第三章 酰化反应 -1
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第三章 酰化反应
N
RCOOH + N S S N
2,2-二吡啶二硫化物
NO2
Ph3P Ph3P=O Et3N
RCOOH +
O N S C Cl
O N S C R
RCOCl + N SH
吡啶硫酚
Et3N
2-吡啶硫醇酯
优点：对仲、叔醇以及有位阻的伯醇效果较好；缺点： 硫醇酯具有特殊气味及毒性，应用受到限制。
CH3 H3C CH3 CH 3 (CH3)3COH/CH3CN/CuCl2 r.t. , 12min (96%) H3C CH3 COCl N SH H3C
CH3 CO CH3 S N
COOC(CH3)3
b.羧酸吡啶酯
OH HO(CH3)nCOOH I N CH3 (CH2)n O C O N CH3 O X Et3N , 7.5~8h I N CH3 O (CH2)n C O
c.羧酸三硝基苯酯 d. 羧酸异丙烯酯
3. 酸酐为酰化剂 酸酐是一个强酰化剂，反应具有不可逆性。酸酐多用 在反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化上。 ①催化剂 酸性催化剂：硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、氯化锌、 氯化钴 碱性催化剂：羧酸钠、吡啶、三乙胺、喹啉、N、N－二 甲基苯胺，作用：a.除掉氯化氢；b.催化作用。
C2H5
喹诺酮类抗菌药依诺沙星中间体 ③转变成其它基团
CH3 AlCl3/CS2 5℃, 3h CH3 COCH3 CH3COCl
CH(CH3)2
CH(CH3)2
（2）药物结构修饰 ）
S OAc COO NHCOCH3 F3C N CH2CH2CH2 N (1) CH2OCOCH2CH2COOH CO HO OH NHCOCHCl2 CH OH O (3) O2N (4) CH CH2OCOC15H31 (2) N CH2CH2OCOC6H13
药物合成反应第三章酰化反应
BF3/Et2O
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
+ CH3OH
O O C(CH2)3CH3
+ H2O
CH=CH-COOCH3
COOH
对甲苯磺酸
TsOH
+ C12H25OH Xylene
HO
OH
OH
COOC12H25
HO
OH
OH
(c) DCC 二环己基碳二亚胺
R-N=C=N-R
CH3-N=C=N-C(CH3)3 CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2
OH O=C-R
+OH R-C-OC(CH3)3
属于SN1机理
-H+
O
R-C-OC(CH3)3
按SN1机理进
行反应，是烷 氧键断裂
* 3oROH按此反应机理进行酯化。 * 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合，
故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。
该反应机理也 从同位素方法 中得到了证明
②羧酸的结构
R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利于反应 R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行 羰基的a位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强
③催化剂 i提高羧酸反应活性
(a)质子酸催化法: 浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等
O
H+
R C OH
O R''OH + R C OH R'
O R'' HO C R ' - H+
R'' OH
H O
O
C
第三章酰化反应-药物合成反应gcz
v 1 0.84 0.84 0.64 0.68 0.47 0.026
10
叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱去羟基形成正碳 离子，同时形成的酯也已发生脱酯氧基而形成正碳离子，正碳 离子的稳定性使得反应不易生成酯。
C OH＋H C ＋ RCOOH
C OH2
C ＋H2O
O
C O CR ＋H
与叔醇一样，苄醇、烯丙醇由于脱羟基形成稳定的碳正离子，碳正离子与水 作用而恢复成醇的趋向大于形成酯的趋向，故同样酰化较为困难。
配 位 键 (增 加 C的 正 电 性 )
O AlCl3
OAlCl3
R
R
OH -HCl
OAlCl2
OAlCl3 R
OAlCl2
B F 3 / E t 2 O
H O O C C H C H C O O H + C H 3 O H2 0 hH 3 C O O C C H C H C O O C H 3
C O 2 H + C H 3 O HB F 3
C O 2 C H 3
对于不稳定的酸和醇（如含双键）不能用质子酸催化，而
这类催化剂尤其是BF3可避免双键的分解或重排。
15
(3) 酸性树脂(Vesley)催化法: 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法，此法可加
快反应速度、提高收率。
而且此法后处理简单。
V esley法
C H 3C O O H+C H 3O H
O O
21
第三章 酰化反应
氧原子上的酰化反应(酯的制备)
由于三苯基鏻的位阻较大，所以形成醇-三苯基鏻活泼中间体 的能力与醇的大小有很大关系，这一点可以用来对不同取代的 醇进行选择性酯化。
P h 3 P + E tO O C -N + N -C O O E t
第三章 酰化反应
O O
RCOOCOR
R
C
+
R
C
O
H
混合酸酐的应用： ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）
