探索丹参酮IIA磺酸钠工艺

探索丹参酮IIA磺酸钠工艺报告

一．背景，目的，意义

综合1002037~~1003068共32个批号的各项统计数据（见附表），收率起伏太大。结合磺化中间体的净重量（重量*潮品含量）以及成品的收率分析：对比批号为1003055，056，057三批，在中间体净含量相同的情况下，成品收率相差近10个百分点；059比055在中间体的净含量多0.3kg，但收率反而低了近8个百分点。

丹参酮IIA磺酸钠注射剂是常用的心血管治疗用药，同时也可以作为改善俯脏细胞微循环的辅助药，而且该药是我公司的主要产品，无论是针对产品质量保证，还是市场需求量，我们都有责任做好丹参酮IIA磺酸钠原料药。目前我公司原料药丹参酮IIA磺酸钠的含量经紫外测量可以达到96%（折干），但在HPLC上还达不到96%。而提高丹参酮IIA磺酸钠的纯度和提高丹参酮IIA磺酸钠收率，不仅可以提高企业利润，保证产品质量上安全性和稳定性，还可以增强产品的竞争力。通过分析生产状况和探索性实验，整理出科学真实的实验数据，以便为生产提供有说服力、有价值的参数。

二．丹参酮IIA磺酸钠工艺分析

1、磺化体系

由于丹参酮IIA中的呋喃结构上供电子基团使得磺化较易进行，因而也容易水解。如果磺化后的废酸浓度过高，则在一定温度下，主要发生水解反应。（考察磺化剂的用量）

原料中含有的其他成分，在磺化阶段由于温度和时间的关系

会引起多磺化、氧化和缩聚物的生成等副反应，同时应该注意温度还可以影响磺酸基进入的位置以及异构磺酸的生成比例。（因此考察磺化阶段的反应温度和时间）

有文献显示磺化反应温度控制在15~19度为好，而磺化反应锅内存在取代、水解等多平衡反应，与温度和各种溶剂之间存在密切联系，因此此体系考察反应温度，冰醋酸的量，乙酸酐的量，混酸的量，混酸的滴加速度对磺化反应的影响，建立一个5因素3水平（L12）正交实验。

2、水化和成盐体系

资料：将磺化液加水适当稀释，某些芳磺酸在50%~80%的硫酸中因溶解度小而析出。现行工艺中，水、二氯甲烷和石油醚三相溶剂稀释磺化液。水化温度，时间，三相溶剂的量，成盐温度将作为考察点，这个需要做初步实验。

3、PH值

丹参酮IIA磺酸钠在PH<4.0时易发生水解，或许这个因素可很好的解释1002037~~1003068共32个批号的各项统计数据出现的异常情况，因为现行中间体的检测中没有中间体酸度的项目，所以大致情况也是猜测。可能是磺化，水化，成盐过程中的PH无法控制好，才导致中间体PH<4或>4，在回流阶段，加热的甲醇极性增大，使得丹参酮IIA磺酸钠出现不同程度的水解，这样就可以解释为什么收率高低起伏了。

4、精制体系

a 丹参酮IIA磺酸钠的粗品在380L甲醇，10L甲醇+1.6kg活性炭中回流，活性炭为粗品的20%，一般来说，活性炭的比例在5%以下，因此，在无资料显示活性炭对丹参酮IIA磺酸钠和杂质的吸附能力时，有必要怀疑活性炭的加入时间点和量对收率产生影响。

b 关于浓缩冷却阶段中浓缩液的体积控制。大概有400L甲醇溶液进行减压浓缩，按照280L回收甲醇的量来看，进入浓缩的甲醇或回收的甲醇的体积大概会有20L的偏差，尽管这种情况在现行工艺的要求范围内，但20L的甲醇很可能造成纯品的多析出或少析出。分析100307（H），成品重量为2.4kg，从12批回收液中提取那么每批有大概0.2kg从正常批号中流失，如果估算正常批号的浓缩液为50L，对工艺要求蒸馏65%~75%的范围而言，甲醇液至少有25L左右的浮动，而正常批号成品增加0.1kg，收率则至少提高1.65个百分点。因此考察和监控蒸发甲醇的百分比，同时建议对甲醇作为丹参酮IIA磺酸钠重结晶的溶剂做进一步考察比较，有文献显示，用乙醇回流，甲醇重结晶，或者用甲醇+少量水做溶剂对丹参酮IIA磺酸钠含量产出比较好的影响。

5、杂质分析

分析成品和中间体中的杂质，大概了解杂质的水溶性或脂溶性，以及强弱，然后根据情况找出合理解决方案。

三、实验方案

1、设计一个关于磺化反应温度，冰醋酸的量，乙酸酐的量，混酸的量，混酸的滴加速度的5因素3水平（L12）正交实验。找出最佳实验条件。

2、监控各个体系的PH值，统计并建立基本数据。

3、酸度对丹参酮IIA磺酸钠的稳定性实验。设计一个有关温度，时间，酸度的梯度实验。

4、根据杂质分析的结果，提出设想。杂质中难除的是水溶性杂质，可以在成盐后的有机溶剂浸泡时加少量甲醇，来和不加甲醇的条件下对比。

5、活性炭对纯度及收率的影响实验。

活性炭加入甲醇的时间点：回流前，回流0.5h后和回流1h

活性炭加入的量：5%，15%，25%

6、浓缩体积对收率及纯度的影响实验

分为总体积的65%，70%，75%，80%四个梯度

7、探索回流，浓缩时溶剂的选择，以便于更好的除杂。