中药透皮吸收促进剂的研究进展
近十年单一中药透皮吸收促进剂的研究概况
科 技 信息
图 ２ ＳＦ 在线监测 系统软件结构 图
４．２控 制 系 统
．
控 制 系 统 由 ３个 独 立 进 程 组 成 ：核 心 进 程 、通 讯 进 程 和 键 盘 驱 动 ，
各进程并 发执行 。核心进程是 一个多线程程 序 ，为每个页 面单独分配
一 个线 程 ，各 页面间资源共享 。串 口通讯进 程循环查询各 采集盒最新
参 考 文 献 ［１］林 立 生，林杨 高压 ｓＲ断路 器综述 ［Ｉ］华 北 电力技 术 ，Ｉ９９７，５
４５～ ４９
［２］屈 东海 六氟４ＪＣａ￣（ＳＰ ．）气体被 电弧分解后的毒性 ｆａ］题［Ｉ］高压电 器 ．１９７６．５：３５～５１
［３］电业安全工作规程 ［ｓ］ ［４］喻卓健 ，张俊红 ，邵明．基 于ＰＣｌＯ４嵌入 式工控 机的测控终 端 系 统研制 Ⅲ ．浙江水利科技 ，２００９，５：３４—３５，３９ ［５］陈立 定，杨俊辉 ，肖力扬 三种通 用嵌入 式操作 系统 的分析 与比 较 ［１］．微 计算机 信息，２（）（）９，１１：８９～９１ ［６］齐俊 生 ，崔杜 武 ，黑新宏 嵌入 式Ｌｉｎｕｘ硬 实 时性 的研 究与 实现 ［Ｉ］计算机应用，２００３，２３（６）：３４～３６ ［７］朱玮 玮，卢虹 ，杨建明 嵌入式 Ｌｉｎｕｘ技 术研 究［Ｉ］工业控制计算 机 ，２００４，１６（４）：２８～３０，３２ ［８］孙 少华，徐立 中 基 于嵌入 式Ｌｉｎｕｘ的用户 图形界 面综述 ［¨ｌ微 型 机 与 应 用 ．２００５．４：４～６
透皮吸收的研究进展
透皮吸收的研究进展药物透皮吸收的研究进展摘要：经皮给药, 历史悠久。
因其透皮吸收无首过清除、血药浓度稳定等优点已成为经皮给药研究的热点和重点之一,与此相应的透皮吸收促渗剂、促渗方法也取得较大的发展。
透皮给药系统( Transdermal Delivery System, TDS)是指经皮肤给药而引起全身治疗作用的控释制剂。
TDS 系统超越一般给药方法的独特优点, 可以不经过肝脏的首过效应和胃肠道的破坏, 提供了较长的作用时间, 降低药物毒性和副作用, 维持稳定、持久的血药浓度, 提高疗效, 减少给药次数, 方便给药等。
TDS 系统的研究已经成为第三代药物制剂开发研究中心之一。
但是, 由于皮肤角质层的限速屏障作用, 大多数药物的透皮性很差, 透皮给药后, 渗透速率和渗透量达不到治疗要求, 所以在研究透皮给药系统时寻找合适的方法来改善皮肤的透过性, 提高药物透过皮肤的量就成了经皮给药系统的关键。
近年来, 随着新材料、新技术和新设备的不断发展, 促渗透方法也取得了很大的进展, 使更多的药物开发成TDS制剂成为可能。
关键词：透皮给药透皮吸收机理透皮吸收研究促渗方法促渗剂引言：目前, 国内透皮给药研究领域已形成百花齐放、百家争鸣的可喜局面, 不仅参与的科研人员多, 涉及全国各大医药院校及各类型医院，而且研究内容全, 包括基础理论及应用开发等。
本文就近年国内透皮给药研究进展作一简要综述。
1透皮吸收机理1. 1 皮肤的解剖学基础皮肤的角质层是类脂质分子形成的多层脂质双分子层,结构致密, 无血管和淋巴管, 是药物透皮吸收的主要屏障。
药物的透皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度差以被动扩散的方式透过角质层, 进入真皮层毛细血管, 通过体循环到达靶位起作用。
此外, 皮肤的毛孔和汗腺等附属器官也可吸收少量药物。
