丹参酮抗肿瘤研究新进展_李光强
丹参酮ⅡA体外治疗肺癌的研究进展
活性。细 胞存 活率 （ 相 对 于 空 白对 照 组 ） 分 别 为
５ ８． ９ ７％ ± ０．５３ ％ ， ４１．５ ９％ ± ０．２ ５％ ，３ ３．５ ７％ ±
０ ． ２ ０ ％和 ２ ３ ． ６ ４ ％ ± ０ ． １ ０ ％； ４ ８ ｈ分 别 为 ８ １ ． ２ ２ ％ ±
—
期阶段 ， 局 部 晚期 患 者 通 常 是综 合 治 疗 ， 晚期 肺 癌 仍
然 是 一 种无 法 治 愈 的疾病 。丹 参 酮 ⅡＡ（ Ｔ ａ ｎ Ｉ Ｉ Ａ， Ｃ ． 。 Ｈ 。 ０ ， ） 提 取 于 中药 丹 参 ， 在 中 国最 早 是 用 于治 疗 心血 管疾 病 ， 具 有 明显 的抗 炎 和抗 氧化 作 用 。 。此 外， 也 有研 究表 明 ， 丹参 酮 ⅡＡ具 有 显 著 的生 长 抑 制
Ａ一１细 胞 增 殖 均 有 明显 抑 制 作 用 。０ ． ５ Ｉ ￣ ｇ ／ ｍ ｌ 的
及 诱 导凋 亡人 体肿 瘤 细 胞 （ 白血 病 细胞 、 乳 腺癌 细胞
和结 肠癌 细胞 ） 的作 用 。本 文 主 要 对丹 参 酮 ⅡＡ 在治 疗肺 癌 中的研 究进 行 回顾 和综 述 ， 以 了解 丹 参酮 ⅡＡ在 肺癌 治疗 中的应用 价值 。
不 加 药为 对 照组 ， 分 别作 用 ２ ４ 、 ４ ８ 、 ７ ２ ｈ后 用 ＭＴ Ｔ法 检测 。 Ｍ Ｔ Ｔ检 测 结果 显示 ， Ｔ ａ ｎ Ｉ １ Ａ对 Ａ ５ ４ ９细胞 体
症 死 亡 的首要 原 因 。在 女性 中 ， 它是 第 ４个 最 常见 的
癌 症 和 癌 症 死 亡 的 第 ２大 原 因 。肺 癌 的 发 生 率 为 １ ３ ％（ １ ６ ０万人 ） ， 病 死率 为 １ ８ ％（ １ ４ ０万人 ） 。肺癌 是
丹参酮ⅡA对髓母细胞瘤的增殖凋亡及自噬的影响
丹参酮ⅡA对髓母细胞瘤的增殖凋亡及自噬的影响项荣;邹剑【摘要】目的探究丹参酮Ⅱ A对髓母细胞瘤D341细胞的增殖、凋亡及自噬的影响.方法用不同浓度丹参酮Ⅱ A(0、0.5、1.0、2.0、5.0 mg/L)处理D341细胞,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测丹参酮Ⅱ A对D341细胞增殖的影响;流式细胞仪检测丹参酮Ⅱ A对D341细胞凋亡的影响;透射电镜技术观察丹参酮Ⅱ A对D341细胞自噬的影响;Western blot技术检测D341细胞一抗兔抗人雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、磷酸化mTOR(p-mTOR)、血管内皮生长因子(VEGF)、一抗兔抗人微管蛋白1轻链3-Ⅰ/Ⅱ(LC3-Ⅰ/Ⅱ)和Beclinl蛋白表达变化.结果 MTT结果显示,随着给药浓度的增加,丹参酮Ⅱ A对D341细胞增殖的抑制作用不断增强,差异有统计学意义(P＜0.05);同一浓度下,随着时间延长,D341细胞增殖抑制率亦逐渐增加.流式细胞仪结果显示,丹参酮Ⅱ A可显著诱导D341细胞凋亡(P＜0.05),随着给药浓度的增加,D341细胞凋亡率不断增加(P＜0.05).透射电镜结果显示,对照组D341细胞膜完整,染色质呈均匀分布;5.0 mg/L丹参酮Ⅱ A处理72 h后发现,细胞核染色质浓缩、边缘化,一些细胞明显裂解.Western blot结果显示,随着丹参酮Ⅱ A浓度的增加,D341细胞中mTOR水平差异无统计学意义(P＞0.05),p-mTOR和VEGF水平逐渐降低(P＜0.05),LC3-Ⅰ水平逐渐降低(P＜0.05),LC3-Ⅱ水平逐渐升高(P＜0.05),Beclinl蛋白表达水平逐渐升高(P＜0.05).结论丹参酮Ⅱ A可抑制髓母细胞瘤D341细胞增殖,诱导D341细胞凋亡,促进D341细胞自噬.【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2018(047)019【总页数】5页(P2525-2528,2533)【关键词】丹参酮;髓母细胞瘤;增殖;凋亡;自噬【作者】项荣;邹剑【作者单位】成都市第五人民医院药剂科 611130;成都市第五人民医院药剂科611130【正文语种】中文【中图分类】R739.41髓母细胞瘤是儿童最为常见的颅内肿瘤，占儿童颅内肿瘤总数的12%～25%，一般认为髓母细胞瘤起源自原始神经胚胎残余上皮细胞，恶性程度非常高，为WHO 中枢神经系统Ⅳ级肿瘤[1-2]。
隐丹参酮抗肿瘤作用机制的研究进展
