手性合成手性识别手性拆分及在医药学中应用_张来新
收稿日期：2016-02-29
基金项目：陕西省重点实验室科学研究计划基金资助项目（2010JS067）；
陕西省教育厅自然科学基金资助课题（04JK147）；宝鸡文理学院自然科学基金资助课题（zk12014）
作者简介：张来新（1955-），男，汉族，陕西周至人，教授，硕士研究生
导师，主要从事大环化学研究及天然产物分离提取。
DOI ：10.16247/https://www.360docs.net/doc/685290360.html,ki.23-1171/tq.20160753
Sum 250No.07
化学工程师
Chemical
Engineer
2016年第07
期
手性是人类赖以生存的自然界的属性之一，也是生命体系中最重要的属性之一。作为生命体三大
物质基础的蛋白质、核酸及糖类均是由具有手性的结构单元组成的。如组成蛋白质的氨基酸除少数例外，大多是手性的L-氨基酸；
组成多糖和核酸的天然单糖大都是手性的D-构型。因此，生物体内所有的生化反应、生理反应无一不表现出高度的手性立体特异性，而外源性物质进入体内所发生的生理生化反应过程也具有高度的立体选择性。医药学所有的手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物，它包括单一的立体异构体、两个或两个以上立体异构体的混合物。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。由于药物作用的靶点（如受体、酶或通道）结构上的高度立体
特异性，手性药物的不同立体异构与靶点的相互作
用有所不同，从而产生不同的药理活性，故表现出立体专一性和立体选择性。同样，药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用，手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征，并具有
立体专一性和立体选择性。但值得注意的是，有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变
其药效或产生毒副作用。
由于手性药物是医药行业的主体和前沿阵地，故2001年诺贝尔化学奖就授予了分子手性催化剂的主要贡献者。自然界中有众多手性化合物，这些不同构型的化合物具有一对对映异构体。当一个手性化合物进入生命时，它的两个对眏异构体通常会表现出不同的生物生理活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效的甚至是有害的（如青霉素），这就需要对对眏体进行拆分。手性制药就是利用化合物的拆分原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用一对对眏体中的一种单一构型的纯手性药物可以排除由无效或不良对眏体的另一种而引起的毒副作用，不仅如此，还可以减少药剂用量和人体对
手性合成手性识别手性拆分
及在医药学中应用
*
张来新*，陈
琦
（宝鸡文理学院化学化工学院，陕西宝鸡721013）
摘要：简要介绍了手性物质的合成、手性识别、手性拆分及在医药学上的应用。详细综述了：（1）手性合成手性识别手性拆分及在医药学中的应用；（2）新型金属手性超分子配合物的合成及应用；（3）手性杯芳冠醚的合成分子识别及应用。并对手性化学的发展进行了展望。
关键词：手性合成；手性识别；手性拆分；应用中图分类号：O658
文献标识码：A
Chiral synthesis,chiral recognition,chiral separation and their applications to medeicine *
ZHANG Lai-xin ，CHEN Qi
（Chemistry &Chemical Engineering Department,Baoji University of Arts and Sciences,Baoji 721013,China ）
Abstract ：This paper introduces synthesis of chiral materials,chiral recognition,chiral separation,and their applications to medicine.Emphases are put on three parts ：（1）chiral synthesis,chiral recognition,chiral separa －tion,and their applications to medicine ；（2）synthesis and applications of new metal chiral supramolecular com －plexes ；（3）synthesis,molecular recognition,and applications of chiral calix crown ethers.Future developments of charal chemestry are prospected in the end.
