生化遗传学PPT课件
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第十章生化遗传病精品PPT课件
A.重型β地中海贫血
患者不能合成β链 α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发
生严重的溶血反应，引起肝脾增大。 组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨
质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额 隆等特殊的“地中海贫血面容”。
B.中间型β地中海贫血
•
一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因
2.3 地中海贫血的分子机制
α地中海贫血的分子机制
基因缺失：主要，缺失型α地中海贫血 基因突变：非缺失型α地中海贫血
地中海贫血的分子机制
基因缺失 基因突变： 主要
编码序列突变； 转录调控序列突变（TATA box)； RNA加工和修饰信号序列突变（GT-AG接头）
小结
1. 血红蛋白的分子结构及其发育演变过程 2. 镰形红细胞贫血症的特点。 3. 地中海贫血的类型与特点。
生化遗传病
DNA
RNA
Protein
基因的突变可引起蛋白质的相应改变
基因突变
蛋白质改变
轻微的突变引起多态性, 严重的突变表现为生化遗传病
按照缺陷蛋白对机体产生影响的差异， 生化遗传病可以分为分子病和酶蛋白病
生化 遗传病
分子病
由于基因突变造 成蛋白质分子结 构或合成量的异 常，从而引起机 体功能障碍的一 类疾病。
b.无义突变
Hb Mckees-Rock
β 145 TAT 酪氨酸
TAA 终止
c. 终止密码突变
碱基序列 139 140 141 142 143 144 145 146
正常血 红蛋白
AAA UAC CGU UAA GGU GGA GCC UCC
丝 赖 酪 精 （终止）
《人类生化遗传病》PPT课件
精品医学
57
治疗： 在婴儿出生后立即进行PKU筛查，一经确证，立刻 停乳，严格限制苯丙氨酸摄入 ➢用低苯丙氦酸水解蛋白来喂养患儿 ➢饮食治疗，如食用羊肉、大米、玉米、淀粉、糖 、蔬菜、水果等低苯丙氨酸的食物 ➢同时应限制如小麦、蛋类、肉、鱼、虾、乳类等 含丰富的苯丙氨酸食物的摄入
27
生化遗传病
HbBart’s胎儿水肿综合征：(――／――) (α0 ／ α0 )
患者为α0地贫基因纯合子，4个α珠蛋白基因均缺失， 不能合成α链，导致胎儿的γ链聚合成四聚体Hb Bart， (γ4)。由于此种血红蛋白对氧亲和力高，造成组织 缺氧，导致胎儿水肿死亡。胎儿常于30～40周时流
产、死胎或娩出后半小时 内死亡，可伴发其它畸形。
精品医学
45
三 胶原蛋白病
Manfan综合征 成骨不全
精品医学
46
胶原蛋白病
AD
兰 成色 骨巩 不膜 全综
合
征
精品医学
47
四 受体蛋白病
家族性高胆固醇血症 AD不完全显性 LDL受体缺陷 血浆总胆固醇 纯合子 600-1200mg/dl
杂合子 300-400 mg/dl 正常人 130-200mg/dl
第八章 人类生化遗传病
DNA → mRNA → 蛋白质或酶
分子病 酶蛋白病(先天性代谢缺陷)
精品医学
1
第一节 分子病 分子病（molecular diseases）由于基因突变 使蛋白质的分子结构或合成的量异常，直接引起机体 功能障碍的一类疾病。
1949年Pauling提出分子病的概念
精品医学
2
分子病
40
精品医学
41
地中海贫血的分子机制:
第10章 生化遗传学.ppt
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
医学遗传学课件：第8章 生化遗传学
•α2起始密码子ATG→ACG
无功能mRNA
•Hb Quong Sze (α125亮→脯) 二聚体形成受阻
•α2多聚A信号AATAAA→AATAAG
RNA切割和多聚腺 苷化突变体
•Hb Constant Spring (α终止→谷胺) mRNA不稳定
2.移码突变
•α1密码子14TGG－T
α-LCR区 无功能mRNA
(地2)
– ／–
– ／
临床类型
Gene缺失程度不同，临床症状表现不同，临床分为四类
Gene型 类 型
产物
临床症状
1 - -/- - α地1纯合子 无α链，γ4 HbBarts胎儿水肿
（严重缺氧、贫血、心衰）
2 - -/- α α1α2杂合子 α链↓，β4 HbH 溶血性贫血
3 - -/αα α1αA 杂合子 α链↓，轻型， 轻或无症状
– α基因的缺失
• 非缺失（微缺失）
串联重复基因：易在减数分裂 时发生非同源配对而发生不等 交换
– 碱基取代、缺失、插入、移码等