文章编号:1001-6910(2020)07-0076-05㊃综㊀述㊃隐丹参酮抗肿瘤作用机制的研究进展张㊀佳1,李明花2,袁㊀星3,王㊀栋1(1.山西省中医药研究院,山西太原030012;2.北京振东光明药物研究院,北京100085;3.中国人民解放军海军军医大学,上海200082)摘要㊀隐丹参酮是中药丹参中提取出来的一种脂溶性蒽醌类衍生物,具有多种药理作用㊂研究发现隐丹参酮具有良好的抗肿瘤作用,毒副作用较小,可以达到增效减毒的临床疗效㊂综述近年来国内外有关隐丹参酮的抗肿瘤作用机制,发现其主要是通过以下途径来发挥抗肿瘤作用的:抑制肿瘤细胞增殖,抑制肿瘤新血管的生成,抑制肿瘤细胞迁移和侵袭,诱导肿瘤细胞凋亡,抑制淋巴管生成,调控雌㊁雄激素受体信号,抗氧化活性,以及增强其他抗肿瘤药物的药理作用㊂关键词:隐丹参酮;抗肿瘤;中医药;机制中图分类号:R282.71㊀㊀文献标志码:Bdoi:10.3969/j.issn.1001-6910.2020.07.26㊀㊀肿瘤是全球仅次于心血管疾病的第二大死因㊂在2015全年,全球共有1750万患者被确诊为肿瘤,870万人死亡㊂从2005年到2015年,肿瘤病例数上升了33%[1]㊂中国恶性肿瘤发病高于世界平均水平㊂目前针对肿瘤的治疗方法主要有手术根除治疗㊁放射治疗㊁化学治疗和靶向治疗[2-3]㊂手术的创伤大,难以被患者或家属接受;化疗药物和靶向药物疗效有限,毒副作用大,易被耐受而影响治疗效果,且高额的治疗费用也会给患者带来巨大的经济压力;因此,寻找高效㊁低副作用㊁不易被耐受的治疗药物迫在眉睫[4]㊂隐丹参酮是从唇形科植物丹参中提取出来的一种脂溶性蒽醌类衍生物,呈橙色针状结晶,具有多种药理作用㊂近年来,有关隐丹参酮的研究越来越多㊁应用越来越广泛㊂体内外研究发现,隐丹参酮不仅可以治疗心血管疾病㊁脑血管疾病㊁白血病等,还具有良好的抗肿瘤作用[5-6]㊂隐丹参酮的抗肿瘤作用机制还不完全明确,需要进一步的深入研究㊂笔者将近年来国内外有关隐丹参酮抗肿瘤的作用机制研究综述如下㊂1㊀隐丹参酮的来源及药理研究丹参是唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎,又名赤参㊁红根㊁紫丹参等㊂因其药用根部呈紫红色,民间称其 丹心 [7-11]㊂中医学认为,丹参味苦,性微寒,归心㊁心包㊁肝经,具有活血通经㊁祛瘀止痛㊁养血安神㊁凉血消痈㊁清心除烦的功效,临床多用于治疗胸痹心痛㊁热痹疼痛㊁月经不调㊁痛经㊁心烦不眠㊁癥瘕积聚㊁疮疡肿痛等病症,是常用的活血化瘀要药[12-18]㊂现代药理学研究发现,丹参多用于治疗心血管疾病(如冠心病)㊁缺血性脑血管疾病等[19]㊂丹参的有效成分有脂溶性的丹参酮和水溶性的丹酚酸两大类,总丹参酮的主要单体成分有丹参酮I㊁二氢丹参酮Ⅰ㊁丹参酮ⅡA㊁隐丹参酮[20]㊂隐丹参酮(cryptotanshione,CPT)是从丹参中提取的一种脂溶性蒽醌类衍生物,呈橙色针状结晶,分子式C19H2O O3,相对分子质量296.35,属于二萜醌类化合物,微溶于水,易溶于二甲基亚砜㊁甲醇等有机溶剂[21-23]㊂研究表明,隐丹参酮单体除有抗菌[24]㊁抗炎[25]㊁抗氧化作用[26]外,还有很好的抗肿瘤作用[27]㊂2㊀隐丹参酮的抗肿瘤机制2.1㊀抑制肿瘤细胞增殖机制肿瘤细胞周期调控蛋白Plk1在周期进程中,调节磷酸戊糖途径的关键代谢酶G6PD的活性,进而促进生物大分子合成和肿瘤细胞在体内外的增殖㊂Plk1通过结合并磷酸化修饰G6PD,使得G6PD形成二聚体增多,从而促进酶活性和整个磷酸戊糖途径㊂增强的磷酸戊糖途径对于肿瘤细胞的周期进程和肿瘤的发生㊁发展有重要的促进作用㊂Chen Z 等[28]发现隐丹参酮在A498肾细胞癌异种移植小鼠模型中通过抑制STAT3在Tyr705的磷酸化和阻断核易位,显著抑制肿瘤细胞的生长,P-AKT㊁CyclinD 1㊁C-MYC㊁MEKK2和HGF协同下调,细胞周期阻滞于G0/G1期,从而抑制细胞增殖㊂Lu L等[29]发现:在MGS恶性胶质瘤中,隐丹参酮可使细胞周期阻滞于G0/G1期,并且通过STAT3Tyr705磷酸化的抑制,上调了SHP-2蛋白酪氨酸磷酸酶活性,对荷U87异种移植MGS恶性胶质瘤裸鼠的颅内肿瘤生长有抑制作用,延长了裸鼠的存活时间,证实了隐丹参酮对恶性胶质瘤MGS的抑制作用㊂结果表明:隐丹参酮可能是一种治疗MGS恶性胶质瘤的潜在药物㊂Tinghong Ye等[30]发现隐丹参酮通过阻断A375人黑色素瘤细胞G2/M期的细胞周期进程,下调MMP-9,阻断了A375细胞在体外的迁移和侵袭,抑制了A375人黑色素瘤细胞的增殖㊂因此,隐丹参酮主要通过影响肿瘤细胞周期分布来抑制肿瘤细胞增殖㊂2.2㊀抑制新血管的生成机制血管可以给肿瘤细胞提供营养,更重要的是,血管生成在肿瘤的生长和转移中起着至关重要的作用,被认为是肿瘤治疗的一个有前途的靶点[31]㊂Zhu Z等[32]在对小鼠和斑马鱼模型的研究中发现,隐丹参酮通过抑制NF-KB和STAT3活性,抑制了肿瘤血管的生成,进一步抑制了肿瘤的生长㊂Xu