实验性研究方法

第九章实验性研究第一节实验性研究的特点及分类一、实验性研究的特点二、实验性研究的分类第二节实验设计的基本要素一、处理因素二．受试对象三．实验效应第三节实验设计的原则一、对照原则二、重复原则三、随机原则四、齐同原则五、盲法原则第四节实验性研究优缺点一、优点二、缺点第五节临床试验一、临床试验的类型二、临床试验注意第九章实验性研究学习目标说出实验性研究的概念与特征；阐述实验设计的要素与原则；简述实验性研究的优缺点及注意事项；能对某一新药或新疗法效果评价作出研究设计。

案例：关于Goldberger糙皮病的研究。

糙皮病于1735年在西班牙首先发现，之后在意大利、法国、美国等相继发生。

开始一些学者认为是一种传染病，也有认为是遗传病。

Goldberger认为不可能是传染病。

他在发病多的孤儿院内作了细致的现场调查后发现6~12岁组儿童发病率最高，而该组儿童每日主食以玉米为主，一周只吃一次肉，故认为该病的发生可能是由于缺乏肉类、蛋、奶等动物食品所致。

问题：怎样通过实验性研究说明该病的发生可能是由于缺乏肉类、蛋、奶等动物食品所致？实验性研究（experimental study）是将一组随机抽取的实验对象随机分配到两种或多种处理组（实验组与对照组），实验组人为地给予或控制某因素，而对照组不给予该因素或给予安慰剂，然后观察比较不同处理因素的效应（或结果）。

如添加赖氨酸促进生长发育的实验研究，将随机抽取的若干小学三年级学生随机分配到甲乙两组，甲组课间餐中添加赖氨酸，乙组仅给予正常课间餐，追踪观察一段时间后，比较两组身高、体重增长情况。

实验设计是关于实验研究的计划、方案的制定。

良好的设计是顺利进行实验和统计分析数据结果的先决条件，也是使实验研究获得预期结果的重要保证。

第一节实验性研究的特点及分类一、实验性研究的特点１．研究者能人为设置处理因素。

如上例，赖氨酸的添加是人为设置的，学生被动地接受或不接受这种处理。

２．受试对象接受何种处理因素或水平是由随机分配而定的。

由于这两个特点，实验研究和调查研究相比，能使比较组间具有较好的均衡性，即使得非处理因素对不同处理组的影响相同，组间具有良好可比性，在此条件下来探讨、评价处理因素的作用。

如上例中，通过随机分配使甲乙两组的性别、家庭经济状况和心理状况一致，来研究赖氨酸对儿童生长发育的影响。

实验研究还能使多种实验因素包括在较少次数的实验中，更有效地控制误差，达到高效的目的。

二、实验性研究的分类实验性研究的分类方法很多，按其研究对象分为动物试验、临床试验和社区试验。

按研究目的又分为病因试验（etiological trial）、预防试验（preventive trial）和治疗试验（therapeutic trial）。

实际工作中常根据受试对象分类：１．动物试验（animal experiment）很多试验首先在动物身上进行，•取得肯定结果后再逐步过渡到人体。

动物实验持续的时间一般不长，多在一年以内。

如食品毒理学中的口服花粉致畸实验，可以用小白鼠作为受试对象来进行。

２．临床试验（clinical trial）临床试验通常局限在患病人群中，持续的时间可以较长，目的是了解某种治疗措施的疗效。

例如研究某种新型化疗方法治疗淋巴性白血病的效果。

３．社区干预试验（community intervention trial）社区干预试验往往在某个地区的所有人群中进行，持续时间一般较长，目的是通过干扰某些危险因素或施加某些保护措施，然后了解它们在人群中产生的预防效果。