O
O C R +CF 3 COOH
(CF 3 CO) 2 O+RCOOH
F 3C
C O
(CF3CO)2O H 2N CH 2OH + CH 3CH 2COOH
H2N
CH 2OCOCH 2CH 3
O RH2C C OR' + RH2C
O C OR'
R'ONa RH2C
O C
O H C COEt R
O RH2C C OR ' + Ar
O C OR '
O EtONa Ar C
O CHC R OR '
影响因素：
i）碱
O H3C C R 用 O CH C O R H2 C C
EtONa
R
用
Ph3CNa NaH NaNH2(强碱) 强
HO
C H 2O A c
NaOH HO 或 C H 3O N a
A cO
C H 2 OH
第三节 碳原子上的酰化反应
一、芳烃的C-酰化
1、Friedel-Crafts（傅-克酰化反应）
O O
+
R
C
Z
Lewis
C
R
(Z= -X,-OCOR,-OH,OR')
（1） 酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸﹥酯
羰基的α位为叔碳时发生烃化反应
AlCl3 AlCl3 O
配位键(增加C的正电性)
O R C OH
RCOOCOR
R
C
+
R
C
O
H
混合酸酐的应用： ①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的羧酸的酯化）
O
O C R +CF 3 COOH
(CF 3 CO) 2 O+RCOOH
F 3C
C O
(CF3CO)2O H 2N CH 2OH + CH 3CH 2COOH
H2N
CH 2OCOCH 2CH 3
O RH2C C OR' + RH2C
O C OR'
R'ONa RH2C
O C
O H C COEt R
O RH2C C OR ' + Ar
O C OR '
O EtONa Ar C
O CHC R OR '
影响因素：
i）碱
O H3C C R 用 O CH C O R H2 C C
EtONa
R
用
Ph3CNa NaH NaNH2(强碱) 强
HO
C H 2O A c
NaOH HO 或 C H 3O N a
A cO
C H 2 OH
第三节 碳原子上的酰化反应
一、芳烃的C-酰化
1、Friedel-Crafts（傅-克酰化反应）
O O
+
R
C
Z
Lewis
C
R
(Z= -X,-OCOR,-OH,OR')
（1） 酰化剂的影响：酰卤﹥酸酐﹥羧酸﹥酯
羰基的α位为叔碳时发生烃化反应
AlCl3 AlCl3 O
配位键(增加C的正电性)
O R C OH
《药物合成反应》-闻韧主编第三章酰化反应-知识点总结
#2.11打卡# 完成学习目标第三章酰化反应Acylation Reaction1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应.2 分类：根据接受酰基原子的不同可分为：氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护。
酰化机理：加成-消除机理加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性：若L的电子效应是吸电子的，不仅有利于亲核试剂的进攻，而且使中间体稳定；若是给电子的作用相反。
根据上述的反应机理可以看出，作为被酰化物质来讲，无疑其亲核性越强越容易被酰化。
具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为；RCH2－＞R—NH－＞R—O－＞R—NH2＞R—OH。
在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向：L-碱性越强，越不容易离去，Cl- 是很弱的碱，-OCOR的碱性较强些，OH-、OR-是相当强的碱，NH2-是更强的碱。
RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2＞RCONR2′R: R为吸电子基团利于进行反应；R为给电子基团不利于反应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行酸碱催化碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-，从而加速反应。
酸催化的作用是它可以使羰基质子化，转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易受亲核试剂进攻的基团，从而加速反应进行。
氧原子的酰化反应是一类形成羧酸酯的反应，是羧酸和醇的酯化反应，是羧酸衍生物的醇解反应醇的结构对酰化反应的影响伯醇(苄醇、烯丙醇除外）＞仲醇＞叔醇1) 羧酸为酰化剂：提高收率：(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。
（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。
）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能)催化剂(1)质子酸催化法: 无机酸：浓硫酸,氯化氢气体,有机酸：苯磺酸，对甲苯磺酸等。
酰化反应
第三章 酰化反应
定义：有机化合物分子中引入
酰基的反应称为酰化反 应。
用途1：活性化合物的必要官能团
O2N OHNH2 C C CH2OH H H OHNHCOCHCl2 C C CH2OH H H Cl2CHCO2Me
O2N
降低氨基毒性
COOH OCOCH3
O N H
N N S SO2NH2
用途2：结构修饰和前体药物
H N Cl N O O O Cl N H N O OH
用途3：羟基、胺基等基团的保护
H2N Me Ac2O
AcHN
Me
KMnO4
AcHN
CO2H
H2O/H+
H2N
CO2H
防止氧化副反应
酰化反应
直接酰化反应 间接酰化反应