Y 等[33]在探讨隐丹参酮对U20S骨肉瘤细胞血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响时,采用实时定量聚合酶链式反应技术检测U20S骨肉瘤细胞中血管内皮生长因子(VEGF)mRNA的表达,用Western免疫印迹法和免疫荧光细胞化学方法检测VEGF蛋白水平,通过体外成管实验观察血管生成能力,最终研究表明隐丹参酮可以下调U20S骨肉瘤细胞VEGF表达,抑制血管生成㊂陈倩等[34]在探讨隐丹参酮对HUVECs人类脐静脉内皮细胞的抗血管生成效应时发现,5μmol/L和10μmol/L的隐丹参酮可消除VEGF,并且呈剂量依赖性地抑制管状结构的形成㊂Hur JM等[35]研究发现,隐丹参酮二氢呋喃环是一种新型的抗血管生成剂,C-15位双键对其活性起着至关重要的作用㊂2.3㊀抑制肿瘤细胞迁移与侵袭机制癌症转移是癌细胞扩散到身体其他部位的过程㊂肿瘤细胞的迁移和侵袭是癌症转移的前提[36]㊂Tinghong Ye等[35]通过transwell小室和划痕实验发现,隐丹参酮能以剂量依赖性的方式阻断A375人黑色素瘤细胞的迁移和侵袭㊂同时越来越多的研究表明,基质金属蛋白酶(MMPs)在肿瘤的迁移与侵袭中对组织重构起着关键作用㊂隐丹参酮还通过下调基质金属蛋白酶9(MMP-9)来抑制A375人黑色素瘤细胞迁移和侵袭㊂研究表明,通过阻断NFKB 的转录,可以抑制内皮细胞和白血病细胞中的粘附分子[38]㊂Wu CF等[39]证实:隐丹参酮可以抑制NFKB信号,并且可以以剂量依赖性的方式下调细胞粘附,在浓度为20μmol时,抑制率约为50%㊂2.4㊀诱导肿瘤细胞凋亡机制细胞凋亡是在细胞生长发育过程中,基因控制的细胞自主的有序的死亡㊂肿瘤是细胞增殖过度㊁凋亡受到抑制使存活细胞多于死亡细胞所致的一类疾病[40]㊂Park IJ等[41]发现隐丹参酮激活了AMPK 信号通路,包括LKB1㊁P53㊁TSC2,并以AMPK依赖的方式诱导人肝癌HepG2细胞的凋亡,从而对肝癌的治疗提供了新的方向㊂Ke F等[42]在研究隐丹参酮治疗胆管癌时,采用AnnexinV/碘化丙啶双染法和Hoechst33342染色法检测细胞凋亡,采用West-ern免疫印迹法分析细胞凋亡及信号通路相关关键蛋白的表达,结果隐丹参酮通过抑制JAK2/STAT3和PI3K/Akt/NFKB信号通路,改变Bcl-2/bax家族的表达而诱导胆管癌细胞凋亡,表明隐丹参酮可作为胆管癌的一种潜在的治疗药物㊂Xu Z等[43]在研究隐丹参酮治疗结肠癌时,发现隐丹参酮通过ROS-p38MAPK-NF-KB信号通路诱导结肠癌SW620AD 300细胞自噬细胞死亡,用四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法检测,结果发现10μmol的隐丹参酮对正常人结肠成纤维细胞CDC-18Co无明显的细胞毒性作用,但对SW620AD300细胞的杀伤率为48.35%,使隐丹参酮有可能成为治疗多药耐药结肠癌的一种化疗药物㊂Hao W等[44]的研究表明,隐丹参酮通过激活JNK信号通路,增加了细胞内活性氧(ROS)的产生而诱导人肺癌A549细胞的凋亡,同时隐丹参酮对ROS的产生具有时间和浓度依赖性㊂王加茹等[45]发现,隐丹参酮可能通过增加细胞内活性氧水平,调控AKT和MAPK信号通路,诱导HCE-4细胞的凋亡㊂2.5㊀抑制淋巴管生成机制淋巴管的生成不仅对机体的生理稳态㊁代谢和免疫起着重要的调节作用,还可以促进肿瘤的转移,因此抑制淋巴管的药物也具有抗肿瘤的作用[46]㊂Luo Y[47]等发现,隐丹参酮能抑制小鼠淋巴管内皮细胞管状的形成,提示隐丹参酮具有抗淋巴管生成的作用㊂隐丹参酮的抗淋巴管生成的作用一部分原因是由于其下调VEGF受体3(VEGFR-3)的蛋白表达,过表达的VEGFR-3可以抑制隐丹参酮抗淋巴管生成的作用,并且隐丹参酮具有抑制淋巴管生成的作用;部分是通过抑制VEGRF-3介导的Erk1/2磷酸化;部分是通过抑制小G蛋白的活性和蛋白表达㊂2.6㊀调控雌、雄激素受体信号机制雌激素受体(ER)在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用,因此ER是乳腺癌治疗的主要靶点㊂Xu D等[48]通过研究表明,隐丹参酮能有效地抑制雌激素诱导的ER转基因和ER靶基因的基因表达㊂此外,隐丹参酮主要以ERα依赖的方式抑制乳腺癌细胞的生长㊂通过体内移植实验证实了隐丹参酮潜在的治疗效果㊂此为隐丹参酮治疗ERα阳性乳腺癌提供了支持性证据㊂雄激素受体(AR)是前列腺癌治疗的主要靶点,抗雄激素可以减少或阻止与AR结合的雄激素,广泛用于抑制AR介导的PCA 