完整皮肤和去除角质层的皮肤对药物的透皮吸收有明显的差异[1 ].[38]。
魏莉等[2]比较了去角质层皮肤和完整皮肤对阿魏酸的渗透作用, 发现前者的渗透系数是后者的12 倍, 对药物的吸收作用强。
中药成分促透皮吸收研究近况
中药成分促透皮吸收研究近况刘爱玲刘邦国（135医院胶州266300）透皮给药系统(Transdermal Therapeutic System,TTS)是指在经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。
TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，提供可预定的和较长的作用时间，维持稳定、持久的血药浓度，减少给药次数，给药方便等。
但药物透皮吸收率低是这种给药方法的主要缺点，从而限制了其广泛的应用。
因此研究经皮给药制剂时首先必须解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率。
渗透促进剂(Penetration enhancer)是指能够增加药物透皮吸收速度或药物透皮量的物质。
其研究始于1970年，Zellerbach 和Miburn采用二甲亚砜和二甲基乙酰胺促进甾体药物的局部给药获得专利。
目前的技术多用添加月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇(PG)等渗透剂来增加药物的穿透性和提高药物的透皮速率［1］。
有人也发现中药也具有和Azone相似的促进作用，从中药宝库中寻找渗透促进剂正日益引起人们的重视，中药成分透皮吸收促进剂具有起效快、效果好、副作用小等优点，对此类促进剂的开发应用和作用机理的研究也相应增多，为此对近几年的研究进况做一总结。
1中药单体成分促进剂的研究1.1薄荷脑、薄荷醇(menthol)薄荷醇在我国有广泛的资源，对其促渗作用研究较多。
殷力新等［2］总结了薄荷醇的促透皮吸收作用，涉及氯霉素、四环素、达克罗宁、利福平、扑热息痛、甲硝唑、曲安缩松、双氯非那胺、水扬酸、林可霉素、氟尿嘧淀、灰黄霉素、普萘洛尔、利巴韦林、双氯芬酸等15种药物。
最近，朱建平、杨燕等［3］采用简单小室装置，多波长面积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的促渗透作用，结果表明，薄荷醇可显著提高酮康唑的促皮吸收(Ｐ<0.01)。
Godwin、Michniak等也认为薄荷脑对双氯芬酸钠、酮洛芬、氟尿嘧啶也有透皮促渗作用。
中药透皮吸收促渗方法的研究进展
〔 关键词」 中药； 透皮吸收； 促渗方法 ［ 中图分类号］ Ｒ ９ ４ ［ 文献标识码］ Ａ ［ 文章编号］ １ ０ ０ １ － ５ ３ ０ ２ （ ２ ０ ０ ７ ） ０ １ － ０ ０ １ ８ － ０ ３
皮肤的 屏障 功能〔 ’ 〕 使得 许多 药物 透 皮 渗 透性较 差， 透 皮
度的高良 姜油、 按叶素、 高良 姜醇提物及花椒油、 细辛油对５ － 氟脉嗜陡透皮吸收的影响， 并与氮酮进行比较。结果表明
１ ％ ， ３ ％高良 姜油、 ２ ％ 按叶素 及高良 姜醇提物具有极强的 促
渗作用， 与氮酮相比， 高良 姜油的作用略强于氮酮， 花椒油的
１ ． １ 渗透促进剂
渗透促进剂是指那些能加速药物渗透穿过皮肤的物质。 添加渗透促进剂是至今应用最普遍的促渗方法。
率 提高了１ ． ６ ３ 倍。 张 奇等〔 ” 〕 用 健康ｗ ｉ ｓ ｔ ａ ｒ 大鼠 背部皮肤为