主要发生在碳、氧、氮、硫原子上
反应类型
•亲电酰化反应 •亲核酰化反应
•自由基酰化反应
COOH
+
OH PPA/DCC COO 12h NO2 90% NO2
COOH +
OH
H2SO4/H3BO3 COO 24h 100%
Ac-TMH
Ac-TMH
• 3.1.8 羟基保护
方法：
• 甲酸酯
• 乙酸酯
• 苯甲酸酯及其衍生物
3.1.8.1.甲酸酯保护基
• 特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在
• 3.1.1.3 Vesley法：强酸性阳离子交换树脂
3.1.1.4 DCC及其类似物脱水法
• DCC (二环己基碳二亚胺)
R C
O O H O
+
N C N NH + R' O H N O N C N H H
定义：有机化合物分子中引入
酰基的反应称为酰化反 应。
用途1：活性化合物的必要官能团
O2N OHNH2 C C CH2OH H H OHNHCOCHCl2 C C CH2OH H H Cl2CHCO2Me
O2N
降低氨基毒性
COOH OCOCH3
O N H
N N S SO2NH2
用途2：结构修饰和前体药物
H N Cl N O O O Cl N H N O OH
用途3：羟基、胺基等基团的保护
H2N Me Ac2O
AcHN
Me
KMnO4
AcHN
CO2H
H2O/H+
H2N
CO2H
防止氧化副反应
酰化反应
直接酰化反应 间接酰化反应
主要发生在碳、氧、氮、硫原子上
反应类型
•亲电酰化反应 •亲核酰化反应
•自由基酰化反应
COOH
+
OH PPA/DCC COO 12h NO2 90% NO2
COOH +
OH
H2SO4/H3BO3 COO 24h 100%
Ac-TMH
Ac-TMH
• 3.1.8 羟基保护
方法：
• 甲酸酯
• 乙酸酯
• 苯甲酸酯及其衍生物
3.1.8.1.甲酸酯保护基
• 特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在
• 3.1.1.3 Vesley法：强酸性阳离子交换树脂
3.1.1.4 DCC及其类似物脱水法
• DCC (二环己基碳二亚胺)
R C
O O H O
+
N C N NH + R' O H N O N C N H H
第三章 酰化反应
Claisen反应 两酯结构相同, 反应: (1) Claisen反应:两酯结构相同,或其 活泼氢。 中之一不含有 活泼氢。
α
RCH2COOEt
EtO
RCH COOEt
RCH2COOEt
O OEt
R
RCH2 C CH COOEt
O R RCH2 C CH COOEt
2
CH3 CH3 CH COOC2H5
RCOCl
δ β
烯胺
R=(CH3)2CHCH2CH2-
-C有亲核性，可与亲电试剂RCOCl反应 有亲核性，可与亲电试剂RCOCl反应 RCOCl β 生成C 生成C-酰化合物
CH3 CH3
CH CHO + HN
O
△
CH3 CH3
C CH N
O
CH3COCl Et3N
吗啉
CH3 CH3 CH3 CH3 CHO C COCH3 (66%)
CHO
CHO
Cl Cl + H C Cl Cl CCl2 OH CCl3 + H 2O
O O
+
O CCl2 H CCl2
H
O OH CHCl2 H2O
O
CHO
二
O
羰基化合物的 α 位C-酰化
活性亚甲基化合物的C 1 活性亚甲基化合物的C-酰化
CH3C CH2 COOEt B: PhCOCl CH3 CO CH COOEt CH3 CO CH COOEt COPh
CO
OMe （91%）
杂环也能发生此反应
+ (CH3CO)2O O 56%HI 0-250C, 30min O COCH3 (76%)
+ CH3COCl S
第三章-酰化反应
41
O O2N RCO
O2N
NO2
O
难 于
R-C-OR'' 分
离
,
所
以 三 种 物 质 一 起 加 入
ⅳ.其他活性酯
羧酸异丙烯酯等，适用于立体障碍大的羧酸
RCOOH + H3C C CH
O RC
R'OH O C CH2
CH 3
O RCOR'
n-C4H9
n-C18H37 C
COOH + H3C C
CH
催化剂的选择主要取决于醇的性质
36
(4)应用特点 a. 羧酸甲酯或乙酯的应用
生成沸点较低的甲醇或乙醇，易从反应体系中除去， 促使平衡向产物方向进行，利于产物的分离纯化。
37
b. 活性酯的应用 ⅰ.羧酸硫醇酯
RCOOH +
N SS N
2,2-二吡啶二硫化物
RCOOH +
O N S C Cl
Ph3P Ph3P=O
Zn2+ 175℃
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C18H37-OH/H+ △ ,6min
n-C18H37 C COO C18H37-n +
n-C7H15
O H3C C CH3
n-C7H15
42
3. 酸酐为酰化剂
(1) 反应通式
OO RC-O-CR + R'-OH
21
b.醇结构的影响
立体效应的影响: 伯醇（-CH2-OH）＞仲醇（>CH-OH）＞ 叔醇（≡C-OH）
立体效应
O O2N RCO
O2N
NO2
O
难 于
R-C-OR'' 分
离
,
所
以 三 种 物 质 一 起 加 入
ⅳ.其他活性酯
羧酸异丙烯酯等，适用于立体障碍大的羧酸
RCOOH + H3C C CH
O RC
R'OH O C CH2
CH 3
O RCOR'
n-C4H9
n-C18H37 C
COOH + H3C C
CH
催化剂的选择主要取决于醇的性质
36
(4)应用特点 a. 羧酸甲酯或乙酯的应用
生成沸点较低的甲醇或乙醇，易从反应体系中除去， 促使平衡向产物方向进行，利于产物的分离纯化。
37
b. 活性酯的应用 ⅰ.羧酸硫醇酯
RCOOH +
N SS N
2,2-二吡啶二硫化物
RCOOH +
O N S C Cl
Ph3P Ph3P=O
Zn2+ 175℃
n-C4H9 CH2
n-C18H37 C COO C CH3
n-C7H15
