕ ｔｏ Ｃ ａ ｄ ＥＬ ｒ ． ｏ ｎ ｗａ ： Ｔｈ ｍｏ ｎ ｆ ｎ Ｐ ｗｅ ｅ ２ ０ Ｐ ａ ｄ ２ ０ ．Ｃ ｎ ｌｓ ｎ Ｔｈ ｐ ｉ ｎ ． ｏ ｃｕ ｉ ｏ ｅｏ ｔ —
奥沙利铂不同剂型的临床毒副反应对比观察
奥沙利铂不同剂型的临床毒副反应对比观察目的对比奥沙利铂甘露醇注射液剂型与奥沙利铂粉针剂型之间神经、消化及血液系统毒副反应发生率。
方法回顾性对比146例分别应用含奥沙利铂甘露醇注射液剂型或奥沙利铂粉针剂型方案联合化疗病人的消化系、血液及神经毒性,观察其毒副反应的发生率。
结果奥沙利铂甘露醇注射液剂型与奥沙利铂粉针剂型的神经、消化及血液系统毒副反应发生率无显著性差异(P>0.05)。
结论奥沙利铂甘露醇注射液剂型与奥沙利铂粉针剂型临床毒副反应相当,而且奥沙利铂甘露醇注射液剂型不需要配药,直接滴注,使用方便,并且减少了配药环节可能引起的污染,尤其对合并糖尿病患者更具有优势。
标签：奥沙利铂;剂型;毒副反应奥沙利铂(oxaliplatin,L-OHP)是继顺铂、卡铂之后一种常用的第三代铂类抗肿瘤化疗药物,抗肿瘤谱广,在消化系统恶性肿瘤治疗中尤为有效,与5-Fu、CF联合化疗已作为结直肠癌的一线化疗方案,对胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌及鼻咽癌均有一定疗效,应用十分广泛[1]。
其常见临床毒副反应主要为消化系、血液及神经毒性。
以往临床上所用剂型为粉针剂,与葡萄糖注射液配伍使用,不可与含氯化钠及碱性溶液配伍使用。
近年来出现了奥沙利铂甘露醇注射液剂型,不需配药直接滴注,使用方便。
作者通过回顾性分析,对比奥沙利铂不同剂型之间临床毒副反应的发生率,现报告如下。
1资料与方法1.1一般资料回顾性分析2007年6月～2009年5月我科146例含奥沙利铂方案化疗肿瘤初治病人,随机分为两组。
奥沙利铂甘露醇注射液剂型(山东鲁抗辰欣药业有限公司生产,辰雅:每瓶50mg/100mL)组(A组)共65例,其中男42例,女23例,平均年龄54岁,肠癌52例,胃癌13例;奥沙利铂粉针剂型(江苏恒瑞医药股份有限公司生产,艾恒:50mg/瓶)组(B组)共81例,其中男53例,女28例,平均年龄51岁,肠癌64例,胃癌17例。
每组病人治疗前血常规、肝肾功能及心电图均正常,PS评分均为1或2分。
奥沙利铂的使用及研究
－１８７－
铂与其它抗肿瘤药物也有协同作用。邓文春应用奥沙利铂联合表阿霉素和氟尿嘧啶（方案）治疗晚期 胃癌，４８例患者中完全缓解３例，部分缓解２５例，总有效率为５８．３３％。主要毒副作用为骨髓抑制， 消化道反应和周围神经毒性，但患者能较好耐受。 刘秀丽等采用口服卡培他滨与奥沙利铂联合应用 治疗老年进展期胃癌，取得了一定的疗效， 总有效率为５５．６％， 中位缓解期８个月， 中位生存 期１２．３个月，最长生存时间３１个月，５４例均无严重的不良反应发生。宋小敏等用奥沙利铂联合氟 脲嘧啶、Ⅱ叶酸钙治疗晚期人肠癌，观察其近期疗效和不良反应，共治疗２０例，总有效率４５％，得 出本方案治疗晚期大肠癌疗效确切，不良反应轻，是治疗晚期人肠癌的理想方案。 