实验皮肤， 以青龙贴制剂中君药的有效成分麻黄生物碱为测 定指标， 考察了月桂氮卓酮、 丙二醇、 冰片、 薄荷油 ４ 种透皮 促进剂分别单用以及任两者合用时的促渗效果， 结果表明４
种透皮促进剂对药物迁移都有一定程度的促进作用； 月桂氮 卓酮和丙二醇合用促进药物透皮吸收效果最好， 并且药物透
面。 狄留 庆等［ ” 〕 以 康 香酮为 指 标进行的 体外透皮扩散试验
结果表明， 康香酮经轻丙基环糊精包合或制成脂质体后， 其 经皮渗透速度均有增加； 察香酮制成轻丙基环糊精包合物不 仅可提高稳定性， 同时能够增加药物的透皮吸收。徐月
中药透皮吸收研究至今， 取得了一定的成绩， 许多新方 法和新技术被应用于这一领域。但这些研究都只选择其中 离体、 在体透皮及皮肤滞留特性， 结果显示普通凝胶剂和脂 某一成分为指标进行了评价， 未能体现中药及其复方的特 质体凝胶剂经离体完整皮肤和去角质层皮肤药物渗透系数 性。 此外， 中药渗透促进剂与中药复方配伍关系、 不同促渗 没有显著差别； 而经完整皮肤时药物在皮肤的滞留量， 脂质 机理的多种渗透促进剂合用以及多种促渗方法合用时的作 体凝胶剂为普通凝胶剂的３ ． ２ 倍。 ２ 物理学方法 用机理与规律及其对皮肤的刺激性等问题都是在中药透皮 物理学方法是近年来在所有促进药物透皮渗透方法中 吸收研究过程中需要关注的。中医药内病外治的理论及流 传下来的经方验方为中药透皮研究的发展提供了丰富的物 发展较快的一种方法， 包括电致孔法 、 离子导人法、 超声波法 和激光促透法等。目 前应用研究最集中的是各种方法作用 质基础， 怎样开发利用、 传承中医药传统的优势是摆在中药 透皮吸收研究者面前的一大课题。 于基因药物、 免疫药物、 抗肿瘤药物和放射性药物对肿瘤的 治 疗［ １ ９ ］ ， 其机 理、 影响因素及应用等方面的 研究日 趋成熟， 〔 参考文献〕 ［ １ 〕 Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｄ ｇ ｅ Ｐ ． Ｔ ｈ ｅ ｅ ｐ ｉ ｄ ｅ ｒ ｍ ａ ｌ ｂ ａ ｒ ｒ ｉ ｅ ｒ ［ Ｊ ］ ． Ｓ ｅ ｍ ｉ ｎ Ｎ ｅ ｏ ｎ ａ ｔ ｏ ｌ ， ２ ０ ０ ０ ， ５ 但在中药透皮吸收中的应用除离子导人法外其他报道并不 （ ４ ） ； ２ ７ ３ ． 多见。中药离子导人法在临床上的应用屡见报道， 在内科、
中药在透皮吸收方面的最新研究概述
中药在透皮吸收方面的最新研究概述摘要介绍了中药在透皮吸收方面的运用，提供了利用中药进行透皮吸收研究的各种方法及研究思路，阐述了促进药物吸收的各种促进剂的使用和作用机制，为进一步开发运用中药在透皮吸收方面的更深层次的研究拓宽思路和提供参考。
关键词中药；透皮吸收；促进剂；研究方法；中药透皮吸收是指在中医理论的指导下，结合现代透皮给药技术和方法，将中药单方或复方经过适当的现代化提取、分离和纯化等加工工艺，把所得到的有效部位或有效成分或提取物等与适宜的辅料或基质混合，制备成透皮给药制剂，以皮肤敷贴方式给药，使中药由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现疾病治疗或预防的目的。
中药的透皮给药制剂是传统中药学的重要组成部分，近二十年来随着透皮给药的基础理论和实践的飞速发展，中药透皮给药制剂的研究也取得了很大的进步，治疗范围不断扩大。
一、中药透皮吸收基本概述1、中药透皮吸收的基本概念及分类中药透皮吸收是指透过皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。