例如在饮用水中加氟防龋齿的人群试验。

由于社区干预试验中难以贯彻随机分配，故又有人称它为半试验性研究（quasi-experiment）。

第二节实验设计的基本要素实验研究的基本要素包括处理因素、受试对象和实验效应三部分。

如用两种降压药治疗高血压病人，观察比较两组病人血压值的下降情况，这里所用的降压药为处理因素，高血压病人为受试对象，血压值为实验效应。

一、处理因素处理因素也称研究因素，是指在实验研究中有目的地加到受试对象身上的因素。

与其相对应的还有所谓非处理因素，它是指非有意加到受试对象身上，而在实验中可能起到干扰作用的因素。

１．处理因素的性质（１）施加处理因素：分化学性处理因素，如药物、营养素、激素、致毒物、生产性粉尘等；物理性处理因素，如针刺、艾灸、射线、理疗、外科手术等；生物学因素，如细菌、病毒、真菌、寄生虫等。

（２）固有处理因素：如研究成年男女冠心病发病率，则性别就是固有处理因素；研究不同年龄人群血脂含量的差异，则年龄就是固有处理因素。

２．处理因素的数目及水平处理因素的数目指研究中人为施加几个因素，如果是一个称为单因素。

单因素设计目标明确，简单易行，条件好控制，一目了然，但同一因素在量上可有不同程度。

例如临床观察某药分不同剂量组，该药是单因素，大、中、小不同剂量即所谓水平，这叫单因素多水平实验研究。

如欲研究不同年龄组患者采用某种药物治疗的效果，这是两个因素，每个因素又要分为几个剂量水平，这就是多因素多水平的实验研究。

３．多因素间的“相互作用”多因素之间由于某种影响，能够增强或减弱处理因素原有的效应，称“相互作用”。

如观察两种药物的疗效，看它们是否可能发生相互作用，即两种药物的协同作用和拮抗作用，在设计时分组应包括对照组、甲药组、乙药组和甲药＋乙药组，这样才能判明两药间是否存在相互作用。

４．处理因素的强度所谓处理因素的强度，实际上就是一个剂量的问题，即施加的因素一定要达到使受试对象能产生效应的剂量，所以强度一定要适宜。

５．处理因素的标准化科研设计中处理因素的标准化应特别注意，如用某抗菌素治疗某病，在同一实验研究中要采用同一厂生产，同一批号，纯度相同，使用时在不同组间还要按同一规程配制。

如系采用中药治疗观察，应对中药的种属、产地、采取季节、泡制方法、剂量、用法等力求一致，这叫处理因素标准化。

6．处理因素的实施在解决处理因素数目、强度等问题的基础上，还需要制定处理因素应用规则、制度及具体方法。

临床试验中，有时由于病情变化，所制定的规则难以实施，因此在设计时应同时规定发现和克服这种情况的方法。

二．受试对象医学研究的受试对象通常是人和动物，在实验设计时首先要确定实验对象，并对实验对象的条件做出严格的规定。

１．临床实验对象临床实验对象通常是病人，病人的特点各有不同，如疾病有先天和后天自然条件下罹患的；患同一种疾病者其具体病情、病程又有不同；过去是否接受治疗情况不同；各个病人合并其它疾病情况以及生活条件不同等等。

这些特点就决定着他们对同一药物可能具有不同的反应。

病人之间的这些差异，就使临床实验研究变得十分复杂，如果不对受试对象加以控制，使受试对象做到标准化，就会造成实验结果的个体差异很大，难以进行统计和得出结论。

因此，在临床实验设计时，必须对实验对象做出统一的规定：（1）列为实验对象的病人，必须按统一的诊断标准进行诊断。

通常根据国际疾病分类和全国性学术会议规定的诊断标准来选择患者，因为其具有权威性，还可与同类的研究结果比较。

（2）对病人的年龄、性别、病情轻重、病程和病史做出明确的规定。

合乎条件的才可列为实验对象，不合乎条件的一概不能列为实验对象。

只有这样，才能避免由于条件相差悬殊，个体差异大而影响实验结果的判断。

同时还要制定排除标准，如年老体弱者、同时患另一种影响实验效果的其它疾病，或对实验药物有不良反应的，均应排除在受试对象之外。

２．动物实验对象研究内容不同，选择动物的要求也不同，总的原则是选择与人体功能接近的动物，以便使研究结果有更好地外延，推而广之；选择对实验效应敏感的动物，以便得到预期的、可靠的结论。