n-C4H9
n-C18H37-OH/H+ △ ,6min
n-C18H37 C COO C18H37-n +
n-C7H15
O H3C C CH3
n-C7H15
42
3. 酸酐为酰化剂
(1) 反应通式
OO RC-O-CR + R'-OH
21
b.醇结构的影响
立体效应的影响: 伯醇（-CH2-OH）＞仲醇（>CH-OH）＞ 叔醇（≡C-OH）
立体效应
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O EtO N N OEt O EtO N PPh3 RCOOH N OEt EtO O
PPh3
O N H
PPh3 NH
RCOO
O (DEAD) R1 HO R2
3
R1 Ph3P O
R
R2
3
RCOO
R1 R
3
O O R
R
R
2
叔醇 构型反转
22
（4）应用特点 ）
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大， 伯、仲醇的选 择性
（3）影响因素 ）
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强， 羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
O R X OH > R O OH
O R OH
O O OH > R OH
O OH O2N > Cl
O OH >
O OH > H3C
O OH
O OH NO2 > O2N
O OH > NO2
O OH
15
B 醇结构的影响
RCOOCOCF3 + CF3COOH
N OCOPh
N N
OH
OCOPh
r.t., 24h
例：局麻药丁卡因的合成
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
40
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 ） （2）反应机理 ）
质子酸催化
O R O R O R O H R OH or R O O R O R OH O C R1OH RCOOR1
L ewis酸催化 O R O R O R O BF3 R O or R O O BF3 R O BF3 R O
HO
CH2OAc
(68%)
HO
CH2OH
Py
AcO
CH2OAc (62%)
BF3.Et2O催化选择 催化选择 性酰化醇羟基！ 性酰化醇羟基！
大位阻醇的酰化！ 大位阻醇的酰化！
46
B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应
（i）羧酸 三氟乙酸混合酸酐 ）羧酸-三氟乙酸混合酸酐
RCOOH + (CF3CO)2O O R O F3C O H R OH F3C O
配位键(增加C的正电性)
R C OH
18
(iii) Vesley法 法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和 催化能力强、收率高、
CH3COOH + CH3OH
Vesley法 10min
CH3COOCH3 (94%)
19
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） 法 ，二环己基碳二亚胺）
26
D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化 内酯的制备：
27
2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式 ）
（2）反应机理 ）
28
（3）影响因素 ）
A 羧酸酯结构的影响
基团的影响： 位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时， ￭ R基团的影响：α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强 基团的影响 基团的影响： ￭ R1基团的影响：RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5
20
DCC类似物： 类似物： 类似物
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N
O
21
（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction） ）偶氮二羧酸二乙酯法（ ） ）
2
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
3
O C6H5 S O O HO S O OH HO OH C6H5
O S O O S O O S O
O HO P OH OH HO
O P OH O P
O P OH
4
• • • • •
2 应用： 药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、 羟基、胺基等基团的保护
16
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。
17
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等） 酸催化法
AlCl3 O R C OH AlCl3 O
一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。 酸或强酸型离子交换树脂。 多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的 酸或强酸型离子交换树脂
30
（4）应用特点 ）
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低， 反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
42