它具有超越一般给药方法的独特优点, 可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏, 提供可预定的和较长的作用时间, 降低药物毒性和副作用, 维持稳定、持久的血药浓度, 提高疗效, 减少给药次数, 给药方便等优点。
祖国医学自古以来就重视“内病外治”的应用, 并在内科、儿科、外科、妇科等疾病中积累了一些疗效卓著的外治方法和方药。
如用白芥子、甘遂等研末作穴位贴敷哮喘。
中药透皮吸收与中医穴位给药有异曲同工之妙, 都是利用皮肤作为药物输入体循环的门户, 发挥药物治疗作用。
我国对穴位给药的研究具有悠久的历史, 无论是理论上, 还是制备工艺上, 在古医籍中均有详细论述, 这就给现代中药透皮制剂研究与开发奠定了扎实的理论基础。
透皮吸收与中药的性能、气味、归经密切相关, 多用辛辣芳香、气味浓烈的窜透性药物和活血化淤的药物, 所谓“假猛药、生药、香药率群药, 开结行滞, 直达病所”是中医透皮内病外治的理论依据[2 ]。
中药透皮促进剂的研究进展
主要在角质层 ， 并能增’
道 的破 坏 ， 且皮 肤间层还 有储存作 用 ， 药物浓度 曲线平缓 ， 使
避免 了“ 峰谷现象” 提供可预定的和较长 的作 用时间 ， 持稳 ， 维
定持 久的血药浓度 ， 毒性 和不 良反 应小 ， 使用方便 等优点 ， 已 成为第三代药物制 剂开发 研究 的重点 。但是 ， 由于皮肤屏 障 作用 ， 多药物经皮肤到达体内的通透率很低 ， 以达 到有效 很 难 治疗浓 度 ， 因此 ， 服皮肤屏 障作 用 ， 药物迅 速经皮肤 渗透 克 使
等［］ １ 研究证 明冰片能够促进盐酸川芎嗪的透皮吸收 ， 促进作用
含有薄荷醇 、 薄荷脑、 薄荷油等多种挥发性成分 ， 对双氯灭痛 、 氯霉素 、 吲哚美辛 、 氟脲嘧啶 、 曲安西龙 、 达克 罗宁等多种药物
具有促 透作用 ， 且价格 比氮酮低廉 ， 又是 纯中药提取 物 ， 全 安
疗 双重作 用 的优 点 ， 已引起 研发 人员 的重视 ， 中药 中筛 选 从 Ｐ Ｅ已成 为开发研 究 ＴＤ Ｓ的热点 ， 发展 迅速 。现就有 关文 献 综述如下 。 １ 薄荷
是薄荷脑促进药物透皮的作用机理 。
２ 冰 片
龙脑、 异龙脑混合消旋体 。性 辛、 、 苦 微寒 ， 具有 开窍醒神 ， 清热止痛 的功效 ， 能引药直达腠理 ， 为中医常用药 物， 现已开发 为一种很好的皮肤促透剂 。冰片 口服后 能透过血脑屏 障进 入
商品软膏 。
经皮给药 系统 （ｒｎｄ ｒ ｌ ｅｖｒ ｙｔｍｓ Ｔ Ｓ 是 指 ｔ ｓｅｍａ ｄ ｌ ｅｙｓｓｅ ， Ｄ ） ａ ｉ 经皮肤表面给药 ， 使药 物 以恒 定速度 通过皮 肤进入 体循环 而
促进药物经皮吸收的方法研究进展
２ 的水 溶 性 氮 酮 对 盐 酸 环 丙 沙 星 的 透 皮 吸 收 效 ％ 果 最 好 。 壳 聚 糖 也 是 一 种 新 型 促 渗 剂 ， 聚 糖 是 壳 目前研 究 最 多 的 多 糖 类 天 然 高 分 子 ， 于 生 物 体 对
来说 ， 聚糖 具 有 优 良的生 物 相容 性 和 降 解性 。 壳
药 物 的扩 散 阻 力 。氮 酮 最 佳 促 透 浓 度 为 ０ １ ． ％
～
５ ， 亲 水 性 药 物 作 大 于 亲 脂 性 药 物 ， 效 ％ 对 起
缓慢 ， 滞后 时 间 可 达 ２～１ ， 作 用 时 间 可 长 达 ０ｈ但
成 二元 或 多元 的复 合 促 渗 剂 ， 取 得 比单 一促 渗 剂 可