Key words ：chiral synthesis ；chiral recognition ；chiral separation ；application
无效对眏体的代谢负担，以便对药物动力学及剂量有更好的控制，以提高药效及药物的专一性，这就要求人们掌握不对称手性合成及对眏体的拆分，为今后带来更广阔的市场前景和巨大的经济效益。目前，世界上所用药物的总数约为1900种，其手性药物占60以上，在临床上常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额高达1472亿美元，而手性药物在2010年销售额高达2000亿美元。由此可见手性化合物和手性药物的合成何等重要。在美国的研究领域，最吃香和抢手的人才是搞手性药物合成者。
1手性合成及拆分在药物学上的应用
1.1超支化超分子聚合物开管毛细管电泳技术对手性药物的分离
手性异构体是自然界存在的普遍现象，这在药物化学领域却显得尤为重要。一般两种异构体的生理活性在药效和药物动力学方面存在着很大的差异，使用消旋体药物可能导致错误的药动力学行为和作用模式。因此，手性药物分离是对分析化学的一大挑战，其要求分离技术具有高灵敏度、高选择性及高分离率[1，2]。现今毛细管电泳用于分离领域已十分活跃，其已被证明是最简单高效的手性分离方法[3-5]。为此，中国科学院兰州化学物理研究所的董树清等人通过将支化超分子聚合物涂覆于毛细管内表面，构建通道内手性环境，实现了对雷诺嗪、阿苯达唑亚砜等几种手性药物的基线分离。他们的实验采用熔融石英毛细管柱，以硼砂-NaOH为运行缓冲液，在优化的电泳条件下，考察了缓冲溶液的浓度及背景电解质溶液pH值对手性药物分析分离的影响，其研究结果表明，将超支化超分子聚合物应用于毛细管电泳技术中可以实现手性药物的高效率快速分离，且有分离效率高，重现性好等优点[6]。该研究将在医药学、分析分离科学、生命科学、材料科学、环境科学及信息科学中得到应用。
1.2手性氨基酸与手性氨基酸药物中间体的合成及应用
手性氨基酸是合成多肽和内酰胺类抗生素等药物的重要原料，其在药物合成、食品添加剂、新材料合成和精细化学品的开发等方面都有巨大的应用前景。为此，中国科学院成都有机化学研究所的王立新等人在手性氨基酸及手性氨基酸合成方面做了一系列卓有成效的工作，如用固定化青霉素酶（PGA）法制备了一系列非天然手性-氨基酸；创立了高质量医药级-L-缬氨酸的固定化酶法制备新技术；抗丙肝药物特拉匹韦及伯克匹韦、抗艾药物阿扎那韦共性中间体的合成；新型抗血小板药物替卡格雷-氯吡咯雷的合成；喹诺酮抗菌药超级沙星-西他沙星的合成；“重磅炸弹”级抗糖新药—西他列汀系列药物的合成及技术开发；GABA类药物的合成；高效低毒农药L-草铵膦和DL-草铵膦的生物催化及有机合成共性关键技术开发等等[7]。该系列研究将在医药、农药、材料科学、生命科学、环境科学的研究中得到应用。
1.3底栖生物颤蚓对手性农药在水体-沉积物体系中的选择性富集作用及应用
颤蚓（tubifer）是一种典型的底栖动物，其对污染的环境有很强的耐受性，对水质和底质两方面的污染反应都很敏感，故其常被作为考察水体污染程度的指示生物。为此，中国农业大学的周志强课题小组选择颤蚓为研究对象，评价了常用手性农药在颤蚓体内的选择性富集和代谢；比较了不同富集途径下（水体染毒和底层质染毒）颤蚓对农药的生物利用性的影响，还进一步在对眏体水平上考察了不同富集途径中选择性水平、方向的差异，研究了颤蚓的存在对农药对眏体在水环境中的分布、代谢和降解行为产生的影响。此外，对手性农药胁迫下颤蚓所产生的毒性效应进行了初步评价。他们的研究表明，颤蚓在不同的染毒途径下对所选农药均有一定程度的富集，但不同农药在不同途径下的富集选择性方向、程度上均表现出明显的差异，从而可推测颤蚓在不同暴露方式下通过不同途径富集环境中的农药，使不同富集途径中参与的手性环境不同导致选择性水平出现差异，甚至出现翻转。此外，对农药在培养基质中的分布和代谢行为研究发现，所选农药在底层基质中均表现出明显的代谢。另外，在颤蚓所受到的初步毒性效应研究中发现，在不同农药对眏体暴露下，颤蚓体内CAT和GR的活性差异显著[8]。该研究将用于环境科学、生物科学、医药学、农药学及生命科学的研究中。
1.4β-环糊精衍生物高效液相色谱手性柱拆分孢克肟
头孢克肟是第三代口服头孢菌类抗生素，化学分子式为C16H15N5O7S2，其特点是广谱、高效、持久、对β-内酰胺酶稳定，其抗菌力与注射用的头孢类抗生素相似，具有临床疗效高、药品用量少、药物不
良反应低等优点，故其应用广泛。为此，中南民族大学的吴天骄等人用双（6-氧间羧基苯磺酰基）-β-环糊精衍生物作手性固定相，以甲醇和醋酸-三乙胺的缓冲液作流动相，可将头孢克肟以培南环为手性中心的两个对眏体分离开来，并达到基线分离，分离度可达到2.3倍以上，从而为制备单一对眏体和进一步研究两个对眏体的药效学提供了一种新的思路和途径[9]。
1.5尼莫地平的光学活性起源与溶液构象分析及应用