生长,但雄激素耗竭疗法效果较短㊂隐丹参酮具有类似于二氢睾酮(DHT)的结构,能有效抑制DHT诱导的AR反式激活和前列腺癌细胞的生长㊂研究表明,0.5μmol的隐丹参酮能有效抑制AR阳性前列腺癌细胞的生长㊂隐丹参酮也具有抗雄性激素的作用,作为AR抑制剂,通过阻断AR二聚和AR-共调节复合物的形成,抑制雄激素/AR-介导的细胞生长和前列腺特异抗体的表达㊂Li XH[49]等持续14d 强饲雄鼠隐丹参酮后观测睾丸酮和17α-羟孕酮(17-OHP)的血清含量,发现隐丹参酮可降低雄鼠17-OHP的水平,而17-OHP是睾酮的前体,说明其具有拮抗雄激素合成的作用㊂2.7㊀抗氧化活性机制氧化应激可产生大量自由基,参与多种疾病如衰老㊁癌症㊁肥胖㊁阿尔茨海默症等的发生发展[50]㊂Park EJ等[51]通过研究发现,隐丹参酮可以增强超氧化物歧化酶㊁谷胱甘肽过氧化物酶㊁过氧化氢酶等抗氧化酶活性,在体内可减轻四氯化碳诱导的肝脏损伤,在体外可降低细胞内ROS的产生㊂此说明隐丹参酮具有抗氧化活性,但它本身也是ROS㊂Chen W等[52]的研究表明,隐丹参酮在治疗时能够诱导Rh30横滑肌肉瘤和DU145前列腺癌细胞在时间和浓度依赖的情况下产生ROS㊂另有研究[53]表明,隐丹参酮在低浓度时(<5μmol)表现抗氧化性,在高浓度时(>5μmol)表现氧化性㊂2.8㊀增强其他抗肿瘤药物的药理作用机制隐丹参酮对多种肿瘤细胞表现出了抗肿瘤活性㊂近年来研究发现,隐丹参酮还可以增强其他抗肿瘤药物药理作用㊂王颖[54]发现,隐丹参酮通过抑制STAT3在Try705位点的磷酸化,增强了舌鳞癌细胞对紫杉醇的化疗敏感性,改善了紫杉醇对舌鳞癌的治疗效果㊂Wang J等[55]发现,隐丹参酮可以使STAT3失活,可以抑制STAT3调控的抗凋亡基因的表达,增强了多柔比星在胃癌细胞中的抗癌活性,为治疗胃癌提供了新的治疗方法㊂Yoshino H等[56]发现,隐丹参酮与顺铂联合作用,可以使A549/DDP 细胞对顺铂的敏感性增强,成为一种潜在的增敏剂,其机制可能是通过抑制Nrf2通路㊂Shen L等[57]发现,隐丹参酮和三氧化二砷联合作用可以诱导Bel-7404细胞凋亡,对BEL-7404细胞具有明显的生长抑制作用,提高了三氧化二砷在体内和体外治疗肝癌的功效㊂Ge Y等[58]发现,以隐丹参酮联合伊马替尼处理对伊马替尼敏感耐药的慢性粒细胞白血病细胞和原代慢性粒细胞白血病细胞时均表现出明显的协同杀伤作用,此是隐丹参酮通过Bcr/Abl依赖的方式实现的,揭示了一种治疗慢性粒细胞白血病的新策略㊂此表明,隐丹参酮不仅有抗肿瘤的药理作用,还能够协同其他抗肿瘤药物发挥抗肿瘤作用㊂3㊀讨㊀论隐丹参酮是中药丹参的脂溶性成分,近年来越来越受到关注,尤其是其抗肿瘤的药理作用㊂虽然有关隐丹参酮抗肿瘤的报道越来越多,但是大部分的研究是初始阶段,其促进肿瘤细胞凋亡㊁抑制血管和淋巴管生成㊁抑制肿瘤细胞增殖等具体作用机制,以及新的信号通路和靶基因,都需要进一步深入研究㊂此外,隐丹参酮自身的生物利用度较低,对其代谢机制的研究还不是很充分㊂因此,仍需要结合相关的中医药理论,从分子生物学水平㊁细胞水平㊁动物模型水平等对其进行更深层次的研究,为中药活性成分开发成为新药奠定基础,为肿瘤的治疗提供更有力的依据㊂参考文献[1]宋文静,冀慧雁,金若云,等.分子靶向肿瘤治疗研究现状[J].中国药物与临床,2018,18(11):1930-1933. 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丹参酮ⅡA抗肿瘤作用研究进展
因 ， 中 ，９条基 因 表 达 明 显 下 调 ， １ 基 因表 达 明 显 上 调 ， 其 ６ １ ４条
这些基 因与细胞分化 、 胞凋亡 、 期调 控 、 ＮＡ转 录 、 Ａ 细 周 Ｄ ＤＮ
损伤 ／ 修复 、 白转 运 、 号传 导 、 蛋 信 核受 体 、 细胞 因子 和生 长 因
２ 对 肝 癌 的 影 响
钟氏等ｌ 分 析 了丹参酮 ⅡＡ 作用 后 的 ＨｅＣ ＿ ３ ］ ｐ ｎ细胞周 期 变化 ， 发现 丹参 酮 ⅡＡ 能使 Ｈｅ Ｇ 细胞 周期进程停滞 于 Ｇ ／ ｐｚ ｏ Ｇ 期， 分析 Ｇｌ 亚峰值 变化趋势 发现部分 阻滞后 的细胞被 诱 导走向凋亡 ， 且这一 变化 趋势也 有剂量 依赖性 。王 氏等［ 并 ４ ］ 运 用纳米技术 ， 采用乳 化溶 剂挥发 法将丹 参酮 ⅡＡ 制成平 均
治 疗 肝 癌 的 机 制 与 诱 导 肝 癌 细 胞 凋 亡 、 滞 肝 癌 细 胞 于 Ｇ０ 阻 ／ Ｇ 期 有 关 ， 过 ｐ８ ｌ 通 ３ ＭＡＰ 信 号 转 导 上 调 Ｆ ｓ Ｃ ｓａｅ Ｋ ａ 、 ａｐ ｓ 一
（ ４细胞分化后基 因表达 谱的变化 ， ＮＢ ） 发现 经 ０ ５ｍｇ Ｌ丹参 ． ／