节油 、 土荆 芥油 、 芎醚 提取 物 以及小 豆蔻 丙 酮提取 川
大 量 的新型促 渗 剂和 中药 促渗 剂 ， 如氮 酮 、 聚糖 和 壳 柠 檬油 等等 。 氮 酮 是 目前 常 ， 的新 型 且 安 全 有 效 的透 皮 促 Ｌ ｝ ｊ
渗 剂 ， 究 表 明 其 作 用 机 制 可 能 是 由 于 与 皮 肤 角 研
１ １ 透皮促 渗 剂 透 皮 促 渗 剂 是促 进 药 物 经 皮 吸 ． 收研究 的首 选 ， 在其作 用 机制 上 ， 目前被 广泛 接受 的
是 Ｂｒ ａｒ 出的脂 质 蛋 白分 配 理论 。近年 来 开 发 了 ｙ提
研 究 了薄 荷醇 的 透皮 吸收 促 进 作 用 ， 果 与 不 含 促 结 透剂 的对 照组 比较 ， 荷 醇 可 显著 提 高 酮 康 唑 的经 薄 皮渗 透 ， ％ 的薄荷 醇可 以使 酮康 唑 的透皮 吸 收率 增 ３ 加 ２ １ 。其 它 的 中药 促 渗 剂 还有 冰 片 、 油 、 ． ６倍 桉 松
促进透皮吸收的中药
促进透皮吸收的中药-------------------------------------------------------------------------------- 潘青叶张仲源现在世界上透皮药物的销售额正以每年15%的速度增长。
一些非透皮药物，如肝素、胰岛素、肽类、蛋白质等大分子化合物等，在促透技术的协助下，也大大提高了渗透质量。
透皮制剂中的促渗辅料，有时比药物成分更重要。
为此，搜索、研究新的促透剂已在药学界成为热点，国外不少药物研究机构，受中药促透药物大多是含挥发油、芳香成分的启发，欲从含这类成分的植物中制取促透剂，这确实比从亿万万个化学合成式中逐个筛选实验，浓缩了空间，且直接收益。
而且中药促透剂还有促透、治疗、芳香、防腐等多重作用的特点。
如薄荷类有清凉、止痛、防腐的作用；肉桂有温中散寒、止痛作用；川芎扩张血管；醋能与中药中的生物碱转变成盐类，更易水溶渗透。
现就已开发、应用中的中药促渗剂，做以下综述：乙醇在我国汉字中医字的一半是酒字的一半，古时治病离不开酒。
酒精为极性溶剂，实验已证实，乙醇能提高一些药物经皮渗透率。
主要是膨胀和软化角质层，可使汗腺、毛囊的开口变大从而有利于药物离子通过皮肤附属器的转运。
乙醇又可与其它促渗剂相伍配成复合促渗剂。
另外我国生产的白酒、米酒、黄酒中除乙醇外，尚含一些氨基酸、糖化物等，对皮肤起软化、柔和的作用，也协助渗透。
醋现代科学研究证实醋中的醋酸、乳酸、氨基酸、甘油和醛等化合物，对皮肤有柔和的刺激作用，使小血管扩张，增加皮肤的血液循环。
酸性环境有助于药物穿透皮肤可能与人体皮肤的生理特性有关，有实验结果显示，酸性条件有助于大黄中有效成分(有机酸及其苷)的透皮吸收。
醋对主药成分还起化学修饰作用，能改变药物理化性质，与植物中的生物碱类形成盐类，水溶性增大，从而改变药物分子的皮肤分配行为。
如有实验报道酸性条件下有利于川乌中有效成分生物碱透皮吸收就是如此。
薄荷类薄荷类包括薄荷脑、薄荷醇、薄荷油等，是从中药薄荷植物中提取、精制而成的芳香物。
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收稿日期:2010-07-12作者简介:钟江华,女(1968-)技师*通讯作者Em ai:l z hong j h @w .cn中药透皮吸收促进剂的研究进展钟江华*,周晓舟,熊凤翔(武汉大学后勤集团,武汉430072)摘要:经皮给药系统(transde r m al drug de livery syste m,TDD S)由于具有超越一般给药方式的独特优点,其研究已经成为第3代药物制剂开发研究的中心内容之一。