（ii）碱催化：常用吡啶 ）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶 、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶 、 吡咯烷基吡啶 (PPY)、三乙胺 及醋酸钠(CH3COONa)等。 4-吡咯烷基吡啶对酸酐催 、三乙胺(TEA)及醋酸钠 及醋酸钠 等 吡咯烷基吡啶对酸酐催 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。
36
(iv) 其他活性酯
H3CS SCH3 R1
O R C O
羧酸异丙烯酯
羧酸二甲硫基烯醇酯
N N N OCOR
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯 羟基苯并三唑（ 羟基苯并三唑 ）
37
羧酸异丙烯酯: 羧酸异丙烯酯
C4H9-n n-C18H37 C COOH + H3C C CH
Zn
2+
C4H9-n n-C18H37 C COO C
Ac2O/DMAP r.t., 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (1%)
43
C 反应溶剂的影响
采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时， ￭ 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 作为催化剂的吡啶、 ￭ 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 其他溶剂： 二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、 ￭ 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等
（iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)3 ）三氟甲磺酸盐：
OH C9H19 H3C CH3
Ac O/Sc(CF A 2O/S (CF3SO3)3 -20 oC, 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (95%)
OH C9H19 H3C CH3
• 醇的 -酰化反应 醇的O• 酚的O-酰化反应 酚的 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应 醇的
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式 ）
（2）反应机理 ）
提高收率: 提高收率 ￭ 增加反应物浓度 ￭ 减少生成物的浓度 ￭ 除去反应中生成的水 添加催化剂， ￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
14
D 反应温度的影响
通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温， 通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流
44
（4）应用特点 ）
A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应
￭酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 ￭单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用
45
BF3 Et 2O Ac2O
O s-BuLi CO -110 0C s-BuC Li
O -110 0C
NH4Cl
OH C Bu-s O
HS R CHO + HS
R`X - LiX
S R CH S
n-C4H9Li
S R C Li S
S R C R S
H2O/HgCl2
O R C R`
11
二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强， 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 叔醇、烯丙醇、 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
29
C 催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。
CH3 N S N 2 (VI) OH
(IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF
O O
CH3 O O (75%) CH3
O
O
CH3
N SH
CH3 H3C CH3 C S O CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl 2
H3C COCl
N
r.t., 12 min (96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
5
教学内容
1.酰化反应机理 1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 2.氧 3.氮 3.氮原子上的酰化反应 4.碳 4.碳原子上的酰化反应
6
第一节 酰化反应的机理
7
一、电子反应机理
1.亲电反应机理: 亲电反应机理: 亲电反应机理 (1) 单分子历程
限速步骤： 限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。 采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。
15-n
A
n C18H37 OH/H △,6min
+