另外，邵棋等人研究了吉两他滨和奥沙利铂联合使用治疗中晚期恶性肿瘤的化疗方案，涉及到 胰腺癌，非小细胞肺癌，泌尿生殖系统肿瘤，肝Ｈ日系统肿瘤以及乳腺癌等，总结出这种方案能用于 一线治疗的有胰腺癌、膀胱癌及尿路上皮癌、胆系腺癌、恶性胸膜间皮瘤中晚期病例，可试用于原发 性肝细胞癌、肝动脉栓塞前、宫颈癌手术或同期化放疗前的诱导化疗以及胃癌和原发性肝癌中晚期 病例。二线治疗可用于非小细胞肺癌、。肾细胞癌、精原细胞癌、卵巢癌和一线治疗适用瘤种。 ３．不良反应及预防 奥沙利铂是第三代铂类广谱抗癌药，其毒性低，不良反应主要表现为神经毒性、胃肠道反应及 血液学毒性，大部分患者可耐受。如骨髓抑制、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、对寒冷敏感的肢（趾）端 感觉异常，以及其它蓄积性外周感觉神经异常表现，加用维生素Ｂ族可减轻症状。奥沙利铂无肾、 耳毒性，不致脱发。在使用过程中，一般无严重不良反应发生，且很少见于首次使用时。 但个别患 者可有严重过敏反应，如休克、呼吸困难、喉头水肿等，常常在使用多次后出现。奥沙利铂过敏反 应的发生机制目前尚不清楚，可能与患者自身非免疫介质组胺或细胞因子的释放有关， 药品质量、 给药途径、给药速度及浓度、既往接触史以及疾病的状态等对于药物过敏反应的发生也有一定影响。 使用该药前要对患者进行全面评估，包括肾功能、血象及神经学检查，询问患者有无各类药物过敏 史及过敏家族史，做好用药指导。化疗方案确定后，向患者及家属讲解外周神经毒性反应的症状， 备毛线手套，化疗当天患者开始戴手套，以免接触床档、输液架等金属器物有冷感而加重肢端麻木。 因低温刺激可诱发咽喉痉挛，故指导用温水刷牙、漱口：洗头、洗脸、洗手、沐浴均用热水；饮食 温软，水果用热水浸泡加温后食用。加强保暖，防．１｝：受凉。Ｌ－ＯＨＰ化疗期间如化疗药外渗，不得按 常规冰敷， 应局部用利多卡因加地塞米松封闭后以洗疗妥外涂。随着此药的的广泛应用，医护人员 对此药神经毒性的认识越米越深刻，并采取了一系列干预措施，降低了Ｌ－０ＨＰ神经毒性反应发生率。 过敏反应虽少见， 但不可避免。对Ｌ－０ＨＰ轻度过敏反应的患者，可通过在下一疗程预防应用抗组胺 药和类同醇治疗而改善。 ４．其他 随着铂类药物ｌ临床应用中毒性和耐药性等问题的出现，多年来学者不断深入研究合成了３０００ 多个新铂类配合物，其中２８个进入临床试验，但至今只有顺铂、卡铂、奈达铂、草酸铂和宋铂获得 批准，有１８个配合物因活性低或毒性大而被放弃。目前还有５个铂配合物正处丁二临床研究的不同阶 段。如环己二胺脂肪酸合铂（Ｌ—ＮＤＤＰ），乙酸铂（ＪＭ－２１６），乐铂，氨基环戊胺基苹果酸合铂（环铂 Ｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ）等等，本文中将不再一一介绍。 多年的临床研究肯定了铂类配合物的抗癌价值，尤其是第三代药物奥沙利铂疗效确切，比起顺 铂，卡铂治疗效果佳，不良反应轻，容易耐受，对晚期胃癌，晚期非小细胞肺癌，大肠癌，卵巢癌 等有较好的疗效，但是仍有许多不理想的因素存在。目前这些铂族金属抗肿瘤药口服活性低，都是静 脉给药，患者需住院治疗，冈此在开发对食管癌、结直肠癌和前列腺癌等有效的新抗癌铂类药物的同 时，更期待有其它剂型和可综合应用的ｎＮ齐＇Ｊ型、局部应用和放射增敏等新抗癌铂配合物不断问世， 以供临床应用。
奥沙利铂(OXA)化疗方案治疗索拉非尼耐药晚期原发性肝癌效果观察