然而在经皮给药的临床应用中,人们发现,药物的经皮吸收存在着各种障碍,使得药物很难达到预期的有效的治疗效果。
近年来,透皮吸收促进剂(penetration enhancers ,PE )的应用为经皮给药系统的研究与应用带来了契机,而天然的中药PE 以其具有起效快、效果好、副作用小等优点,正日益引起人们的重视,显示出广阔的发展前景。
关键词:透皮给药;经皮吸收;中药;促透剂中图分类号:R 244.9文献标识码:A文章编号:1006-8376(2010)04-0063-06在原始人类中,处于动物本能利用自然界的原始物质对某些病痛实行自发的治疗,以缓解痛苦,如冷水浇洗退热,用冰雪止血、止痛、消肿等,用树叶、草茎涂敷伤口以消肿痛,这些原始的方法,可以说是医学的萌始,也可以说是透皮给药的萌芽。
对于透皮给药的机理,清代名医徐灵胎曾谓/用膏贴之,闭塞其气,使药性从毛孔而入其腠理,通经贯络,或提而出之,或功而散之,较之服药尤有力,此至妙之法也。
/这一段论述已较明确地阐述了药物吸收的机理。
由于透皮给药具有超越一般给药方式的独特优点,近年来透皮给药制剂新技术的研究引起了广泛的关注,它可以不经过肝脏的/首过效应0,不被胃肠道消化液破坏,不受胃肠道酶、消化液及p H 等诸多因素的影响,可提供预定的、较长的作用时间,可降低药物毒性和不良反应,可维持稳定而持久的血药浓度,减少给药次数提高疗效。
然而在透皮给药的制剂的开发过程中,药物穿透皮肤屏障遇到了很多困难,因此寻找新的高效透皮吸收促进剂,成为透皮给药研究要大力开展的新领域。
1 经皮吸收1.1 药物经皮吸收过程1.1.1药物通过皮肤的途径药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条,即表皮途径和附属器途径。
表皮途径是指药物透过表皮角质层进入活性表皮,扩散至真皮被毛细血管吸收进入体循环的途径,它是药物经皮吸收的主要途径。
表皮途径又可分为跨细胞途径和细胞间途径,前者药物穿过角质层细胞到达活性表皮,后者药物通过角质层细胞间类脂双分子层到达活性表皮。
由于角质层细胞渗透性低,且药物通过跨细胞途径时需经多次亲水/亲脂环境的分配过程,所以跨细胞途径在表皮途径中只占极小的一部分。
药物分子主要通过细胞间途径进入活性表皮,继而被吸收进入体循环。
药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收,即通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收。
药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快,但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右,因此不是药物经皮吸收的主要途径,当药物开始渗透时,药物首先通过皮肤附属器途径被吸收,当药物通过表皮途径到达血液循环后,药物经皮渗透达稳态,则附属器途径的作用可被忽略。
对于一些离子型药物及水溶性的大分子,由于难以通过富含类脂的角质层,表皮途径的渗透速率很慢,因此附属器途径是重要的。
离子导入过程中,皮肤附属器是离子型药物通过皮肤的主要通道。
药物应用到皮肤上后,药物从制剂中释放到皮肤表面。
皮肤表面溶解的药物分配进入角质层,扩散穿过角质层到达活性表皮界面,药物从角质层分配进入水性的活性表皮,继续扩散通过活性表皮到达真皮,被毛细血管吸收进入体循环。