尼莫地平是一种双氢吡啶类钙拮抗剂，其活性名为2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸-2-甲氧基乙基酯异丙基酯，临床上主要用于治疗脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤以及老年脑功能障碍和突发性耳聋等，研究表明，尼莫地平有两种晶形，晶形A的空间群为P212121，晶形B为P21/C,前者是外消旋体，后者为消旋体。但关于其手性来源尚有争议。目前，国内制药企业生产的尼莫地平原料均为晶型B，但在制剂中两种晶型都有。生物学研究表明，不同来源尼莫地平药品在临床有效性上存在显著差异，这表明药物制剂的晶型种类不同可能影响药物的临床疗效。为此，山西大学的王越奎等人在第一性原理的基础上对尼莫地平分析溶液中的可能构象进行了模拟，并用含时密度泛函理论（TDFT）方法，重点分析了其构象变化对光学活性的影响，这不仅对深入了解其光学活性的起源具有重要的理论意义，而且对实验上改进实验条件，提高晶体质量等也具有一定参考价值[10]。该研究将在医药学、结晶学、立体化学及有机分析等领域得到应用。
2新型金属手性超分子配合物的合成及应用
2.1新型手性金属配合物的设计合成及应用
手性金属有机框架不仅具有丰富多变的空间结构，而且在不对称性催化、吸附、磁性、非线性光学、荧光等众多领域有着潜在的应用价值。手性氨基酸及其衍生物同时含有丰富的N、O配位原子，同时具有特殊的生理功能，从而表现出很大的灵活性和良好的络合性能，是合成金属有机框架的良好配体。因此，河北师范大学的李娜等人用N-对苯甲酰-L-谷氨酸在常温下合成了一种新的钴配合物[Co （bzglu）（bpe）（H2O）]·H2O。其结构表征证明该配合
物属三斜晶系，再通过氢键的相互作用，形成了三维超分子结构[11]。该研究将在不对称催化、吸附、磁性及光电材料等领域得到应用。
2.2N-苯甲酰-L-谷氨酸手性银超分子配位聚合物的合成及应用
近年来，设计并合成手性超分子配位聚合物已成为超分子金属有机合成的一个热点，这不仅是因为它们已彰显出其迷人的结构变样性，而且在荧光、磁性、不对称催化、对称性选择分离等方面有着特殊的功能，而且在非线性光学方面也彰显出潜在的应用价值[12，13]。为此，河北师范大学的闫明洁等人通过采用手性氨基酸配体N-苯甲酰-L-谷氨酸（H2bzgluO）和辅助配体1,3-联（4-吡啶基）丙烷（bpp）与硝酸银水热反应，合成了银的手性配合物[Ag2（Hbzglu）2（bpp）2]·4H2O，其结构表征证明，该化合物为单斜晶系，P[1]/n空间群。其中Ag（I）采用六配位模式，形成扭曲的八面体几何构型。辅助配体bpp以桥链方式连接Ag（I）形成了两条一维链，两条一维链以Ag-Ag链连成二维网络拓扑结构，其形状类似于屏风[14]。该研究将在材料科学、非线性光学领域中得到应用。
3手性杯芳冠醚的合成分子识别及应用
与固有手性杯[4]芳烃相比，有关固定手性杯[5]芳烃的合成与性能研究特别少见，而它们在手性识别、手性拆分及手性材料等领域却用途广泛。为此，华中科技大学同济医药学院的章文真等人以嵌有轴手性BINOL单元的1,3-杯[5]冠-6-（S）-3为原料，经过一步单烷基化反应向分子中引入固有手性，得到兼有轴手性和固有手性的杯[5]冠-6非对眏体的（S,cS）（A）和（S,cR）（B），其二者极性差异很大，而A和B很易实现柱分离，再将分离开的非对眏体分别水解，即得相应的羧酸化合物（S,cS）（C）和（S, cR）（D）。荧光滴定实验表明，主体C对客体2-氨基-1-苯乙醇有识别的对映选择性，而主体D对客体苯丙氨醇有识别的对映选择性，二者的识别均可达1.90。而C/D对客体（R）-苯丙氨醇识别的非对眏体选择性可达1.83。基于荧光滴定和1HNMR滴定结果，他们还发现了固有手性和轴手性在手性识别中发挥的作用，即初步判断了主客体识别模式[15]。该研究将在手性识别、手性拆分、手性材料及分析分离科学中得到应用。
4结语
综上所述，生命现象中的化学工程是在高度不对称的环境中进行的，构成机体的物质大多具有一定的空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物化学反应过程均与手性的识别和变化有关，可见分子手性研究的重要性。我们坚信，随着人们对手性化学研究的不断深入，手性化学将为人们战胜各种疾病、造福人类及为人类社会的可持续发展带来新的辉煌。
参考文献
［1］Mantim T,Nacapricha D,Wilairat P,Hauser P C.Enantiomeric separation of some common controlled stimulants by capillary elec-
trophoresis with contactless conductivity detection［J］.Electrophore-
sis，2012,33（2）:388-394.