例如，研究循环、神经、消化之生理病理特点，血管吻合术、体外循环、脏器移植等最好选用狗，因为狗在这方面的功能与人很接近。

不论选择人或动物作受试对象，均要同时考虑所需数量，即样本大小。

有关内容参阅相关章节。

三．实验效应所谓效应即我们通常讲的实验指标，是具体反映处理因素作用、效果的指征，是鉴定实验结果的客观尺度，是实验研究工作的核心内容。

指标选的是否恰当，直接关系到实验结果的成败。

１．指标的性质医学科研所用指标性质上可大体分为两类：（１）计数指标：是指处理因素作用于受试对象以后所发生的生理现象或病理现象，只能以清点数目的形式记录下来的指标。

如观察疗效时痊愈、显效、好转、无效、恶化等；化验指标（－）、（±）（＋）（＋＋）、（＋＋＋）等；动物实验中的生存与死亡各多少例等。

（２）计量指标：是指实验效应所反映的客观现象能以定量数据记录下来的指标。

如研究儿童身长（高）用厘米表示，体重用公斤表示，肺活量用升或毫升表示，体温用℃表示等等。

２．指标的数目指标的数目没有统一的规定，一般均按研究目的来确定，绝不要以为指标越多越好，要抓住主要矛盾，对主要指标一定要仔细地观察。

主次同抓必将分散精力，浪费人、财、物。

３．指标的选择选择观察指标时要注意如下几点：（１）指标的关联性:指观察指标能够准确地反映处理因素的效应本质，与处理因素有本质联系。

如痰中结核菌检出率是反映开放性肺结核的本质性指标。

（2）指标的特异性：指所选用的指标应能确切地反映疾病本身及处理因素的效应（又称指标的效应性），不受其它因素的干扰。

如碳氧血红蛋白（HbCO•）就是一氧化碳中毒的特异性指标,而血沉并非急性肾炎的特异性指标。

近年来免疫学的发展很快，于是有些研究不分清红皂白地在自己的实验中加进免疫学指标，这是不妥的。

（3）指标的客观性：实验指标有客观与主观之分，医学诊断上常有患者主诉和患者检查所见，主诉即主观感觉，检查所见即客观现象。

主观感觉可受社会因素、心理因素的影响，难以判断。

而客观指标较少受心理状态的影响，而控制信息偏倚，应用价值较大。

（4）指标的精确性：精确性包括两个意思，准确度指观察值与实际的接近程度，也称指标的真实性；精密度指重复观察时，观察结果的一致程度或接近程度，也称指标的可靠性。

如果一个指标有几种测定方法，应选择其中最精密的一种。

（5）指标的灵敏性：指标的灵敏性指检出实验效应的微量变化。

如观察细胞的亚微结构必须用电镜；欲观察体内微量金属元素，可采用极谱法，原子吸收分光光度法等。

（6）指标的标准化：指标应有时间和空间的标准，例如观察降压，不仅观察降压的时间，还要观察降压的持续时间，就是要统一规定出持续多长时间才算有降压效果。

４、指标的观察实验效应的观察应避免带有偏性，如实验中医生常偏重于新疗法，从而影响结果的真实性，为了消除和减少这种测量上的偏性，在研究中应采用盲法，多用双盲法。

第三节实验设计的原则一、对照原则１．对照的意义有比较才有鉴别，对照是比较的基础，要确定处理因素与实验效应的关系，没有对照不能说明任何问题。

因此，在医学科研中，除单纯的正常生理指标的调查外，一般都需要进行有对照的比较研究，设立对照可以控制非实验因素的影响，辨别疾病的痊愈是防治效果的作用还是自然痊愈等。