奥沙利铂(OXA)化疗方案治疗索拉非尼耐药晚期原发性肝癌效果观察发布时间：2023-02-23T01:01:28.300Z 来源：《医师在线》2022年32期作者：陈贤明刘蕾[导读] 目的探索奥沙利铂(OXA)化疗方案治疗索拉非尼耐药晚期原发性肝癌的临床效果。
方法以我院2021年5月至2022年5月所收治的118例索拉菲尼耐药晚期原发性肝癌患者为研究对象，以随机数字法分为对照组（n=59）和试验组（n=59），给予对照组患者以口服索拉菲尼治疗，试验组患者以奥沙利铂静脉滴注，对比治疗后两组患者血清中肿瘤标记物指数和不良反应发生率。
陈贤明刘蕾淮南市东方医院集团肿瘤医院肿瘤六病区安徽省淮南232035淮南市东方医院集团广济医院肿瘤科安徽省淮南232052摘要目的探索奥沙利铂(OXA)化疗方案治疗索拉非尼耐药晚期原发性肝癌的临床效果。
方法以我院2021年5月至2022年5月所收治的118例索拉菲尼耐药晚期原发性肝癌患者为研究对象，以随机数字法分为对照组（n=59）和试验组（n=59），给予对照组患者以口服索拉菲尼治疗，试验组患者以奥沙利铂静脉滴注，对比治疗后两组患者血清中肿瘤标记物指数和不良反应发生率。
结果干预后，试验组患者血清肿瘤标记物指数和不良反应发生率等数据表现显著优于对照组，P＜0.05。
结论奥沙利铂能够有效治疗索拉菲尼耐药晚期原发性肝癌，降低患者血清中肿瘤标记物指数，减少患者胃肠道反应，使患者保持良好精神状态，值得推广。
关键词奥沙利铂；索拉菲尼；晚期原发性肝癌；治疗效果晚期原发性肝癌目前在人群中发生率高完全治愈率低，只能使用抗癌药物延缓疾病发展进程，索拉菲尼作为临床治疗肝癌的常用药，其优势在于能够精准迅速的作用于癌细胞表面特异性蛋白质，与之结合并使其失活[1]。
但用药一段时间后，随着肝癌细胞表面的EGFR蛋白质数量的增加，使得索拉菲尼对其靶位的敏感度降低，因而容易发生低表达产生耐药性[2]。
为此，研究奥沙利铂治疗肝癌可以为对索拉菲尼产生原发耐药性的患者提供新的抗癌方案，基于此本文选取典型案例对奥沙利铂替代治疗对患者治疗效果，研究成果如下。
抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌
抗癌新药奥沙利铂治疗晚期大肠癌【摘要】奥沙利铂是一种抗癌新药，广泛应用于晚期大肠癌的治疗中。
它通过干扰DNA复制过程，抑制癌细胞的生长和繁殖。
临床研究表明，奥沙利铂在治疗大肠癌时具有较好的疗效，可以延长患者的生存期并提高生存质量。
奥沙利铂也会引起一些不良反应，如恶心、呕吐、贫血等，需要及时采取预防措施。
尽管目前奥沙利铂在治疗大肠癌中取得了一定的成就，但仍有待进一步研究和改进。
未来的研究方向应该着重于提高药物的疗效和减少不良反应，以进一步改善晚期大肠癌患者的治疗效果。
奥沙利铂在治疗晚期大肠癌中有着广阔的前景，有望成为该疾病的重要治疗药物。
【关键词】抗癌新药，奥沙利铂，晚期大肠癌，药理作用，临床应用，研究进展，治疗效果，不良反应，预防措施，前景，研究方向1. 引言1.1 背景介绍尽管奥沙利铂在治疗晚期大肠癌中取得了显著的进展，但其治疗效果仍面临一定挑战，例如耐药性的发生和不良反应的出现。
需要进一步深入研究奥沙利铂在晚期大肠癌治疗中的应用及影响因素，为临床提供更有效的治疗策略。
1.2 研究目的本文旨在探讨抗癌新药奥沙利铂在治疗晚期大肠癌中的作用机制和临床应用情况。
