氟中毒对雌性生殖系统作用

氟中毒对雌性生殖系统作用过量的氟是一种全身性毒物，可累及机体各组织器官，主要表现在对骨骼、牙齿的伤害，同时对非骨骼组织也有广泛毒性作用，近年来有关氟对雌性生殖毒性研究逐渐引起人们的重视，已成为氟研究领域的热点问题，无论从女性人群流行病学研究，还是从雌性动物实验研究都有证据证明氟可作用于雌性生殖过程的不同阶段而表现出生殖毒性。

本文查阅国内外相关文献后，从氟暴露对雌性生殖内分泌激素、生殖细胞、生育能力等多方面氟对雌性生殖系统毒性作用的进行综述。

标签：氟暴露，氟中毒，雌性生殖系统地方性氟中毒是一种在全球范围内广泛存在的慢性全身性化学系疾病。

贵州是高氟地区，关于氟中毒对女性生殖系统影响报道也很少，因此研究氟中毒对雌性生殖系统影响是有必要的。

为便于了解这方面进展情况，本文对国内外关于氟中毒对雌性生殖系统的影响进行综述。

1. 氟对雌性生殖内分泌的影响氟中毒已被证实可以影响雌性生殖内分泌功能，相关研究表明：氟可影响雌性动物雌激素的分泌，导致其周期和卵巢功能的异常，常青等【1】研究发现长期给氟的小鼠动情周期紊乱，间情期延长。

其认为氟对雌性动物的影响可表现为使激素调节紊乱，受孕容易失败，胚胎存活率下降。

王彩生等【2】在染氟雌鼠研究中发现，亚慢性染氟可导致卵巢组织中雌激素受体表达下降，对雌性小鼠的生殖发育有一定的影响。

1.1 氟中毒对GnRH（促性腺激素释放激素）的影响GnRH由下丘脑分泌，对生殖功能起重要调节作用，能促进垂体分泌促性腺激素、抑制性腺分泌性激素。

后加祥等【3】指出黄体期血清GnRH水平高氟组低于对照组，而排卵期和卵泡期血清GnRH水平与对照区相比无统计学差异;郝鹏飞等【4】研究结果显示，高氟区人群血清GnRH水平与对照区比较差异无统计学意义。

1.2氟中毒对FSH以及LH的影响陈培忠等【5】的研究显示，高氟区女性血清黄体生成素低于对照区;郝鹏飞等【4】的研究结果则未发现高氟区女性血清卵泡刺激素、黄体生成素水平有明显改变。

然而后加祥【3】依据月经周期的不同阶段分析，卵泡刺激素和黄体生成素随着氟暴露水平的不同而有所改变，但差异无显著性。

闫立芬等【6】认为氟对女性生殖内分泌系统功能呈现双重剂量反应作用，适当水平的氟可能对女性生殖内分泌系统有利，但量大则有害。

但是朱静媛【7】发现高氟区女性人群血清卵泡刺激素水平高于对照区女性人群。

袁淑德【8】在用含氟水喂饲雌性大鼠8周后也发现高氟组血清黄体生成素浓度显著高于对照组，且呈现剂量依赖关系，该研究还指出氟中毒时出现雌鼠血清黄体生成素浓度降低原因可能是由于卵巢分泌功能所引起的性激素对垂体黄体生成素分泌的负反馈减弱的结果。

众所周知，垂体可分泌黄体生成素和卵泡刺激素，对女性生殖、生育有重要作用，通过上述研究结果得出氟对FSH、LH的分泌水平存在一定的影响。

目前各学者的研究结果尚未达到一致。

1.3氟中毒对雌二醇的影响血清雌二醇的分泌受到FSH的调节并负反馈于FSH。

雌二醇卵泡细胞的成熟、排卵及早期胚胎发育等起重要作用。

赵明旭等【9】指出染氟组雌二醇较正常组明显降低;同样陈培忠【5】等采用流行病学调查发现高氟组女性人群血清雌二醇含量也低于非氟组人群;后加祥【3】采用流行病学调查法指出女性血清中雌二醇含量在排卵期和黄体期则表现出染氟组雌二醇含量明显低于非氟组，而在卵泡期染氟组与非氟组无明显差异，且高氟组女性雌二醇异常率明显增高，提示氟暴露可能影响女性卵泡期和黄体期雌二醇水平。