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n 92% + H3C
PPh3
O N H
PPh3 NH
RCOO
O (DEAD) R1 HO R2
3
R1 Ph3P O
R
R2
3
RCOO
R1 R
3
O O R
R
R
2
叔醇 构型反转
22
（4）应用特点 ）
A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大， 伯、仲醇的选 择性
（3）影响因素 ）
A 羧酸结构的影响
羧酸的酸性越强， 羧酸的酸性越强，其酰化能力越强
O R X OH > R O OH
O R OH
O O OH > R OH
O OH O2N > Cl
O OH >
O OH > H3C
O OH
O OH NO2 > O2N
O OH > NO2
O OH
15
B 醇结构的影响
RCOOCOCF3 + CF3COOH
N OCOPh
N N
OH
OCOPh
r.t., 24h
例：局麻药丁卡因的合成
例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成
40
3. 酸酐为酰化剂
（1）反应通式 ） （2）反应机理 ）
质子酸催化
O R O R O R O H R OH or R O O R O R OH O C R1OH RCOOR1
L ewis酸催化 O R O R O R O BF3 R O or R O O BF3 R O BF3 R O
HO
CH2OAc
(68%)
HO
CH2OH
Py
AcO
CH2OAc (62%)
BF3.Et2O催化选择 催化选择 性酰化醇羟基！ 性酰化醇羟基！
大位阻醇的酰化！ 大位阻醇的酰化！
46
B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应
（i）羧酸 三氟乙酸混合酸酐 ）羧酸-三氟乙酸混合酸酐
RCOOH + (CF3CO)2O O R O F3C O H R OH F3C O
配位键(增加C的正电性)
R C OH
18
(iii) Vesley法 法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和 催化能力强、收率高、
CH3COOH + CH3OH
Vesley法 10min
CH3COOCH3 (94%)
19
(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） 法 ，二环己基碳二亚胺）
26
D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化 内酯的制备：
27
2. 羧酸酯为酰化剂
（1）反应通式 ）
（2）反应机理 ）
28
（3）影响因素 ）
A 羧酸酯结构的影响
基团的影响： 位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时， ￭ R基团的影响：α位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强 基团的影响 基团的影响： ￭ R1基团的影响：RCOOAr > RCOOCH3 > RCOOC2H5
20
DCC类似物： 类似物： 类似物
CH3-N=C=N-C(CH3)3 R-N=C=N-R CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2 (CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2 N C N (CH2)2 N
O
21
（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction） ）偶氮二羧酸二乙酯法（ ） ）
2
• 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个 羟基后所剩余的基团
3
O C6H5 S O O HO S O OH HO OH C6H5
O S O O S O O S O
O HO P OH OH HO
O P OH O P
O P OH
4
• • • • •
2 应用： 药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、 羟基、胺基等基团的保护
16
(i) 质子酸催化法 ￭无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 ￭有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 ￭简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。
17
(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等） 酸催化法
AlCl3 O R C OH AlCl3 O
一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。 酸或强酸型离子交换树脂。 多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的 酸或强酸型离子交换树脂
30
（4）应用特点 ）
反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低， 反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短 A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用
42