通过对奥沙利铂的药理作用进行分析，深入了解其对大肠癌细胞的抑制机制，为临床应用提供理论基础。
通过对临床研究进展和治疗效果评价的总结，评估奥沙利铂在治疗晚期大肠癌中的临床疗效和安全性。
不良反应及预防措施的探讨将有助于临床医生更好地应对患者的不良反应，提高治疗效果。
通过展望奥沙利铂在治疗晚期大肠癌中的前景和未来研究方向，为进一步提高治疗效果和改善患者生存质量提供参考和借鉴。
2. 正文2.1 奥沙利铂的药理作用奥沙利铂是一种铂类化学药物，主要通过干扰DNA的合成和修复来发挥抗肿瘤作用。
具体来说，奥沙利铂会与DNA中的腺嘌呤结合，形成DNA铂配合物，从而阻碍DNA链的进一步延伸，造成DNA的损伤和断裂。
这一过程会导致肿瘤细胞的生长受到抑制，最终导致肿瘤细胞的凋亡。
抗肿瘤药奥沙利铂的现有制剂及其展望
抗肿瘤药奥沙利铂的现有制剂及其展望摘要：本文要紧关注了近几年来抗肿瘤药在中国的市场的总体销售情形，并着重分析了抗肿瘤药奥沙利铂的结构，药理作用及近几年来国内外对其新剂型的开发与研究，并结合已有文献展望了将奥沙利铂制作为泡囊的方法及可能所需进行的一系列验证试验。
关键词：奥沙利铂、泡囊、抗肿瘤药、新剂型一、抗肿瘤药的市场现状流行病学研究提示：近年来，我国肿瘤发病率和死亡率不仅出现出明显上升的趋势，而且癌症死亡差不多居各类死因排序的首位，有估量，如不进行早期干预加以操纵，20年后我国癌症死亡人数将上升1倍。
能够预见，抗癌药市场的竞争将会更加猛烈。
在我国医院用药市场上，名列三甲的大类药物与排名多年变化不大，依旧是全身用抗感染药物、心血管系统药物、抗肿瘤和免疫调剂剂。
近几年，抗肿瘤药物的医院购药金额不断增长，逐步赶超心血管系统药物，排序第二位。
2006年抗肿瘤药物的医院购药金额增长率为20.46%，高于15个大类的整体水平。
按照ATC分类，抗肿瘤药物包括抗代谢药、烷化剂类、细胞毒素类抗生素和相关物质、植物生物碱和其他天然药、其他抗肿瘤药五个亚类。
2007年1季度植物生物碱和其他天然药以35.68%的市场份额排在首位，其他抗肿瘤药在奥沙利铂领军下紧随其后，市场份额与排序第一位的植物生物碱和其他天然药仅相差1.13个百分点。
二、奥沙利铂的差不多信息奥沙利铂是是继顺铂、卡铂之后上市的新型的铂类抗癌药，由瑞士Debiopharm公司研发，1996年首次在法国上市，目前已在包括美国在內的许多国家获准使用。
其化学分子式如下：奥沙利铂通过铂原子与DNA链交联阻断其复制和转录，从而产生抗癌活性。
其对肠癌、非小细胞肺癌、卵巣癌及乳腺癌等多种肿瘤细胞抑制作用显著，与许多抗肿瘤药如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、环磷酰胺等都有较好的相加或协同作用。
对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂、卡铂明显减轻，耐受性良好[1,2]。
三、奥沙利铂的现有剂型奥沙利铂近几年来研究人员较多，各种新剂型也层出不穷。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
458
江 苏 大 学 学 报 (医学版 ) 第 19卷