达有关 。叶氏等［ 过观察 发现丹参酮 １Ａ能有效抑 制人 胃 ”通 Ｉ
癌 ＭＫ －４ Ｎ－ ５细胞的生长 ， 具有 明显 的时 间和剂 量依赖性 。 并 丹参酮 ⅡＡ 可能通过降低人 胃癌 ＭＫＮ－４ 细胞整合 素 ８ 和 － ５ １ 基质金属蛋 白酮 一７ｍＲＮ 的表 达 ， Ａ 而抑 制 肿瘤 细 胞 增殖 。
粒 径平 均 为 （ ９ ± ３ ． ） ｍ 的 丹 参 酮 ⅡＡ 纳 米 新 剂 型 ， 究 １２ ２ ５ ｎ 研
丹参酮的抗肿瘤作用机制及抗乳腺癌的研究现状
１ 丹参酮的抗肿瘤作用机制
近年的研究表明， 天然中药成分丹参酮 Ⅱ Ａ可以通过对肿瘤细胞的直接 杀伤、 诱导分化和凋亡、 抑制侵袭和转移的机制发挥抗肿瘤作用， 特别是其具 ［ ２ ］ 有诱导肿瘤细胞分化的作用 。 １ ． １ 丹参酮的细胞毒作用 ［ ４ ］ Ｒ ｙ ｕ ８种含丹参酮的活性成分进行细 等 从丹参根部提取物中分离出 １ Ａ ５ ４ ９ ） 、 Ｋ Ｏ Ｖ ３ ） 、 胞毒性研究， 发现这些成分对非小细胞肺癌 （ 卵巢癌 （ 结肠癌 （ Ｈ Ｃ Ｔ １ ５ ） 、 Ｓ Ｋ ． Ｍ Ｅ Ｌ ２ ） 、 Ｘ Ｆ ４ ９ ８ ） 黑色素瘤（ 中枢神经系统肿瘤 （ 等人肿瘤细胞 ［ ５ ］ Ｔ Ｔ法检测 １ ５种丹参酮衍生物对人鼻咽 系均有细胞毒作用；Ｗｕ等 采用 Ｍ Ｂ细胞株、 ｅ ｌ ａ细 胞 株、 ｏ ｌ ｏ ２ ０ ５细 胞 株 和 人 肝 癌 癌ｋ 人宫颈癌 Ｈ 人结肠癌 Ｃ Ｈ ｅ ｐ Ｇ ２细胞株的细胞毒作用。 结果表明， ｇ ／ ｍ ｌ 多种丹参酮衍生物在 １μ 浓度 ［ ６ ］ ｎ ｇ 等的体外实验研究结果显示， 下对肿瘤细胞有不同程度的杀伤作用。Ｗａ ０ ． ２ ５～ １ ． ０μ ｇ ／ ｍ ｌ Ｂ 、 丹参酮ⅡＡ对多种肿瘤细胞 （ 人早幼粒白血病 Ｎ 红白血 ４ ５ ６ ２ 、 Ｍ Ｃ ７ ７ ２ １ 、 Ｎ Ｅ １ 、 Ｐ Ｃ Ａ １ 、 病Ｋ 肝癌肿瘤细胞系 Ｓ 鼻咽癌 Ｃ 肺腺癌 Ｓ 非小细 ５ ４ ９等） 胞肺癌 Ａ 均具有增殖抑制和细胞毒作用。 １ ． ２ 丹参酮的抑制细胞增殖作用
２ ０ ０ ８ ｈ ｉ ｎＪ Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ Ｄ ｉ ｓ （ Ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｏ ｎ ） ，Ａ ｕ ｇ ｕ ｓ ｔ ２ ０ ０ ８ ， Ｖ ｏ ｌ ． ２ ，Ｎ ｏ ． ４ 中华乳腺病杂志（ 电子版） 年８ 月 第２ 卷 第４ 期Ｃ
丹参酮_A衍生物的合成与放射增敏活性测定_李光强
丹参酮的药理作用和临床研究进展
细胞内游离钙 [ ( Ca2+ ) i] 的影 响, 结果发现, 缺氧 前腹腔注射 丹参酮可明显降低左、右大脑半球脑 细胞 [ ( Ca2+ ) i ] 比值, 说 明丹参酮可影响 脑细胞 [ ( Ca2+ ) i ]浓 度的变 化, 降低 缺血缺 氧损伤后极早期脑细胞内钙聚集。
1. 3 抗菌作用 总丹参酮中隐丹参 酮、二氢 丹参 酮 I、羟 基丹 参酮、丹参
321
广东药学院学报, 2008, 24( 3)
参 酮 % A 能 抑 制 NB4 细 胞 生 长 ( P < 0 01 ), 抑 制 率 为 67. 7% , 丹参酮 % A对两 者 的 抑 制作 用 无 统 计 学 差 异 ( P > 0. 05)。其机制可能是调控 M R 2细胞与增殖、分化相关的癌 基因表达, 抑制 DNA 合成, 从而 抑制 细胞 生长, 诱 导细 胞分 化。 1. 1. 3 促进肿瘤细胞的凋亡
图 1 丹参酮 % A ( T sn% A )化学结构式 F ig. 1 Th e chem ical structu ral formu lar of tansh inonc IIA 1 药理作用 1. 1 抗肿瘤作用 1. 1. 1 抑制肿瘤细胞的增殖
肿瘤细胞具有持续的增殖能 力, 抗 增殖能力是 抗肿瘤药 物的一个重要作用靶点。王修杰等 用 [1] 0. 5 g /mL 的 T sn% A 作用于 SMM C 7721细胞 4 d后, 结果显示, 丹参酮可将细胞 阻滞于 G 0 /G 1期, 抑制细胞进入 S期和 DNA 合 成期, 从而抑