• 5’转录控制信号、外显子密码、终止密码 • 内含子拼接信号、共有序列 • 外显子和内含子潜在的拼接部位 • 3’多聚腺苷化信号
α珠蛋白生成障碍性贫血
突变类型
分子缺陷
1.核苷酸取代
血红蛋白
血红蛋白的分子结构
珠蛋白 血红素
2×α链 2×非α链
α Alfa β beta γ gama δ delta ε epsilon ζ zita Ψ pusai θ theta
血红素
血红蛋白
血红蛋白的结构
• 一、二级结构：
– 氨基酸排列顺序及 多肽链螺旋
• 类α链：（α、ζ） 141个氨基酸
生化遗传病ppt课件
一．
重型地中海贫血患儿
一．
父母均为-地贫 基因携带者。 姐15岁，妹11岁 ，均为重型-地 中海贫血者
二．
重 型 地 中 海 贫 血
父亲
母亲
子1
子2
子3
子4
β地中海贫血遗传规律示意图
β-地贫临床表现
轻型： 无症状，轻度贫血，肝脾不肿大； 中间型： 幼童期后逐渐出现肝脾肿大，轻度黄疸，贫 血面容。 重型： 贫血面容，重度贫血，黄疸，必须输血维持 生命，如不治疗多于5岁前死亡。
生化遗传病
朱劲华
概念
一．
生化遗传病又称分子病和遗传 性酶病，是由基因的缺陷引起 的，由于基因的缺陷造成蛋白 质的异常，使得人正常的生理 生化功能被扰乱，从而表现出 来的各种病症。
血红蛋白病
一．
血红蛋白病是指珠蛋白分子结 构异常或合成量异常引起的疾 病。分为两类，一类是珠蛋白 结构异常引起异常血红蛋白病 ，一类是珠蛋白数目异常造成 的地中海贫血。
镰型红细胞
镰型红细胞
一．
二．
HbS杂合体（HbAHbS）个体既含正常 的血红蛋白HbA（α2β2），也含镰 形细胞血红蛋白HbS（α2β2S）， 一般无临床症状，但在严重缺氧时 （例如在高海拔地区），红细胞就 会部分镰变呈现镰状细胞特征。 HbS纯合子（HbSHbS）个体不能合成 正常的β链，血红蛋白组成只有 α2β2S，表现为镰状细胞贫血症。
镰形细胞贫血症
由于患者红细胞中的血红蛋白的β珠蛋白 链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代（错义突 变），形成HbS（α2β26谷→缬）所致 。在氧分压低的毛细血管，溶解度低的 HbS易聚合成凝胶化的棒状结构，使红细 胞发生镰变，导致其变形能力降低，当 它们通过狭窄的毛细血管时，易挤压破 裂，引起溶血性贫血。另外，镰变细胞 使血液粘度增加，阻塞微循环，致使组 织局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛 。
生化遗传学PPT课件 (2)
一有δβ融合基因，无δ、β基因 另一有βδ融合基因，δ、β基因
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
生化遗传1
生化遗传学
Biochemical Genetics
概 念：生化遗传学
利用生物化学的方法研究人类正常及变 异性状的物质基础，即论述由于基因突变 导致蛋白质突变产生的生物化学变化或蛋 白分子质和量的异常从而引起机体功能障 碍的生化背景、 遗传规律及分子机制。
背景知识
先天代谢差错之父 Archibald Garrod 1908年“先天性代谢缺陷”报告
•治疗：终身低苯丙氨酸饮食，恶性者四氢生 物蝶呤配合左旋多巴、5-羟色氨等治疗
•生育：未控制女患者不能怀孕
白化病（albinism）
患者全身皮肤、头发、眼 缺乏黑色素，所以皮肤白皙， 头发呈淡黄色，眼呈灰蓝色， 羞明，视物模糊，可有眼球 震颤。日晒皮肤易灼伤，暴 露的皮肤易患皮肤癌。本病 为常染色体隐性遗传，发病 率为1/10000～1/20000。
•出生至3～4个月时开始出现智能发育不 全，可以发展到白痴水平 •步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，共济 失调，震颤，易激动，甚至惊厥 •可有严重呕吐，可误诊为幽门梗阻 •90％以上毛发发黄，肤白，虹膜呈黄色 •患儿尿和汗有一种特殊的腐臭
氧化 肾上腺素
•实验室检查：绿色环反应、血苯丙氨酸含量 （正常0.01-0.03g/L）、PCR/ASO基因诊断和 产前诊断生物蝶呤占总蝶呤百分比
常见代谢性遗传疾病
糖代谢病：半乳糖血症、糖原累计症、粘多糖累计症 氨基酸代谢病:苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、白化病 脂类代谢病: 神经鞘脂累积症、粘脂累积症 嘌呤代谢病: Lesch-Nyhan 综合症(LNS) 卟啉代谢病：急性间歇性卟啉症 尿素循环代谢病：精氨酸血症
苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)
AD，多为杂合子，由于胆固 醇沉积而出现黄瘤，较早出现 角膜弓(老人环)，过早出现冠 心病，纯合子患者病情更为严 重，可在儿童期发生冠心病， 5～30岁即可出现心绞痛和心 肌梗塞，甚至可能发生猝死。 杂合子血浆总胆固醇 300~400mg/dl。纯合子血 浆总胆固醇高达600～ 1200mg/dl。