而增强疗效 [ 5, 8 - 10 ] 。 Suzuki等 [ 5 ]将二硬脂酰磷脂酰 乙醇胺 2聚乙二醇 2000 (DSPE2PEG2000 )和 DSPC, 2 CH 一起混合后按照逆相蒸发法制备 ,得到奥沙利 铂长循环脂质体 ( PEG2脂质体 ) ; 在 PEG2脂质体的 基础上 ,又将转铁蛋白与其偶联 ,制备成转铁蛋白偶 联长循环脂质体 ( Tf2PEG2脂质体 ) ,并且比较了奥沙 利铂溶液 、普通脂质体 、PEG2脂质体和 Tf2PEG2脂质 体的体内药动学和药效学 。实验表明 ,溶液组中药 物很快从血循环中清除 ,其次是普通脂质体组 ,而 PEG2脂质体组 (包括 Tf2PEG2脂质体 )却明显延长了 药物的体内循环时间 ,增加了药物的血药浓度 。体 内分布结果显示溶液组中肝 、脾 、肾 、肺的药物浓度 非常低 ,三种脂质体在各脏器中的药物浓度均比溶 液组高 ,说明奥沙利铂的脂质体制剂均较其普通制 剂的体内吸收有显著增加 ; PEG2脂质体和 Tf2PEG2 脂质体在肝和脾中的药物浓度比普通脂质体均显著 降低 ,说明 PEG2脂质体和 Tf2PEG2脂质体能相应的 减少网状内皮系统对脂质体的吸收 ,改变了药物的 体内分布情况 ,使得更多的药物参与体内循环和全 身分布 。Colon26的细胞毒性试验表明 ,溶液组 、普 通脂质体 、PEG2脂质体和 Tf2PEG2脂质体 ED50值分 别为 2, 60, 18, 8μg /m l,对 A sPC21细胞的 ED50值分 别为 5, 45, 75, 8 μg /m l。从抑瘤效果看 , PEG2脂质 体与溶 液 组 治 疗 效 果 相 似 , 但 Tf2PEG2脂 质 体 与 PEG2脂质体相比差异有统计学意义 。 PEG2脂质体 虽然能通过 EPR效应到达肿瘤组织部位 ,但是不能 有效的渗入细胞质 ,而 Tf2PEG2脂质体与 Tf受体结 合 ,通过内吞作用进入细胞质 ,取得更好的肿瘤治疗 效果 。 1. 2 阳离子脂质体
阳离子脂质体又称阳性脂质体 、正电荷脂质体 , 是一种本身带有正电荷的脂质体 。它可作为荷负电 物质的传递载体 ,特别适用于蛋白质 、多肽和寡核苷 酸类物质 、脱氧核糖核酸 (DNA ) 、核糖核酸 ( RNA ) 等 [ 11 - 13 ] 。Am r等 [ 14 ]和 L ila 等 [ 15 ]以 O , O ′- 二四癸 酰 - N - (α - 三乙酰胺 ) 二乙醇胺氯化物 (DC262 14)为阳离子脂质材料 ,氢化磷脂 ∶胆固醇 ∶DC26214 ∶mPEG2000为 2∶1∶0. 2∶0. 2的比例混合 ,以氯仿 ∶ 乙醚 ( 1 ∶2)为有机相 , 5%葡萄糖奥沙利铂溶液为水 相 ,逆相蒸发制得奥沙利铂阳离子长循环脂质体 。 与奥沙利铂中性长循环脂质体和奥沙利铂溶液组比 较 ,注射给药后 6, 24, 48 h溶液组的肿瘤组织中药 物浓度逐渐递减 ,中性长循环脂质体组药物浓度高 于溶液组 , 24 h后浓度比 6 h提高近 2倍 , 48 h后浓