［2］Viefhues M,M anchanda S,Chao T C.et al.Physisorbed surface coatings for poly（dimethylsiloxane）and quartz microfluidic devices ［J］.AnalyticlandBioanalyticalChemistry,2011,401（7）:2113-2122.［3］Kumar A P,Park J H.Fast separations of chiralβ-blockers on a cellulose tris（3,5-dimethylphenylcarbamate）-coated zirconia mono-
lithic column by capillary electrochromatography［J］.Journal of
Chromatography A,2011,1218（31）:5369-5373.
［4］Chen J L.M olecularly bonded chitosan prepared as chiral stationary phases in open-tubular capillary electrochromatography:Compari-
son with chitosan nanoparticles bonded to the polyacrylamide phase ［J］.Talanta2011,85（5）:2330-2338.［5］Danger G,Ross D.Chiral separation with gradient elution isota-chophoresisforfutureinsituextraterrestrialanalysis［J］.Electrophore-
sis,2008,29（19）:4036-4044.
［6］董树清,王利涛,张霞,等.超支化聚合物开管毛细管电泳技术分离手性药物［C］.全国第六届分子手性学术研讨会论文集:湖北武汉,华中科技大学,2014年11月:104-105.
［7］王立新.手性氨基酸与手性氨基酸药物中间体［C］.全国第六届分子手性学术研讨会论文集:湖北武汉,华中科技大学,2014年11月:39-40.
［8］周志强.基于底栖生物“tubifex”对手性农药在水体-沉积物体系中的选择行为［C］.全国第六届分子手性学术研讨会论文集:湖北武汉,华中科技大学,2014年11月:109-110.
［9］吴天骄,柯雅莉,郭小倩,等.双-（6-氧间羧基苯磺酰基）-?-环糊精衍生物高效液相色谱手性柱拆分孢克肟［C］.全国第六届分子手性学术研讨会论文集:湖北武汉,华中科技大学,2014年11月:43-44.
［10］王越奎,贾杰,冯丽霞,等.尼莫地平的光学活性起源与溶液构象分析［C］.全国第六届分子手性学术研讨会论文集:湖北武
汉,华中科技大学,2014年11月:29-30.
［11］李娜,宋会花.新型钴的配合物的设计合成结构［C］.全国第六届分子手性学术研讨会论文集:湖北武汉,华中科技大学,2014
年11月:72-73.
［12］Kundu T,Sahoo S C,Banerjee R.Variable Water Adsorption in Amino Acid Derivative Based Homochiral Metal Organic Frame-
works［J］.Cryst.Grodth Des.,2012,12（9）:4633-4640.
［13］Yang X L,Xie M H,Zou C,et al l.A series of metal organic coor-dination polymers containing multiple chiral centers［J］.CrystEng-
Comm2011,13:1570-1579.
［14］闫明洁,宋会花.一例基于N-苯甲酰-L-谷氨酸手性银配位聚合物的自组装合成［C］.全国第六届分子手性学术研讨会论
文集:湖北武汉,华中科技大学,2014年11月:74-75.
［15］章文真,罗钧.兼具轴手性和固手性的杯［5］冠-6羧酸的合成与手性识别［C］.全国第六届分子手性学术研讨会论文集:湖
北武汉,华中科技大学,2014年11月:49-50.