在整个渗透过程中,富含类脂的角质层起主要屏障作用。
当皮肤破损时,药物很容易通过活性表皮被吸收。
当角质层缺损时,大部分小分子的水溶性非电解质扩散进入体循环的速度可增大上千倍。
1.1.2药物在皮肤中的扩散氨基酸和生物资源 2010,32(4):63~68Am ino A ci d s&B iotic R esources药物从给药系统或介质中进入皮肤,直至被毛细血管吸收进入体循环是一个复杂的过程。
经皮给药系统内的药物在储库中应有一个稳定的浓度,保证药物能以恒定的速率释放。
药物从储库中分配进入控释膜及皮肤,药物在皮肤表面亦可能受到微生物的降解。
当药物分配进入角质层后,通过角质层的扩散过程可能与角质层的成分发生结合形成储库,游离的药物扩散达到角质层与活性表皮的界面。
药物在角质层内的扩散速度很慢。
角质层与活性表皮界面的药物分配进入水性的活性表皮。
脂溶性药物的分配过程是缓慢的,药物可能会滞留在这个界面。
对于脂溶性很大的药物,这个过程可能成为经皮吸收的限速步骤。
活性表皮可以看作为水性的蛋白凝胶。
与角质层相比,药物在这层组织中的扩散阻力可以忽略。
活性表皮内含有药物代谢酶,它们对药物的扩散没有影响,但可使药物分解。
药物扩散通过活性表皮后进入真皮,因为真皮与活性表皮一样含有大量的水,因此这两个组织的分配系数近似于1。
毛细血管分布于真皮的上部,药物进入真皮后很快就会被毛细血管吸入体循环。
1.1.3皮肤的代谢与储库作用皮肤中存在着一些代谢酶,组织化学的免疫组化学研究表明,这些代谢酶主要存在于活性表皮、皮脂腺和毛囊中。
它们能代谢渗透通过皮肤的药物,使药物到达体循环之前经受/首关效应0。
皮肤内的首关效应比肝脏内弱的多,但是药物的代谢反应,如氧化还原、水解和甲基化等反应都会在皮肤中发生。
皮肤中酯酶含量最为丰富,有研究表明,局部应用药物过氧苯甲酰时,药物能完全被皮肤降解成苯甲酸。
皮肤的这种代谢作用亦具有一定的利用价值,它可被用来设计前体药物,以促进药物的经皮吸收。
人体皮肤上寄生着许多微生物,它们主要寄生在角质层的浅表处,毛囊、皮脂腺口的漏斗部和汗管口等。
这些微生物有降解药物的能力,特别在药物以薄层涂于皮肤表面时,此作用尤为突出。
当经皮给药系统贴于皮肤上长达数天至一周时,有利于微生物生长,从而使药物的降解作用变得明显。
药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积累,形成储库,其主要积累部位是角质层。
储库的形成是由溶解于角质层中的游离药物与结合于角质层中的药物所引起,而后者起主要作用。
很多药物在经皮吸收过程中都会与皮肤角蛋白发生结合或吸附,这种作用符合lang m uir吸附等温式,且使药物的经皮时滞随药物浓度而变化。
皮肤的储库作用已有较多的报道,亲脂性与亲水性药物都可能由于与角质层结合,或由于很小的扩散系数而积蓄在角质层中,然后非常缓慢的扩散出。
有人在志愿者皮肤上应用二醋酸双氟拉松霜剂,24h后37.5%的药物进入皮肤,仅有1.1%的药物从尿和粪便中排泄,应用后22d在用胶带剥离的角质层中仍残存着药物。
1.2影响药物经皮吸收的因素药物的经皮吸收受药物的理化性质、经皮给药系统和皮肤的生理病理三方面因素的影响。
1.2.1药物的理化性质药物的理化性质对其经皮吸收的影响是复杂的,了解理化参数对透皮速率影响的规律,将有助于经皮给药药物的选择与对药物透皮性能的估计。
经皮吸收候选药物的选择主要根据药物的理化性质和药理特性。