另也有郝鹏飞【4】等指出高氟区女性血清中的雌二醇与非氟区未见明显异常。

且王飞清【10】也有同样结论。

目前描述氟对雌二醇影响诸家观点尚未达到一致。

可能是各学者使用的研究方法、研究地点、研究时间、样本及样本量等诸多因素不同，致研究结果不一致。

因此，研究氟对雌激素影响是有必要的。

1.4氟中毒对抑制素B的影响抑制素为一类糖蛋白激素，能够抑制FSH的分泌。

女性体内抑制素的重要生理形式为抑制素B，主要由卵巢中、小窦颗粒细胞产生，是反映卵巢功能最精确的指标。

Oitiz-Perez等【11】研究发现，血清抑制素B浓度在高氟组显著低于低氟组，低氟组的卵泡刺激素比高氟组对抑制素B 的敏感性降低。

高氟组的氟化物慢性暴露指数与血清抑制素B浓度具有显著性的弱相关性，提示较长时间的环境氟接触诱发人体血清抑制素B轻微降低，可能反映了睾丸对氟化物的暴露时间与清除水平。

同时张丹心等【12】研究发现暴露在高于氟化物阈值水平时能降低下丘脑-垂体轴对抑制素B负反馈作用于垂体水平来降低FSH，同时FSH水平的增加能诱导性的减少血清抑制素B;指出其主要机制可能与抑制素B分子的羧基端富含碱性氨基酸有关。

研究发现，FSH能够抑制抑制素B这一活性区域，而高氟对艰辛氨基酸正电荷有强大的亲和力。

但目前在雌性生殖系统研究资料未见报道。

1.5氟中毒对PRL（垂体催乳素）的影响成年雌性大鼠垂体催乳素是呈现周期性变动的激素之一。

其高峰出现在动情前期。

而在动情期和动情后期水平均低于峰值。

徐懿梅等【13】实验发现高氟组大鼠动情前期血清及垂体PRL水平较非氟组均明显降低。

也有资料报道高氟对授乳期大鼠垂体PRL细胞有直接毒害作用【14】。

2.氟中毒对生殖器官及其细胞形态的影响氟可抑制卵泡成熟也可直接损伤卵巢和结构，导致生殖功能异常。

此外，氟可引起体外培养的孕鼠子宫内膜上皮细胞出现多种病理损伤，Guney等【15】研究认为氟可通过氧化应激诱导子宫内膜损伤，从而产生生殖毒性。

关于氟对雌性小鼠的氧化系统与抗氧化系统损伤的研究显示【16】，染氟后血清中SOD（氧化物歧化酶）活力也下降，MDA（丙二醛）水平显著升高，提示存在氧化应激损伤，最终可造成生殖细胞受损。

2.1氟中毒对卵细胞的影响Jagiello等用不同浓度NaF对鼠、羊卵母细胞培养，发现高浓度NaF可导致卵母细胞染色体损伤，认为NaF对哺乳类卵母细胞是抑制潜在的诱变剂。

沈维干等【17】给雌性小鼠饮用含氟化钠10mg/kg、20mg/kg 饮用水3d后发现氟化钠可以破坏或抑制卵母细胞的减数分裂，降低卵母细胞的第一极体和受精的能力，可知育龄妇女若长期接触超过体内安全剂量的氟化钠会导致生育能力降低甚至造成不育或不孕。