全球高级聚合物复合材料市值或达121.2亿美元
根据透明度市场调研报告，到2020年，全球高级聚合物复合材料市值预计增长到121.2亿美元，2014至2020年间的年复合增长率预计为7.2%。其中，航空业需求持续增长，是推动高级聚合物复合材料市场不断发展的主要因素。
此外，聚合物复合材料在风能领域应用的不断增长，也是重要的推动因素。
复合材料由拥有不同属性的多种材料组合一起，从而产生独特性能的产品类型。高级聚合物符合材料则由两个关键成分构成，一种是加强纤维材料，另一种是聚合物基体。
生产过程需要用到各种纤维材料，比如芳纶和碳，同时还用到一些玻璃和聚合物树脂，包括聚酯、环氧树脂、聚丙烯酸和苯酚等。高级聚合物复合材料可广泛应用于汽车、航空航天、海洋及能源领域等。根据原料的不同，全球先进聚合物复合材料市场分为树脂和纤维两大领域。树脂又分为环氧树脂、酚醛树脂、聚酯树脂以及聚丙烯酸类树脂等。根据产品的不同，市场分为玻璃纤维、碳纤维及芳纶纤维等。其中，玻璃纤维的应用最广泛，包括风涡轮、航空及汽车等领域，2013年，玻璃纤维主导整个市场。同时，新型能源，比如风能领域，对轻量型及坚固性部件的需求不断增加，也是推动玻璃纤维市场需求持续增长的主要动力。
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
手性分子的拆分技术
手性分子的拆分技术 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-
手性分子的拆分技术 郝婷玉 57 15级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高 ,不适合大规模生产 ; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点 ,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。 关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物 手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出 ,已知药物中有 30 %～ 40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此 ,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。 单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多
手性药物的合成与拆分的研究进展
手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法
手性药物拆分的研究进展
手性药物拆分的研究进展 许多药物具有光学活性(opitical activeity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。 1酶法 酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体Amberlite AD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500 mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。 2 SFC法 根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC 法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等) 对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。
手性化合物的拆分技术
手性化合物的拆分技术研究进展 许多药物具有光学活性。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 1.生成非对映体拆分 此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。 还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。组合拆分提高了产品收率和纯度。 2.动力学拆分 利用两个対映体和手性试剂发生反应的速度不一样，在混合物中添加不足量的手性试剂。一个対映体与手性试剂结合，从而得到纯的反应慢的対映体。可以分为经典动力学拆分和动态动力学拆分，动态动力学拆分是指将经典动力学拆分和底物消旋化相结合的拆分方法，理论产率可以达到100%。底物消旋化分为化学消旋化和酶消旋化，由于酶消旋化具有操作条件温和、产率高、副反应少等优点而具有广泛的工业应用价值[4]。 3.液膜拆分 将具有手性识别功能的物质溶解在溶剂中制备液膜，利用内外向间推动力（浓度差、pH 差等）使待分离物中的某种物质得到富集。液膜分离方法又分为本体液膜、乳化液膜、支撑液膜3种类型。 4.固体膜拆分 此方法是基于対映体间亲和力的差异，利用推动力（浓度差、压力差、电势差）进行分
浅谈手性化合物与现代医学
浅谈手性化合物与现代医学 一、手性化合物简介 手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。判断分子有无手性的可靠方法是看有没有对称面和对称中心。 手性问题与我们的日常生活密切相关。天然存在的手性化合物品种很多，并且通常只含有一种对映体，手性问题还牵涉到农业化学、食品添加剂、饮料、药物、材料、催化剂等诸多领域。它的研究已经成为科学研究和很多高科技新产品开发的热点。在过去20年里，手性研究具有戏剧性的发展，已从过去的少数几个专家的学术研究发展到大面积科学研究的需要，在一些领域并已带来了巨大的经济效益。物质的手性已经变成越来越需要考虑的问题，其对我们的日常生活正在起到越来越重要的作用。 手性化合物主要从天然来源、不对称合成和外消旋体拆分3个方面得到。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品的纯度一般都较高，因此很多量大的产品都是从天然物中获得。在药物工业中由于对手性药物的要求不断增加，其大大激发了不对称有机合成的发展，使一些生物技术、生物催化剂也迅速扩展到该领域产生纯的的手性中间体和手性产品。 二、手性药物 由于自然界的生命体存在有手性，因而也就产生了手性药物。手性药物指分子结构中存在手性因素的药物。