细胞凋 亡 ( apoptosis) 是 基 因 调 控 下 细 胞 程 序 化 死 亡 ( programm ed ce ll death ), 即在一 定的 生理或 病理 条件 下, 保 持正 常细胞 的增殖、分 化和凋亡 的平衡, 而 肿瘤细 胞无限增 殖、分化受阻、凋亡被抑制。刘伟等 [5]研究丹参酮 % A 对人卵 巢癌细胞株 ( CAOV 3) 增殖和 凋亡 的作 用, MTT 实验 显示丹 参酮 % A 对 CAOV 3细胞增殖有明显抑制作用, 免疫沉淀法显 示丹参酮 % A 可抑制 ERK 活性, 流式细胞 术显示丹 参酮 % A 可诱导 CAOV 3细胞凋 亡, 免疫印 记法 显示 丹参 酮 % A 上调 Bax, 同时降低 bcl 2表达, 使 Bax /bc l 2比值增加。结果表明, 丹参酮 % A 可通过抑制 ERK 通路而抑制卵巢癌 细胞增殖, 并 诱导细胞凋亡, 其途径与上调 Bax 表达, 降低 bcl 2表达有关。 1. 2 对心脑血管的作用 1. 2. 1 心血管作用 丹参 酮类化合 物在心血管 方面具有扩 张血管、改善微循 环、抑制血 小板聚集和抗血栓 形成等作用, 并可通过清 除氧自由基、减轻钙超负荷、改善能量 代谢、调整 TXA2 /PG I2 平衡等途径来保护缺血再灌注心肌。 1. 2. 1. 1 抗心肌肥大 左心室肥厚是 高血压病的并发症之 一, 在压力负荷等病理因素所导致的心肌细胞肥大反应中, 血 管紧张素 %是重要 的刺激 因子, 其结合 于 G 蛋白 偶联 受体, 通过丝裂原活化的蛋白激酶 (MA PK )通 路进行信号传导使心 肌细胞 [ Ca2+ ] i 水 平 升 高, 可 直 接 导 致 心肌 肥 厚。 龚 丽亚 等 [6]研究显示丹参酮 % A 能抑制血管紧张素 %诱导产生的心 肌肥大, 其主要通过阻断血管紧张素 %结合 于 G 蛋白偶联受 体从而抑制磷脂酶 C ( PLC ) 和蛋白激 酶 C ( PKC ) 的激 活, 降 低心肌细胞 [ Ca2+ ] i 水平, 阻断心 肌肥厚信号向核内 传导, 抑 制原癌基因 c fos的表达所导致的心肌细胞蛋白 质合成增加、 蛋白表型向胚胎型转化等心肌肥厚的特征性变化。 1. 2. 1. 2 抗心肌缺氧 孙学 刚等 [ 7] 研究丹参酮 对缺氧心肌 细胞膜电位 (M P)和 线粒体 膜电位 (MM P) 的影 响, 结果表明 丹参酮能显著降 低因缺 氧引起 的心肌 细胞 [ Ca2+ ] i 的 升高, 抑制缺氧细胞钙超载, 减少触发活动和折返, 降低心率而防治 心律失常; 并且通过降低细胞膜离子通透性, 抑制因缺氧导致 的离子顺浓度梯度透过细胞膜, 减少 N a+ 内流导 致的细胞内 N a+ 增加和 K + 外流导致的 细胞内 K + 减少, 从而升 高了缺氧 引起的 M P和 MM P 降低, 使缺氧 状态 下 M P 和 MM P 保持在 基线水平, 保护心肌细胞, 防治心律失常。丹参酮的作用可能 在于抑制 钙内流, 减少钙依赖钾通道的 通透性, 减少钾外流, 或直接抑制 N a+ 内流, 使细胞膜电位维持在正常水平, 保护心 肌细胞。 1. 2. 2 脑血管作用 新生儿缺血缺氧性脑损伤 ( H IBD )是引 起神经系统后遗症的主要疾病之一。脑细胞发生一系列病理 生理变化, 其中钙离子的聚 集又可引 起一系列如 氧自由基的 损害, 因此对细胞 内游离钙 聚集的 治疗成 为 H IBD 研究的重 点。黑明燕等 [ 8]研 究丹 参酮 对大鼠 缺氧 缺血性 脑损 伤对脑
丹参酮抗肿瘤的研究进展
万方数据
陈 坚． 丹参酮抗肿瘤的研究进展
６７ ２
小趋向一致， 瘤巨细胞少见； 细胞核浆比 例减小， 核小且核仁 减少， 胞质内出现微丝、 高尔基复合体等分化良 好的细胞器。 细胞生长测定表明，ａ ｌ Ａ Ｒ Ｔｎ Ａ及 Ｔ Ａ可明显抑制细胞生
长， 另台锥虫蓝染色证实其抑制肿瘤作用的产生并非细胞毒
并可在石蜡切片上直观地显示出阳性细胞。Ｐ Ｎ Ｃ Ａ是 』 Ａ 〕 Ｎ
挥抗肿瘤作用。本文就其有关进展作一综述。 Ｔｎ ａ 对肿瘤的增殖抑制作用
Ｒｕ １从 参 １丹 根部抽提物中 ｙＳ 等 １ Ｙ 分离出１种 性成 ８ 活
分 他们对五种人肿瘤细胞系均有细胞毒作用， ５ 这 种肿瘤 细 胞株分别是 Ａ ４（ ５９ 非小细胞肺１） －Ｖ ３ 巢痛） Ａ ， Ｏ －（Ｐ Ｓ Ｋ ５ 、 Ｓ － ｌ（ ＫＭｅ２黑色素瘤）Ｘ ４８中枢神经系统肿瘤） Ｃ＇ － ，Ｆ９（ 和Ｈ Ｉ － １Ｃ 结肠癌） ５（ ， 所有这 １ 种活性成分均含有丹参酮色素， ８ 用 这１ 种活性成分处理上述细胞４ ｈ 每种肿瘤细胞系的 ８ ８ 后，
等７ 别 ａ Ｑ 理Ｓ Ｍ － ２ 和Ｈ － 进 ｌ 用Ｔｎ 处 Ｍ Ｃ ７１ Ｌ ０ 行体外 ］ 分 Ａ ７ ６
实验 ， 并对小鼠肝癌 Ｈ ２ ２ 移植瘤行体内抑癌实验。采用 ５ －
特征之一。经无毒剂量的Ｔｎ １。 ｇ－ ） Ｔ Ａ ａ Ｈ （ ｍ／ Ｌ和Ａ Ｒ Ａ （． Ｐ／ Ｌ 处理４ 后， ０５ ｍ ） ｇ ｄ 光镜及电镜观察发现： 未用药处理
肿瘤细胞 Ｄ Ａ合成。 Ｎ