有研究显示【18】：氟可穿透细胞膜进入细胞内，破坏原生质的结构和功能，抑制细胞内DNA和RNA的合成，从而使细胞的正常生长发育受到影响，并引起细胞的退行性变。

氟作用于卵细胞形成过程中的某一环节，使遗传物质分子结构改变或作用于成熟的卵细胞，使物理性状发生改变。

2.2氟中毒对卵细胞超微结构的影响邹文斌等【19】对雌性大鼠喂养不同浓度氟化钠60天、120天后，发现过量的氟化钠可诱导小鼠颗粒细胞凋亡，凋亡发生的部分与电镜下病理改变的部位相符合。

且随染氟剂量的增加，逐渐出现颗粒细胞明显凋亡的特征，提示颗粒细胞超微结构的损伤程度与染氟时间与染氟剂量有关。

王飞清等【10】以含氟（中氟组47.8mg/kg、高氟组96mg/kg）玉米喂饲雌性动物发现染氟组雌鼠卵巢颗粒细胞呈渐进性水肿变化，细胞结构和细胞轮廓变模糊，闭锁卵泡和黄体退化逐渐增多。

2.3氟中毒对生殖器官的影响Sharms等【20】研究发现水源性氟中毒（3.14mg/L）使雌性奶牛产后乏情期延长，阴道脱出发病率增高;王世君等【21】得出高氟组雌鼠阴道开张时间较对照组明显延长。

Luisi等【22】报道高氟可破坏卵巢组织结构。

王飞清等【10】研究结果显示各染氟组雌鼠卵巢脏器系数与非氟组无明显差异。

韩博等【23】得出高氟环境使雌性奶牛产后子宫复旧时间延长，首次发情时间延长;使产程中胎盘娩出困难率及乳腺炎发生率增高;袁淑德等【8】通过建立饮水型氟中毒雌鼠模型发现高氟能使雌鼠子宫萎缩。

3.氟对雌性生育能力的影响LH能刺激卵泡成熟、排卵和黄体发育，故LH降低可以引起卵泡发育迟缓胡排卵功能障碍，致卵泡细胞雌二醇分泌减少，影响子宫内膜的正常周期性增殖，引起月经紊乱。

表明高氟状态能够干扰育龄妇女下丘脑-垂体-性腺轴的正常生理功能，进而引起生育障碍。

闫丽芬等【6】发现高氟可引起月经异常率增高，但高氟亦可使妇女绝经年龄推迟。

石修权【24】等通过收集女性不孕患者燃煤型氟暴露相关的流行病学资料，发现长期严重氟暴露与女性原发性不孕存在潜在联系，该研究结果提示长期氟暴露可能会增加不孕不育的记录，即氟是女性不孕的重要危险因素。

另一方面：氟中毒可能从胎儿期即可发生，并有氟对胎儿损伤的报告【25-26】。

成赐福【27】等研究发现高氟环境虽然不是引起胎儿致畸的因素，也不是造成死胎的原因，对新生儿的死亡率无明显影响。

但氟病区产妇难产率明显高于非氟病区，原因是高氟对产妇骨质的损害，使骨质疏松，骨质破坏，甚至出现骨盆的病理性骨折，造成骨盆变形。

此外高氟对肌肉和其他脏器的直接或间接毒害作用，引起子宫收缩乏力，产程延长，导致难产率增高。

徐苗厚【28】等研究发现高氟组和改水组自然流产率与对照组女性相比有增高趋势，但未发现3组女性死胎、死产及活产胎儿出生缺陷等差异有统计学意义。

有关E2对胚胎发育的影响，有研究认为E2水平的升高对胚胎本身的发育无决定作用【29】;孕期氟暴露可对胎儿神经、内分泌系统产生影响【20-31】。

4展望虽然氟中毒对雌性生殖系统的损伤正在引起国内外学者的关注，但是当前研究资料相对较少，而且氟中毒对雌性生殖系统的影响结果结论不一致，且研究层面也仅局限在内分泌激素及细胞病理形态学改变水平上，氟中毒对雌性生殖系统的分子水平、信号通路上的研究报道甚少，有待进一步研究其作用机理，为高氟地区女性的优生优育及生殖健康提供理论依据。

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