通常是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，或者是只含有效对映体或是以有效对映体为主的药物。按药效方面的简单划分，手性药物可能存在以下几种不同的情况：①只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用或活性很小。②一对对映体中的两个化合物具有等同或近乎等同的同一药理活性。③一对对映体具有完全不同的药理活性。 ④一对对映体之间一个有药理活性，另一个不但没有活性，甚至表现出一定的毒副作用。⑤一对对映体之间药理活性相近，但存在个体差异。⑥一对对映体中，一个有活性，另一个却发生拮抗作用。 三、手性药物未来展望 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予在分子不对称催化反应中做出杰出贡献的三位科学家。目前，世界单一对映体手性药物的销售额持续增长。1998年销售额已达到964亿美元。2000年的销售额为1330亿美元，并估计2008年达到2000亿美元。手性药物以其疗效高、毒副作用小、用药量少的优点满足了市场的需求，因而成为未来新药研发的方向。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异
手性拆分进展
手性拆分技术进展
手性拆分技术进展 手性拆分(chial resolution)称光学拆分或外消旋体拆分(optical resolution)，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构的方法。近几十年在工业上应用很广，尤其在手性药物开发上，已逐渐成为新药发展重要方向和热点领域。当前，用于手性物质拆分的方法主要有：化学拆分法、毛细管电泳技术、色谱分析法、萃取拆分法、聚合膜拆分法。 一、化学拆分法 （一）晶种结晶法是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异构体的晶种, 使该对映异构体稍稍过量而造成不对称环境, 结晶就会按非平衡的过程进行。应当指出的是,优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体, 而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲,假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在, 但在某一定的温度范围内,只可以用聚集物的形式结晶出来,而不是产生外消旋化合物的结晶。1934 年，Duschinsky【1】首次应用该方法实现了盐酸组氨酸的分离。 (二）外消旋体的不对称转换一对合成的外消旋体由于在非手性条件下物理、化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下时无能为力的。因此要设法先将一对对映异构体变成非对映体，然后再借用二者物理、化学性质的区别，将他们分开，制纯，再分别将非对映异构体分解，得回两个纯的对映体。这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧酸、碱基等，然后让它们与一个纯的（+）或（-）光活性化合物反应，形成盐或酯，这样就形成了一对非对映异构体。如： 常用的光化学试剂有：光活性碱：奎宁、马钱子碱等 光活性酸：酒石酸、樟脑磺酸等 1853 年，Pastrure【2】对该种拆分方法进行了全面概括酸碱性的外消旋体的拆分方面具有明显的优势，但也存在一定的局限性拆分过程中使用的手性试剂是拆分成功与否的关键合适的拆分剂应具备以下条件: 1 、必须容易与外消旋体中的2、个对映体结合生成非对映异构体，经拆分后又容易实现原
手性化合物
手性化合物 手性化合物是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物 什么是手性？ 当我们伸出双手，双手手心向上时，可以看出左右手是对称的，但是将双只手叠合，无论如何也不能全部重叠，总有一部分是不能重合在一起的；如果我们将左手置于一面平面镜前，手心对着镜子，可以看到镜子里的左手的像和右手手心对着自己一样，即左手的像和右手可以完全重叠。象这样左手和右手看来如同物与像，但又不能叠合在一起，互相成为“镜像”关系，就称之为“手性”。 有机化合物是含碳的化合物，一个碳原子的最外层上有四个电子，若以单键成键时，可以形成四个共价单键，共价键指向四面体的顶点，当碳原子连接的四个基团各不相同时，与这个碳原子相连接的四个基团有两种空间连接方式，这两种方式如同左右手，互为“镜像”，也是不能完全叠合在一起的，因此，这样的分子叫做“手性分子”。这种构成手性关系的分子之间，把一方叫做另一方的“对映异构体”。许多有机化合物分子都有“对映异构体”，即是具有“手性”。构成生物体的许多有机化合物都有“手性”。如α-氨基酸，在碳连接有一个羧基、一个氨基、一个烃基和一个氢原子（或一个不同于前边的烃基）*，这时你想将其中三个相同颜色的球重叠，但是余下的那个颜色的球总不能重叠。由这些手性氨基酸组成的蛋白质也就与“手性”有密切的关系，因此，生命生理活动中的许多现象与“手性”密不可分。 如何检验物质具有手性？ 手性物质具有一特殊性质——旋光性，将纯净的手性物质的晶体，或是将纯净的手性物质配成一定浓度的溶液，用平面偏振光1照射，通过手性物质的偏振光平面会发生一定角度的旋转，这称为旋光性。这种偏振光的平面旋转可左可右，以顺时针方向旋转的对映体，称为右旋分子，用“+”或“d”表示；以逆时针方向旋转的对映体，称为左旋分子，用“-”或“l”；如果将互为对映体的手性物质等物质的量混合后，以偏振光照射，而偏振光不发生旋转，称为外消旋体或外消旋混合物，外消旋体是由于左旋分子和右旋分子发生的偏振光旋转
手性拆分