Biochemical Genetics
概 念：生化遗传学
利用生物化学的方法研究人类正常及变 异性状的物质基础，即论述由于基因突变 导致蛋白质突变产生的生物化学变化或蛋 白分子质和量的异常从而引起机体功能障 碍的生化背景、 遗传规律及分子机制。
背景知识
先天代谢差错之父 Archibald Garrod 1908年“先天性代谢缺陷”报告
•治疗：终身低苯丙氨酸饮食，恶性者四氢生 物蝶呤配合左旋多巴、5-羟色氨等治疗
•生育：未控制女患者不能怀孕
白化病（albinism）
患者全身皮肤、头发、眼 缺乏黑色素，所以皮肤白皙， 头发呈淡黄色，眼呈灰蓝色， 羞明，视物模糊，可有眼球 震颤。日晒皮肤易灼伤，暴 露的皮肤易患皮肤癌。本病 为常染色体隐性遗传，发病 率为1/10000～1/20000。
•出生至3～4个月时开始出现智能发育不 全，可以发展到白痴水平 •步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，共济 失调，震颤，易激动，甚至惊厥 •可有严重呕吐，可误诊为幽门梗阻 •90％以上毛发发黄，肤白，虹膜呈黄色 •患儿尿和汗有一种特殊的腐臭
氧化 肾上腺素
•实验室检查：绿色环反应、血苯丙氨酸含量 （正常0.01-0.03g/L）、PCR/ASO基因诊断和 产前诊断生物蝶呤占总蝶呤百分比
常见代谢性遗传疾病
糖代谢病：半乳糖血症、糖原累计症、粘多糖累计症 氨基酸代谢病:苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、白化病 脂类代谢病: 神经鞘脂累积症、粘脂累积症 嘌呤代谢病: Lesch-Nyhan 综合症(LNS) 卟啉代谢病：急性间歇性卟啉症 尿素循环代谢病：精氨酸血症
苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)
AD，多为杂合子，由于胆固 醇沉积而出现黄瘤，较早出现 角膜弓(老人环)，过早出现冠 心病，纯合子患者病情更为严 重，可在儿童期发生冠心病， 5～30岁即可出现心绞痛和心 肌梗塞，甚至可能发生猝死。 杂合子血浆总胆固醇 300~400mg/dl。纯合子血 浆总胆固醇高达600～ 1200mg/dl。
生化遗传病PPT课件
• 基因突变类型：单个碱基置换 密码子缺失或插入 移码突变 基因缺失和融合基因
2019/11/14
44／１０２
(1) 单个碱基置换
碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生 转换或颠换。 单个碱基置换的结果： ①肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 ②使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可读 密码，肽链延长。
遗传方式 ？
2019/11/14
AD
杂合子有症状
34／１０２
遗传类型 β0
(－/－)
β＋
(－/＋)
β＋表达量低
(＋/＋)
2019/11/14
临床类型
重型β地中海贫血 轻型β地中海贫血 中间型β地中海贫血
35／１０２
1．重型 地中海贫血
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 • 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。 • 基因型：0纯合子(－/－)
2019/11/14
36／１０２
细胞学特征
患者β珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细 胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体 积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅— 低色素性小细胞性溶血性贫血。
2019/11/14
37／１０２
临床症状：患婴出生正 常，半周岁时发生严重小 细胞性溶血性贫血。
根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α 地1(α -thal1)：16号染色体上的2个α 基因均缺失或丧 失功能。
α 地2(α -thal2)：16号染色体上的2个α 基因中有1个缺 失或丧失功能。
2019/11/14
26／１０２
基因缺失 正常基因
2019/11/14
27／１０２
临床分型
2019/11/14
44／１０２
(1) 单个碱基置换
碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生 转换或颠换。 单个碱基置换的结果： ①肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 ②使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可读 密码，肽链延长。
遗传方式 ？
2019/11/14
AD
杂合子有症状
34／１０２
遗传类型 β0
(－/－)
β＋
(－/＋)
β＋表达量低
(＋/＋)
2019/11/14
临床类型
重型β地中海贫血 轻型β地中海贫血 中间型β地中海贫血
35／１０２
1．重型 地中海贫血
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 • 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。 • 基因型：0纯合子(－/－)
2019/11/14
36／１０２
细胞学特征
患者β珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细 胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体 积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅— 低色素性小细胞性溶血性贫血。
2019/11/14
37／１０２
临床症状：患婴出生正 常，半周岁时发生严重小 细胞性溶血性贫血。
根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α 地1(α -thal1)：16号染色体上的2个α 基因均缺失或丧 失功能。
α 地2(α -thal2)：16号染色体上的2个α 基因中有1个缺 失或丧失功能。
2019/11/14
26／１０２
基因缺失 正常基因
2019/11/14
27／１０２
临床分型
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4 6 8 出生 2
468
妊娠月龄
.
出生月龄
16
胚胎早期：先合成ξ 、ε 同时或稍后合成α、γ 组成HbGower1 ξ 2ε2 HbGower2 α2ε2 HbPortland ξ 2γ2、 HbFα2γ2
8周以后： ξ 、ε渐消失，γ达高峰，因此
HbFα2γ2上升 而且开始合成β 36周后：β急速上升，γ速度下降，且大量合成β
3′
30 31 104
105 146
在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上
的排列顺序一致。
.
14
基因
2
1 2 1
转录 翻译
珠蛋白链
G A 1
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠ GowerⅡ Portland F Ａ２ Ａ
Hb类 型
胚胎Hb
.
胎儿Hb 成人Hb
15
5
血红蛋白的结构
类α链：（α、 ζ ）141个aa
类β链:（β、δ、 γ、ε）146个aa
血红蛋白α链， α 血红蛋白
螺旋结构。
β链
.
6
肽链上氨基酸按一定方式卷曲成α螺旋,N－C端分成8个 螺旋段，各段经H键或离子键相互靠扰，形成三维空间， 则非极性氨基酸位于内部，极性氨基酸在外部，血红素 位于肽链折叠的口袋中，这位置可结合O2、CO2等。
在α链基因的第116位后面插入3个密码子 （117-119），肽链出现重复，可形成Hb Grady病。 ④融合突变：
如Hb Lepore病的非α链由δ基因和β基因融 合而成。
.
26
如HbLepore：类β链由δ＋β组成，N端与δ相同， C 端与β相同。故称δβ链
Gγ Aγ δ β
Gγ Aγ δ β GGγγ AAγγ δδ ββ
肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸或
临近的氨基酸发生替代，使二价铁变为三
价铁，是氧亲和力改变的Hb病。 有紫绀、继发性红细胞增加。AD遗传。
.
23
不稳定血红蛋白病（Heinz小体溶血性贫 血）
80多种，Hb会自发变性，成变性珠 蛋白小体(Heinz)，与细胞膜结合，改变 膜的通透性，同时变形性降低。 例如，β链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代）
估计全球约有2亿多人携带血红蛋白病 的基因。
.
3
（一）正常血红蛋白的分子结构与 发育变化
1、血红蛋白分子结构
珠蛋白 血红蛋白
血红素
2条α类链 2条β类链
.
4
2条α类链： α、 ξ链，141aa。
2条β类链： ε、 β 、 Gγ、Aγ、δ链，146aa
ξ链相当于原始的α链，ε链相当于原始的β链。
.
常为AD遗传。
.