体外诱导分化作用， 并以Ａ Ｒ Ｔ Ａ作阳性对照。体外实验与 体内实验相比可排除多种影响而易于实行， 其与体内实验有 较好的一致性， 故体外实验是目 前研究分化诱导剂的主要方
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Zhang PＲ 等 研 究 了 丹 参 酮 Ⅱ A 对 MCF-7 和 MDA-MB-231 两种细胞的作用进行了研究，发现对 两种细胞的抑制都具有时间和剂量的依赖性 IC50 0． 25 microg / mL［1］。
丹参酮 Ⅱ A 能够增加 BT-20 人类乳腺癌细胞 caspase 12，GADD153，caspase 3，phospho-JNK，phospho-p38 and Bax，蛋白的表达，下调 Bcl-xl and phospho-EＲK 的表达，说明丹参酮ⅡA 治疗乳腺癌的分 子机制可能是通过雌激素抑制和 MAPK 途径的凋 亡诱导作用和增殖抑制作用［3］。
丹参酮ⅡA 引起人类非小细胞肺癌 A549 细胞 的凋亡，相关研究对细胞周期线粒体膜电势、钙离子 活性、氧自由基的释放，p53，Bax，Bcl-2 和 beta-actin 蛋白的表达进行了研究测定，发现钙离子浓度增加， 氧自由基释放，线粒体膜电势降低，p53 和 Bax 蛋白 的表达增加，Bax / Bcl-2，的比率上调，但是 proto-oncogene bcl-2 的表达明显降低［17，18］。
Xiao-Dan Liu 等 研 究 发 现 丹 参 酮 Ⅰ 能 够 抑 制 U937，THP-1 和 SHI 1 三种白血病细胞的生长，其诱 发凋亡的作用具有时间和剂量依赖性。其作用机制 与活化 caspase-3，抑制 hTEＲT mＲNA 的表达，抑制 端粒酶活性，下调生存素的表达有关［20］。丹参酮Ⅰ 诱发骨髓白血病细胞凋亡主要与线粒体膜电势的干 扰、Bax 的表达上调、Caspase-3 的活化相关，而这些 过程与 PI3K / Akt / survivin 信号传导 途 径 有 很 高 的 相似性［21］。
Won 等对丹参酮ⅡA 的抗前列腺癌的作用机制 进行了研究，证实了丹参酮ⅡA 通过线粒体依赖的 凋亡途径引发癌细胞的凋亡，同时磷酸肌醇 3-Kinase / AKT 途 径 也 参 与 其 凋 亡 作 用［13］。 Suk-Hyun Won 等对丹参酮ⅡA 引起的 LNCaP G1 期停滞有针 对性的研究，通过 p53 信号通路的阻断和雄激素受 体的敲除用药对比研究，结果表明丹参酮ⅡA 能够 通过激活 p53 信号通路，抑制雄性激素受体的表达 来发挥细胞周期阻滞的作用［14］。 1． 5 肺癌细胞
Chang Liu 等在基因表达方面研究了丹参酮Ⅱ A 对五种白血病细胞的细胞毒活性 （ 诱导凋亡） 。 发现对 U-937 细胞的细胞毒活性最强。给药后发现 有 366 种基因与丹参酮的作用有重要的联系。在这 些基因中 CCL2 在给药前高表达，给药后有显著的 降低，并 具 有 剂 量 依 赖 关 系。 L-sulforaphane （ LSFN） 一个孕烷受体的抑制剂应用后能够降低丹参 酮ⅡA 的作用，说明丹参酮ⅡA 诱导的凋亡或许与 活化 孕 甾 烷 受 体，从 而 抑 制 NF-κB 的 活 性，下 调 CCL2 的表达有关［22］。
1 对肿瘤细胞的作用
1． 1 乳腺癌细胞 丹参酮能够抑制 BT-20、MDA-MB-231、monocyte
U937 等多种乳腺癌细胞的增殖，小鼠肿瘤模型实验 结果表明： 与对照组相比 （ 20 和 60 mg / kg） 连续 90
收稿日期： 2013-02-27
接受日期： 2013-04-10
基金项目： 中国医学科学院放射医学研究所所内探索基金项目
Vol. 25
李光强等： 丹参酮抗肿瘤研究新进展
1161
1． 2 肝癌细胞 丹参酮对多种肝脏肿瘤细胞（ 如肝癌 J5 细胞、
BEL-7402 细胞） 都有抑制其增殖分裂和转移作用。 对其作用机制的研究主要集中于诱导凋亡和有丝分 裂阻滞的作用上。
丹参酮ⅡA 在体外和体内都能够有效的抑制肝 癌细胞（ HCC） 的增殖和转移，并具有时间和剂量的 依赖性。在 0． 5 mg / L 时就表现出抑制作用，1 mg / L 时抑制率为 53． 15% ，在 34、48、72 h 时的连续观测 发现 72 h 时的抑制效果最好。其作用机制可能与 抑制 MMP2 和 MMP9 有关，也可能通过 NF-kappa B 信号转导途径起到抑制作用［5］。
（ ST1321）
* 通讯作者 Tel： 86-22-85682386； E-mail： xuwenqing67@ yahoo． com． cn