手性拆分 手性拆分（Chiral resolution），亦称光学拆分（Optical resolution）或外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法。[1]为生产具有光学活性药物的重要工具。 与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为尽有50％的产率。有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化，使其不断转化为需要的一个对映体，将拆分和外消旋化同时进行，从而使拆分的产率超过50％。这种方法称为动态动力学拆分。酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。 拆分方法 结晶拆分法 晶种结晶法：也称优先结晶法。是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。冷却到一定的温度。这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。 没有纯对映异构体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物，甚至用非手性的化合物作晶种，也能成功进行拆分。 晶种结晶法是在路易·巴斯德的工作的基础上发现的。文献上最早报道的应用是肾上腺素的拆分。 路易·巴士德首先发现酒石酸有右旋和左旋现象，并于1849年第一次进行手性拆分以分离两者。直到1882年，他示范了借着引晶技术从过饱和的酒石酸钠铵溶液中生成d-晶体及l-晶体，相反的手性晶体将会排列成相反的形状。 直接结晶拆分法：也称自发结晶拆分法。这是巴斯德最早发现的拆分方法。是指外消旋体在平衡时结晶自发形成聚集体（conglomerate），两个对映体都自发析出等量的互为镜像的对映结晶。对映结晶可以人工分开。 外消旋美沙酮可以通过这种方法拆分。[2]以50g的dl-美沙酮为起始原料，溶于石油醚并浓缩，加入两个毫米大小d-和l-晶体，在40°C下搅拌125小时后便可得到两个大的d-和l-晶体，产率各为50％。
手性药物结晶拆分方法_附件
手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法 在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。 逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法 优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。20世纪60~70年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分，每年的产量可达1．3万吨。这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在'实验室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲，假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以以聚集物的形式结晶出来，而刁；是产生外消旋化合物的结晶。例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结晶拆分。减肥药物芬氟拉明(fenfluramine，6)及其前体去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究说明了优先结晶拆分的局限性。在对(6)和(7)与非手性的有机酸形成的50多个盐进行聚集物性质研究时，发现只有五个(6)的盐和三个(7)的盐是聚集体，但其中有两个盐不能使用优先结晶法结晶，这两个盐是(6)的苯氧乙酸盐和(7)的二氯乙酸盐。(6)的苯氧乙酸盐在室温下以不稳定的聚集体和稳定的外消旋化合物的形式发生共结晶，而(7)的二氯乙酸盐在结晶过程中会发生异手性(heterochiral growth)生长，即—种对映异构体的晶体生长在另一种异构体晶体的表面，得到晶体的光学纯度很低。聚集体通常在一定的温度范围内是稳定的，一旦超过该温度范围则叫咱S形成聚集体的亚稳态的形式，这种亚稳态的形式也可以用优先结晶的方法拆分，但得到的将是亚稳态多晶型的形式。例如盐酸组氨酸在25℃时的结晶。也有些化合物，例如外消旋的3—(3—氯苯基)—3—羟基丙酸(8)，可以形成热力学稳定的聚旧体的形式，但在溶剂中结晶时总是生成亚稳态的外消旋化合物，而且该外消旋化合物的溶解度约是其对映异构体的7倍，这种情况难以用优先结晶法进行结晶。优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度，可经过反复的重结晶实现。 在实际应用过程中，尤其在工、限生产过程中，利用优先结晶方法的特点进行循环往复的结晶分离。这一方法从20世纪50年代起用于抗生素氯霉素(chloramphenicol，9)的中间体D—苏型?1—对硝基苯基—2—氨基—1，3—丙二醇(10)的拆分，至今工业生产中仍然在使用。循环优先结晶方法又称为“交*诱导结晶拆分
手性合成手性识别手性拆分及在医药学中应用_张来新
收稿日期：2016-02-29 基金项目：陕西省重点实验室科学研究计划基金资助项目（2010JS067）； 陕西省教育厅自然科学基金资助课题（04JK147）；宝鸡文理学院自然科学基金资助课题（zk12014） 作者简介：张来新（1955-），男，汉族，陕西周至人，教授，硕士研究生 导师，主要从事大环化学研究及天然产物分离提取。 DOI ：10.16247/https://www.360docs.net/doc/685290360.html,ki.23-1171/tq.20160753 Sum 250No.07 化学工程师 Chemical Engineer 2016年第07 期 手性是人类赖以生存的自然界的属性之一，也是生命体系中最重要的属性之一。作为生命体三大 物质基础的蛋白质、核酸及糖类均是由具有手性的结构单元组成的。如组成蛋白质的氨基酸除少数例外，大多是手性的L-氨基酸； 组成多糖和核酸的天然单糖大都是手性的D-构型。因此，生物体内所有的生化反应、生理反应无一不表现出高度的手性立体特异性，而外源性物质进入体内所发生的生理生化反应过程也具有高度的立体选择性。医药学所有的手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物，它包括单一的立体异构体、两个或两个以上立体异构体的混合物。手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含手性轴、手性平面、螺旋手性等因素的化合物。由于药物作用的靶点（如受体、酶或通道）结构上的高度立体 特异性，手性药物的不同立体异构与靶点的相互作 用有所不同，从而产生不同的药理活性，故表现出立体专一性和立体选择性。同样，药物进入体内后与机体内具有高度立体特异性的代谢酶及血浆蛋白或转运蛋白等相互作用，手性药物的不同异构体在体内也将表现出不同的药代动力学特征，并具有 立体专一性和立体选择性。