温敏型脂质体作为一种新型脂质体 ,能在特定 的肿瘤部位释放药物 ,成为靶向研究的又一热点 。 温敏型脂质体的磷脂具有温度敏感性 ,当温度达到 相变温度时 ,磷脂从胶晶态过渡到液晶态 ,膜的通透 性增加 ,此时药物迅速释放 ,低于相变温度时则释放 减慢 。肿瘤热疗是将肿瘤部位加热到稍高于体温 (通常是 41℃～43℃) ,利用肿瘤细胞对热的敏感性 抑制或杀死肿瘤细胞 。将温敏型脂质体与肿瘤热疗 相结合 ,可以将药物集中于肿瘤部位 ,更好地发挥靶 向作用 [ 16 - 17 ] 。杨美燕 [ 18 ]报道选用 D PPC 为脂质材 料 ,采用薄膜分散法或逆相蒸发法将奥沙利铂制成 长循环热敏脂质体 ,其包封率可达 90%以上 ,粒径 小于 200 nm ,体外释放试验表明 ,在 37℃条件下 ,药 物释放较少 ,而在 41℃的条件下释放绝大部分药 物 。 SD 大鼠的药动学结果表明 ,奥沙利铂长循环热 敏脂质体在体内符合三室模型 ,其 t1 /2α , t1 /2β , K10和 AUC分别为溶液组的 5. 2, 3. 2, 27和 16. 9倍 。药效 学考察结果表明 ,长循环热敏脂质体的抑瘤率高达 77. 83%。
(江苏大学药学院 , 江苏 镇江 212013)
[关键词 ] 奥沙利铂 ;新剂型 ;新制剂 [中图分类号 ] R944 [文献标志码 ] A [文章编号 ] 1671 - 7783 (2009) 05 - 0457 - 04
奥沙利铂 (Oxalip latin, l2OHP) ,又名草酸铂 ,由 瑞士 Debiopharm 公 司 研 制 , 1996 年 首 先 在 法 国 Sanofi Synthelabo公司上市 ;国产奥沙利铂由南京制 药厂研发成功 ,于 2000年获新药证书 ,并生产上市 。 作为继顺铂 、卡铂后的第三代铂类抗肿瘤药物 ,奥沙 利铂不仅不良反应少 ,而且抗肿瘤活性谱广 ,对结直 肠癌 、非小细胞肺癌 、胃癌 、卵巢癌等多种肿瘤细胞 株 ,尤其是对耐顺铂 、卡铂的肿瘤细胞有显著的抑制 作用 ,并且同 52氟尿嘧啶 、亚叶酸 、吉西他滨 、紫杉 醇 、卡培他滨等都有较好的相加或协同作用 ,临床上 经常联合用药 [ 1 - 2 ] 。
3 磷脂复合物
磷脂复合物 ( Phospholip id comp lex)是由意大利 学者 Bombardelli等在研究脂质体的时候偶然发现 的 ,磷脂与药物形成复合物后 ,克服了原型药物自身 的弱点 ,增强了药物的药理作用和疗效 ,延长药物作 用时间 ,降低不良反应 ,改变药物的溶解性能 。复合 物增溶主要是由于药物与磷脂的极性基团部分发生 了较强的相互作用 ,抑制了分子中单链的自由转动 , 而磷脂的两个长脂肪酸链不参与复合反应 ,可自由 移动 ,包裹了磷脂的极性部分形成一个亲脂性的表 面 ,使复合物表现出较强的脂溶性 [ 22 - 23 ] 。
第 5期 刘 金 ,等. 奥沙利铂新剂型与新制剂研究
459
高分子材料 RG503, RG502 (相对分子质量分别约为 40 000和 10 000)和 PLA 低聚物 (相对分子质量约 为 2 000)为材料 ,乙酸乙酯为溶剂 ,采用溶剂萃取 工艺制成奥沙利铂微球 。其包封率为 75% ～90% , 平均粒径在 (60 ±25)μm ,不同处方的体外释放曲线 显示 ,释放药物时间长短可以通过调节 PLGA 中的 低相对分子质量材料来控制 。