1.2.1.1药物分子大小和形状:药物分子量越大,分子体积越大,扩散系数越小,分子量>600的物质已较难通过角质层。
因此做成经皮吸收的药物一般要求分子量<500~1000。
1.2.1.2熔点:低熔点药物易于渗透通过皮肤,一般要求熔点<150~200e。
1.2.1.3溶解度与分配系数:药物的油/水分配系数是影响药物经皮吸收的主要的因素之一。
脂溶性大的药物易通过角质层,药物穿过角质层后进入活性表皮继而被吸收,因活性表皮是水性组织,脂溶性太大的药物难以分配进入活性表皮,所以药物穿过皮肤的透皮系数与油/水分配系数往往呈抛物线关系,即透皮系数开始随油/水分配系数的增大而增大,但油/水分配系数大到一定程度透皮系数反而下降。
1.2.1.4分子形式:即药物的解离状态,合适的经皮给药系统表皮内p H值为4.2~5.6,真皮内p H值为7.4左右,根据药物的pK a调节系统介质的p H,使其离子型和非离子型的比例有利于提高药物渗透性。
1.2.2给药系统的影响1.2.2.1剂型的影响:给药系统的剂型能影响药物的释放性能,进而影响药物的透皮速率,药物释放越快,越有利于药物的透皮。
一般凝胶剂、乳浊膏型储库中药物释放较快,骨架型经皮贴片中药物释放较慢。
1.2.2.2给药系统组成的影响:给药系统的组成亦影响药物的释放性能。
溶解和分散药物的介质能影响药物在贮库中热力学活性,即影响药物的溶解、释放和药物在给药系统与皮肤之间的分配;有的介质#64#钟江华等:中药透皮吸收促进剂的研究进展会影响皮肤的可透性,介质在穿透皮肤的过程中与皮肤相互作用,从而改变皮肤的屏障性能。
制剂处方中的成分如表面活性剂、系统的p H、药物的浓度与系统的面积等都会影响药物的透皮吸收。
1.2.2.3中药复方成分的影响:中药所含成分复杂,在促进药物经皮渗透方面应用的主要还是透皮吸收促进剂,如冰片、薄荷醇、桉叶油等物质的加入都有显著提高透皮吸收效率的作用。
1.2.3皮肤的生理病理条件1.2.3.1年龄和性别差异:新生儿与成人的皮肤通透性几乎相同,新生儿药物透皮吸收的增加与新生儿体表面积和体重比例有关,伴随体重增加,体表面积也在增加,新生儿每单位体重的相对体表面积比成人大7倍,这样由于吸收的组织浓度在婴幼儿比成人高,因此导致全身中毒的危险性亦要比成人大得多,就此点而言注意药物的用量是很重要的。
另外,男女性别之间的皮肤吸收几无差异。
1.2.3.2部位差异:人体各部位的皮肤通透性有明显差异,其中以阴囊皮肤的通透性最大,面部,前额和手背比躯干,前臂和小腿的透皮吸收好,四肢屈侧比伸侧好,以掌拓部最差。
这主是与皮肤角质层的厚薄和毛囊皮脂腺的多少有关。
例如掌拓部的角质层最厚,皮脂腺最少,因而屏障最大,相应透过的药物就会减少。
1.2.3.3病理因素:(1)皮肤损伤皮肤由于机械,物理,化学创伤等损伤,破坏了皮肤结构,不同程度地损伤了角质层的屏障作用,致使吸收途径敞开,对药物的吸收明显增加。
如湿疹、溃疡或烧伤等创面上的渗透有数倍至数十倍的增加。
(2)炎症皮肤发生炎症时血流加快,经表皮到真皮的药物很快被移去,使表皮与深层组织间的药物浓度差距加大,促使药物更易透入。
1.2.3.4.其他因素(如角质层水合程度及皮肤温度等):(1)皮肤水合程度皮肤的角质层可被水合,即角质细胞与水分亲合,跟水分结合后使细胞体积膨大,角质层肿胀疏松。
这是因为角质细胞膜实际上是一层半透性渗透膜,当含水量增加时,膜孔直径增大,组织紧密性降低,形成孔隙,使药物的渗透吸收增加。
(2)皮肤温度皮肤温度升高时吸收能力增加,这是由于温度增加使皮肤血管扩张,血流速度加快,使已透入组织内的物质弥散速度加快所致。