24
（2）异常血红蛋白病的分子机制
①置换突变： 错义突变--HbS 无义突变—Hb Mckees-Rock，TAT-TAA 终止密码变异：α第142 UAA为终止密码， 如UAA→CAA为编码谷酰胺突变形成 Hb Constant Spring 病，有172个aa
.
25
②移码变异：如Hb Wayne病，ɑ链138UCC 丢失C。 ③整码突变：
Hbα
16p13.33→P13.11 5′ IVS1 IVS2
3′
31 32 99
.
100 141
13
2、β珠蛋白基因簇：位于11p15.4-pter
5′→ε→Gγ→Aγ→ψβ→δ→β→3′
胚胎期
5′ ε
Hbβ
胎儿期
成人期
Gγ Aγ ψβ δ β 3′
11p15.4-pter
IVS1 IVS2
5′
3、珠蛋白基因的表达
胚胎早期：先合成ξ 、ε 同时或稍后合成α、γ
8周以后： ξ 、ε渐消失，γ达高峰 36周后：β急速上升，γ速度下降，且大量合成β 出生3个月后：γ迅速降低
100
αγ
ξ 80
肽
链 （
60
α
β
在人体不同发育阶段， 上述各种Hb先后出现，
%
） 40
并且有规律地相互更替。
20
ε
δ
02
Hb GowerI Hb GowerII Hb Portland Hb F Hb A Hb A2
ξ 2ε2 α2ε2 ξ 2Gγ2 ξ 2Aγ2 α2Gγ2 α2Aγ2 α2β2 α2δ2 .
胚胎 胚胎 胚胎 胎儿 成人 成人
11
（二）人类珠蛋白基因及其表达
珠蛋白基因
α珠蛋白基因簇 β珠蛋白基因簇
类α : α 、 ξ链，141个aa组成 类β :Gγ、Aγ、ε、δ、β ，146个aa组成。
.
12
1、 α珠蛋白基因簇：位于16p13.33→P13.11 ，
上有2个α基因，1个ξ基因，以及3个假基因ψξ、 ψα2 、ψα1，一个功能不明的θ。基因排列顺序为：
胚胎期
胚胎期和成人
5′ξ
ψξ ψα1 ψα2 α2 α1 θ 3′
.
19
镰状细胞贫血症（AR遗传） β6谷氨酸（亲水极性）→缬氨酸（非
极性疏水），使易溶于水的分子外部出现 一个疏水的区域，溶解度下降5倍，红细胞 镰变。
.
20
.
21
HbS/HbS，预后不佳。 HbA/HbS，无症状/轻度贫血。
HbS
.
22
血红蛋白M病（ HbM） （遗传性高铁血红 蛋白病，AD） ：
出生3个月后：γ迅速降低 HbA 占优势
在整个过程中，各Hb消失是很协调的。
.
17
（三）血红蛋白病的种类
异常血红蛋白病:
血红蛋白病
由于珠蛋白基因异常而导致 合成的珠蛋白肽链结构与功能
发生异常。
地中海贫血综合征:
珠蛋白基因缺失或缺陷而致
珠蛋白肽链合成速率降低。
.
18
1、 异常血红蛋白病
（1）异常血红蛋白病种类 至今异常血红蛋白病1004种。
GGγγ AAγγ δδ ββ
Hale Waihona Puke Gγ Aγ δ βδ.
Gγ Aγ δβ
Hb Lepore 27
2、地中海贫血
Thalassemia :
.
7
一级结构：
类α链： 141个aa 类β链： 146个aa
.
8
二级结构： α螺旋
三级结构：非螺旋处通过氢键或离子键折叠。
分为8段，A、B、C、D、E、F、G、H
.
9
四级结构
两条类α链和两条类β链聚合而成。
.
10
2、Hb发育变化
表10-1正常人体血红蛋白
血红蛋白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段
第十章 生化和分子遗传病
-----是由于遗传物质改变，以及遗传物 质对蛋白质（酶）的合成及机体代谢控 制的改变而造成的。
.
1
第一节 分子病
运输性蛋白病
凝血因子缺乏
分子病
(根据异常蛋白的功能和分布分为)
免疫蛋白缺陷病 膜转运蛋白病
受体蛋白病
胶原蛋白病
.
2
一、血红蛋白病
血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由 于基因突变导致珠蛋白结构异常或合成量 异常而引起的疾病。