天用药 小 鼠 的 肿 瘤 组 织 的 大 小 和 重 量 都 有 所 减 小［1］。而且研究发现丹参酮ⅡA 与他莫西芬比较， 丹参酮ⅡA 对雌激素反应阳性和阴性的乳腺癌细胞 都有较好的抑制作用［2］。
丹参是一味常用的传统的中药材。根据中医理 论丹参具有活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除 烦，养血安神等功效。现代研究表明丹参中有多种 药理活性物质如： 丹参酮（ tanshinone） Ⅰ、ⅡA、ⅡB， 隐丹 参 酮 （ cryptotanshinone ） ，异 丹 参 酮 （ isotanshinone） ，异隐丹参酮（ isocryptotanshi-none） ，羟基丹参 酮（ hydroxytanshinone） ⅡA 等。除传统中医中药临 床早已应用外，现代已经有丹参注射液及中药片剂 在临床广泛应用于心血管疾病。近几年研究表明丹 参酮具有抗炎、抗氧化、能够引起多种癌细胞凋亡并 具有一定的细胞毒作用等。关于抗炎抗、氧化等方 面作用的综述已有报道，本文以丹参酮对不同肿瘤 细胞的作用和作用靶点进行综述，将对丹参酮类化 合物的现代抗肿瘤药物研究开发提供依据。
天然产物研究与开发 Nat Prod Ｒes Dev 2013，25： 1160-1165
文章编号： 1001-6880（ 2013） 8-1160-06
丹参酮抗肿瘤研究新进展
李光强，李济洋，张玉杰，徐文清*
北京协和医学院，中国医学科学院放射医学研究所天津市分子核医学重点实验室，天津 300192
摘 要： 丹参酮是一类从传统中药材丹参中提取的醌类化合物，近年研究发现其具有多种生物活性，包括抗氧
化，抗炎，抑制增殖，诱导凋亡等作用，本文针对丹参酮自 2008 年至今的国内外抗肿瘤研究进行综述。
关键词： 丹参酮； 抗肿瘤； 靶点； 研究进展。
中图分类号： Ｒ914． 4
文献标识码： A
New Ｒesearch Progress in Antitumor Activity of Tanshinone
NQO1 是一个抗癌药的作用靶点，Fang Liu 等利 用 NQO1 + A549 细胞和 NQO1-H596 细胞（ isogenically matched NQO1 transfected and negative H596 cells） 对丹参酮的作用机制进行了研究。结果显示
1162
天然产物研究与开发
EGFＲ 和 EGF 分别是受体型络氨酸激酶及其配 体。Zhai XM 等对肝脏肿瘤细胞 SMMC-7721 研究 发现，丹参酮ⅡA 能够降低肝脏肿瘤细胞 EGFＲ 和 EGF 的表达，而 这 或 许 是 其 抗 肿 瘤 作 用 的 一 条 途 径［10］。
由此看出丹参酮抑制癌细胞增殖的作用，与其 诱导凋亡、阻滞细胞有丝分裂作用密切相关。以细 胞丝分裂阻滞作用为靶作用，以丹参酮为先导化合 物进行结构的修饰，将有可能成为很有前景的抗肿 瘤药物的研究方向。 1． 3 宫颈癌细胞
LI Guang-qiang，LI Ji-yang，ZHANG Yu-jie，XU Wen-qing*
Institute of Ｒadiation Medicine，Chinese Academy of Medical Sciences，Tianjin 300192
Abstract： Tanshinone isolated from salvia miltiorrhiza，a traditional oriental medical herb． New research shows tanshinone has many pharmacological effects，including anti-oxidant，anti-tumor，anti-inflammatory，depressproliferation，induce apoptosis and so on． This article presents an overview of the recent five years tanshinone antitumor research results． Key words： tanshinone； anti-tumor； target； research progress
Vol. 25
丹参酮ⅡA 能够引发 NQO1 + A549 细胞产生大量 的 ＲOS、DNA 破坏、及显著的细胞凋亡，但在 NQO1 H596 细胞中并没有这些现象。进一步实验利用抑 制或封闭 NQO1 能够显著的逆转丹参酮ⅡA 的诱导 凋亡作用。说明 NQO1 是丹参酮ⅡA 抗肿瘤作用的 一个高选择性靶点［19］。由此看出可以 NQO1 为靶 点研究新的抗肿瘤药物，丹参酮ⅡA 将是一个较好 的先导化合物。 1． 6 白血病