（ii）碱催化：常用吡啶 ）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶 、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶 、 吡咯烷基吡啶 (PPY)、三乙胺 及醋酸钠(CH3COONa)等。 4-吡咯烷基吡啶对酸酐催 、三乙胺(TEA)及醋酸钠 及醋酸钠 等 吡咯烷基吡啶对酸酐催 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。 化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。
36
(iv) 其他活性酯
H3CS SCH3 R1
O R C O
羧酸异丙烯酯
羧酸二甲硫基烯醇酯
N N N OCOR
1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯 羟基苯并三唑（ 羟基苯并三唑 ）
37
羧酸异丙烯酯: 羧酸异丙烯酯
C4H9-n n-C18H37 C COOH + H3C C CH
Zn
2+
C4H9-n n-C18H37 C COO C
Ac2O/DMAP r.t., 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (1%)
43
C 反应溶剂的影响
采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时， ￭ 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 作为催化剂的吡啶、 ￭ 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 其他溶剂： 二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、 ￭ 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等
（iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)3 ）三氟甲磺酸盐：
OH C9H19 H3C CH3
Ac O/Sc(CF A 2O/S (CF3SO3)3 -20 oC, 5.5 h H3C
OAc C9H19 CH3 (95%)
OH C9H19 H3C CH3
• 醇的 -酰化反应 醇的O• 酚的O-酰化反应 酚的 • 醇、酚羟基的保护
13
一、醇的O-酰化反应 醇的
1. 羧酸为酰化剂
（1）反应通式 ）
（2）反应机理 ）
提高收率: 提高收率 ￭ 增加反应物浓度 ￭ 减少生成物的浓度 ￭ 除去反应中生成的水 添加催化剂， ￭ 添加催化剂，增加反应物的活性
14
D 反应温度的影响
通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温， 通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流
44
（4）应用特点 ）
A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应
￭酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 ￭单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用
45
BF3 Et 2O Ac2O
O s-BuLi CO -110 0C s-BuC Li
O -110 0C
NH4Cl
OH C Bu-s O
HS R CHO + HS
R`X - LiX
S R CH S
n-C4H9Li
S R C Li S
S R C R S
H2O/HgCl2
O R C R`
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二、自由基反应机理
12
第二节 氧原子上的酰化反应
B 醇结构的影响
醇羟基的亲核能力越强， 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强 叔醇、烯丙醇、 甲醇 > 伯醇 > 仲醇 > 叔醇、烯丙醇、苄醇
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C 催化剂的影响 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。 含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。
CH3 N S N 2 (VI) OH
(IV) 或（V）Ph3P/HOAc/THF
O O
CH3 O O (75%) CH3
O
O
CH3
N SH
CH3 H3C CH3 C S O CH3
(CH3)3COH/CH3CN/CuCl 2
H3C COCl
N
r.t., 12 min (96%)
H3C
CH3 COOC(CH3)3
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教学内容
1.酰化反应机理 1.酰化反应机理 2.氧原子上的酰化反应 2.氧 3.氮 3.氮原子上的酰化反应 4.碳 4.碳原子上的酰化反应
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第一节 酰化反应的机理
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一、电子反应机理
1.亲电反应机理: 亲电反应机理: 亲电反应机理 (1) 单分子历程
限速步骤： 限速步骤：动力学一级反应
采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。 采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。
15-n
A
n C18H37 OH/H △,6min
+
C4H9-n n-C18H37 C COO C18H37-n 92% + H3C