在长循环脂质体的表面用特异性配体 (如叶 酸 、转铁蛋白或单克隆抗体等 )进行修饰可进一步 提高靶向性 。转铁蛋白 ( transferrin, Tf) 和转铁蛋 白受体 ( transferrin recep tor, TfR )介导的内吞作用是 生物体细胞最具特点的转运过程之一 。由于恶性肿 瘤细胞过度表达 TfR,造成肿瘤部位 Tf明显增加 ,在 脂质体表面进行转铁蛋白的修饰 ,利用 Tf2TfR 转运 途径 ,可明显增强抗癌药物的选择性 ,减少毒性 ,从
奥沙利铂的周围神经毒性限制其最高用药剂 量 ,影响到患者的生存质量 ,为减小其不良反应 , Lagarce等 [ 21 ]考虑到利用高分子材料聚乳酸 - 乙醇 酸共聚物 ( Polylactic2co2glycolic acid, PLGA )制备的 微球能直接注射于肿瘤部位附近 ,通过调节高分子 材料的用量和载药量来控制药物的释放 。以 PLGA
奥沙利铂有其独特优点的同时 ,也存在铂类药 物的一般毒性反应 ,如出现特异的心脏毒性等 ,具有 明显的周围神经性毒性等 ,为此 ,通过制剂新技术降 低其不良反应 ,是近年来奥沙利铂新剂型和新制剂 研发的重点和方向 。本文对该类药物的新剂型及其 制剂研究作一综述 。
1 脂质体
脂质体 (L iposomes)具有磷脂双分子层结构 ,可 包封脂溶性和水溶性药物 ,延缓药物释放 ,降低药物 的不良反应 , 提高药物的靶向性 , 减少用药剂 量 [ 3 - 4 ] 。日本学者 Suzuki等 [ 5 ] 以二硬脂酰磷脂酰 胆碱 (DSPC)和胆固醇 (CH )摩尔质量比为 2∶1的组 成为脂质材料 ,氯仿和乙醚 ( 1 ∶1 的体积比 )为有机 溶剂 , 9%奥沙利铂蔗糖溶液为水合介质 ,采用逆相 蒸发法将奥沙利铂包封于脂质体中 ,药时曲线图显 示 30 h 内 奥 沙 利 铂 脂 质 体 的 药 时 曲 线 下 面 积 (AUC)明显高于奥沙利铂溶液组 ;体内分布研究结 果显示 , 6 h后可见脂质体组的药物在肝 、肾 、脾 、肺 中的药物浓度均高于溶液组 ,且主要集中于脾 、肝 中 。说明脂质体组能增强药物体内各脏器中的蓄 积 ,但是由于网状内皮系统的吞噬作用 ,靶向分布不
度有所下降 ,但仍比 6 h略高 ;阳离子长循环脂质体 组 6 h的药物浓度已是中性长循环脂质体组的 3倍 多 ,且一直处于上升趋势 ,阳离子长循环脂质体组与 溶液组相比差异有统计学意义 ( P < 0. 01 ) ,与中性 长循环 脂 质 体 组 相 比 差 异 有 统 计 学 意 义 ( P < 0. 05) 。由于阳离子脂质体能选择性的集中于肿瘤 血管的上皮细胞处 ,其表面的阳离子能与细胞质膜 表面的负电荷产生静电作用 ,因而有更多的脂质体 能达到肿瘤细胞 ,进而达到双重靶向的目的 ,提高药 物疗效以及患者的生活质量 。 1. 3 温敏型脂质体
2 微 球
微球 (M icrospheres)指药物与高分子材料制成 的基质骨架的球形或类球形实体 。将药物制成微 球 ,可以提高药物的稳定性 ,使液态药物固态化 ,便 于药物的储存 ,也可以将药物制备成缓控释制剂 ,使 药物浓集于靶区 , 提高疗效 , 降低药物的不良反 应 。 [ 19 - 20 ]
3 通讯作者
明显 。 为使脂质体专一作用于靶细胞 ,提高稳定性 ,在
脂质体表面进行修饰可以达到理想的效果 。近年 来 ,新型脂质体不断涌现 ,如长循环脂质体 ,阳离子 脂质体 ,温敏型脂质体 , pH敏感脂质体 ,磁靶向脂质 体等 。 1. 1 长循环脂质体