慢性砷暴露与砷毒性的研究新进展

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慢性砷暴露与砷毒性的研究新进展
曹Hale Waihona Puke 中图分类号：Ｒ９９４．６ｄｏｉ：１０．３９６９一．ｉｓｓｎ．１００６—２０８４．２０１４．１７．０３４
立△（综述），郭小娟※（审校）
文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—２０８４（２０１４）１７—３１６ｌ一０３
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关键词：砷暴露；砷毒性；砷代谢
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砷是一种类金属环境毒物，广泛地分布存在于自然界。 长期慢性的砷暴露会引发各种人类健康效应。最新研究证 实，无机砷的摄入可增加心血管系统（高血压、贫血、血小板 减少症等）、呼吸系统（慢性咳嗽、慢性支气管炎）、胃肠系统、 生殖系统（自发性流产、分娩及围生期病死率）、外周血管、脑 血管病变、周围神经病变、２型糖尿病及内脏肿瘤（肺癌、肾 癌、膀胱癌、结肠癌）等的患病风险…。其中皮肤病损是最常 见的表现之一。２１。对于砷暴露的预防及防治有十分重要的 意义。 １砷暴露的标志物 传统观念认为，尿砷、发砷和指砷可作为砷暴露的生物标 志物，反映机体内砷含量的高低。王大朋等。３１认为，唾液砷 与砷暴露浓度有明显的正相关关系，呈剂量一反应关系，且与 血液砷、尿砷、发砷和指砷也有良好的正相关关系，有望作为 一种新的砷暴露标志物。邓国栋等。４１研究发现，砷能改变人 卟啉排泄的组成，抑制血红素生物合成，砷暴露组卟啉浓度表 现为增加，且与尿砷水平呈正相关，认为卟啉有可能作为慢性 砷暴露的早期健康效应标志物。 ２砷的代谢形式 砷为变价元素，在水环境中主要以亚砷酸盐、砷酸盐、一 甲基砷酸和二甲基砷酸四种形式存在。５１。砷进入人体后，在 酶参与的一系列反应下进行生物转化，最常见的是甲基化过 程…。１。甲基化主要发生肝脏中，在肾脏、肺脏和胰腺中也有 少量进行，产生一甲基砷酸和二甲基砷酸等，通常以三价和五 价的氧化状态存在㈤９１。ｓｔｙｂｌ０等。１０１研究指出，机体中三价 无机砷较五价无机砷容易被甲基化，且推测机体中无机砷，由 五价砷还原为三价砷的步骤可能为砷甲基化代谢的限速步 骤。当然，也有学者持保留意见。Ｈａｙａｋａｗａ等。９１提出五价一
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（内蒙古医科大学网络信息中心，呼和浩特ｏｌｏｌｌｏ）
摘要：砷是一种类金属元素，多以化合物的形式存在，砷及砷化合物在环境中的分布范围非常 广，伴随而来的是全球普遍存在的砷污染问题及越来越多的急性、慢性砷中毒事件。砷一般通过污 染水源和空气进入人体内，导致多个脏器的损伤。无机砷是国际癌症研究中心确认的人类致癌物之 一，长期暴露于无机砷环境中可引起多系统与器官的疾病，对人类健康造成严重的影响。目前对无 机砷毒性的具体机制尚未明确，该文仅对其在人体内的代谢形式、浓度效应、毒性的可能机制等予以
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万方数据
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大白鼠饲以含砷ｏ．５一ｎｇ／ｋｇ的饲料，可使肝醛缩酶、乳酸脱氢 酶、葡萄糖一６一磷酸酶脱氢酶以及乳酸和血糖下降，而含砷为 ｌｏ—ｎ∥ｋｇ量则使这些酶活性上升。１“。 对于砷浓度的健康效应目前尚无统一公认的标准，１９９３年 世界卫生组织建议的浓度标详议无机砷浓度）为ｌｏ¨ｇ／Ｌ＿…。准 确而有效的数据有待进一步研究确定。 ４砷毒性的可能机制 ４．１氧化损伤砷可通过扰乱机体的氧化／抗氧化平衡系 统，产出过多的活性氧类和一氧化氮，同时消耗超氧化物歧化 酶、谷胱甘肽氧化酶等抗氧化酶及对含巯基抗氧化酶的抑制， 导致机体氧化和抗氧化系统失衡，造成ＤＮＡ和线粒体的氧化 损伤，进而影响机体健康。２７。…。 ４．２促进凋亡三氧化二砷可影响Ｂｃｌ＿２家族蛋白的表达， 诱导线粒体释放细胞色素ｃ，激活ｃａ叩ａｓｅ家族的相关蛋白， 导致细胞凋亡，提示三价砷剂可能通过该途径影响人类的 健康心…。 ４．３干扰ＤＮＡ修复有学者发现，核苷酸切除修复着色性 干皮病Ｄ组基因Ａ叩３１２Ａｓｎ和Ｌｙｓ７５ｌＧｌｎ变异型与砷引起的 皮肤癌呈负相关，砷中毒患者不同病变皮肤组织中ＤＮＡ修复 基因、辐射损伤修复基因和错配修复基因的表达下降，表明砷 可干扰ＤＮＡ的修复。３０１。砷诱导ＤＮＡ一蛋白交联在蛋白激酶 的作用下转变为双链断裂。三价无机砷能抑制ＤＮＡ中胸腺 嘧啶二聚体的剪切，因此也能抑制程序外ＤＮＡ合成。１“。 ４．４调节基因表达真核生物染色体ＤＮＡ甲基化是基因表 达调控的一种重要方式，ＤＮＡ异常甲基化可引起染色体结 构、ＤＮＡ构型、ＤＮＡ稳定性及蛋白质相互作用方式的改变，调 节基因的表达。砷化物可引发原癌基因低甲基化，抑癌基因 的高甲基化，诱导其异常表达，产生癌变∽２。”一。 佟红艳等。３¨在研究三氧化二砷对人骨髓增生细胞株 ｐ１５ＮＩ＜４ｂ基因表达时发现，加入三氧化二砷后，除ＤＮＡ甲基 转移酶ｌＩｎＲＮＡ表达无影响外，ＤＮＡ甲基转移酶３ａ和ＤＮＡ 甲基转移酶３ｂ—ｎＲＮＡ表达水平均下降。ｃｈａｎｄａ等。３ ２。研究结 果表明，砷能改变ｐ５３和ｐ１６基因的甲基化水平。砷暴露下， ｐ５３基因发生了明显的高甲基化且呈现剂量依赖性反应。卢 光明等。３ ３。研究证实，ｐ１６基因５ ７一端ｃＰＧ高甲基化是其表达 下调的重要机制之一。在腺癌和重度增生的癌前阶段可经常 检测到ｐ１６基因甲基化，说明它可能是致癌过程的早期改变。 在砷中毒的皮肤癌患者中Ｂｃｌ＿２及突变型ｐ５３蛋白表达也均 高于非癌变组。Ａｌｉ等。３４１发现，砷暴露还会对Ｙ染色体产生 影响，如重组、单核苷酸突变、重复序列重组等。 ｗａｎｇ等。３５。在对小鼠内皮细胞进行实验时发现，三氧化 二砷可显著提高血红素氧合酶ｌ、白细胞介素６、单核细胞趋 化因子ｌ及血管内皮生长因子等的一ｎＲＮＡ表达水平。砷暴 露同样可增加核转录因子红系相关因子２及核因子ＫＢ因子 的表达。实验结果显示，血红素氧合酶ｌ的表达由核转录因 子红系相关因子２、核因子ＫＢ及丝裂原活化蛋白激酶信号通 路介导，血红素氧合酶ｌ对血管内皮生长因子发挥主要的上 调作用，白细胞介素６的表达则由核因子ＫＢ介导。氧化应激 可能与砷的细胞毒性有关，同时调节细胞内相关基因的表达， 但信号转导调控活性氧类的直接效应。 目前，有学者假设，砷可能阻碍内分泌物质的功能，影响
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最近新提出的砷代谢理论认 为，机体细胞对三价无机砷摄取 能力为五价无机砷的４倍，在细
胞内五价无机砷被还原为三价无机砷，进入细胞的砷可分布 在细胞核、线粒体、微粒体中，不溶性砷大部分与体内的还原 型谷胱甘肽或蛋白质相结合。砷的生物甲基化反应均以砷一 谷胱甘肽复合物或砷蛋白质复合物为底物，最后形成一甲基 砷酸和二甲基砷酸两种代谢产物。１０’“。１“。且谷胱甘肽ｗ—ｌ是 经典砷代谢通路的限速酶。１…。Ｎａｌ．ａｎ—ｎａｎｄｕｍ等。１ １在野生型 小鼠的研究中发现，砷的甲基化代谢产物除了甲基氧砷外，甲 基硫代砷是另一种重要的代谢产物。甲基硫代砷是将氧砷中 的０转换为ｓ而形成的，即氧砷是硫代砷的转化中问产物， 包括一甲基硫代砷酸、二甲基一硫代砷酸、二甲基二硫代砷 酸””““。二甲基一硫代砷酸比二甲基砷酸的细胞毒性和遗 传毒性更强。２。”１。但在人群中尚无此方面的报道。 ３砷的浓度效应 大量流行病学和实验室数据均表明，高剂量的砷剂危害 人类健康。最新研究发现，低剂量砷却发挥不同的健康效应。 ｕｄｅｎｓｉ等“１在对人皮肤角质细胞系的ＨａｃａＴ细胞进行实验 时发现，低剂量三氧化二砷促进ＨａＣａＴ角化细胞增生，调节 细胞周期相关基因的表达，高剂量（＞７．５×１０“）则抑制其 生长；浓度不同对端粒的影响也不同，低浓度（≤１．ｏ×ｌｏ“） 可延长端粒酶的长度，高剂量则减短其长度，诱导细胞死亡。 ｚｈｏｎｇ等““在人胆管上皮癌细胞的研究中发现，在允许浓度 范围内，三氧化二砷可抑制胆管上皮癌细胞的生长，诱导细胞 凋亡，该作用可能由线粒体膜介导，但具体机制不明。Ｍｅｌｉｋｅｒ 等”４ １在砷暴露与人类膀胱癌关系的研究中也证实，砷暴露与 人类膀胱癌有关，但ｌｏ～１００斗∥Ｌ范围内的相关关系不明 确，有待进一步研究。ｗｕ等。２ ５。在对恶性神经胶质瘤患者离 体的肿瘤细胞进行试管实验时证实，低浓度三氧化二砷同样 可抑制胶质瘤干细胞增生，诱导其死亡。动物实验表明，给予