但值得注意的是，有些手性化合物在体内甚至可能发生构型变化而改变 其药效或产生毒副作用。 由于手性药物是医药行业的主体和前沿阵地，故2001年诺贝尔化学奖就授予了分子手性催化剂的主要贡献者。自然界中有众多手性化合物，这些不同构型的化合物具有一对对映异构体。当一个手性化合物进入生命时，它的两个对眏异构体通常会表现出不同的生物生理活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效的甚至是有害的（如青霉素），这就需要对对眏体进行拆分。手性制药就是利用化合物的拆分原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用一对对眏体中的一种单一构型的纯手性药物可以排除由无效或不良对眏体的另一种而引起的毒副作用，不仅如此，还可以减少药剂用量和人体对 手性合成手性识别手性拆分 及在医药学中应用 * 张来新*，陈 琦 （宝鸡文理学院化学化工学院，陕西宝鸡721013） 摘要：简要介绍了手性物质的合成、手性识别、手性拆分及在医药学上的应用。详细综述了：（1）手性合成手性识别手性拆分及在医药学中的应用；（2）新型金属手性超分子配合物的合成及应用；（3）手性杯芳冠醚的合成分子识别及应用。并对手性化学的发展进行了展望。 关键词：手性合成；手性识别；手性拆分；应用中图分类号：O658 文献标识码：A Chiral synthesis,chiral recognition,chiral separation and their applications to medeicine * ZHANG Lai-xin ，CHEN Qi （Chemistry &Chemical Engineering Department,Baoji University of Arts and Sciences,Baoji 721013,China ） Abstract ：This paper introduces synthesis of chiral materials,chiral recognition,chiral separation,and their applications to medicine.Emphases are put on three parts ：（1）chiral synthesis,chiral recognition,chiral separa －tion,and their applications to medicine ；（2）synthesis and applications of new metal chiral supramolecular com －plexes ；（3）synthesis,molecular recognition,and applications of chiral calix crown ethers.Future developments of charal chemestry are prospected in the end. Key words ：chiral synthesis ；chiral recognition ；chiral separation ；application
手性拆分技术
手性拆分技术 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。化学控制技术:普通化学合成、不对称合成和手性源合成. 生物控制技术:天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。 手性拆分法: 结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离法拆分、膜拆分法、萃取拆分法 1.结晶拆分法 结晶法拆分包括直接结晶法拆分和非对映异构体拆分分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。 在一种外消旋混合物的过饱和溶液中, 直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体, 这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物, 其应用几率不到10% 外消旋化合物较为常见, 大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物, 扩大直接结晶法拆分的应用范围使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物。也可采用与另一手性化合物(即拆分剂)形成非对映异构体混合物的方法, 利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速去率的差异, 通过结晶法进行分离, 最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。 近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术, 是对非对映异构体拆分的有效补充。 1.1 组合拆分 组合拆分是指采用结构类型相同的2～3个手性化合物构成的拆分剂家族代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法。拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂(如α-甲基苄胺、α-氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等)进行结构修饰而形成的一组衍生物。在拆分剂家族中, 每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。 实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1
手性化合物合成方法
在有机合成中产生手性化合物的方法有4种： 1.使用手性的底物 2.使用手性助剂 3.采用手性试剂 4.使用不对称催化剂 常常需要使用天然产物，如:氨基酸、生物碱、羟基酸、萜、碳水化合物、蛋白质等。 1.使用手性的底物 这种方法局限于比较有限的天然底物 如图，该化合物的硼氢化反应中，由于羟基的作用产生另外新的立体中心(反应从分子的背后发生) 以下两个反应，第一个是由于羧基的控制得到相应的手性产物..另一个则是由于反应中间体烯醇阴离子的构象决定了构型 2.使用手性助剂 如图，在第一步使用LDA去质子化时，为了使得上边的醇锂和下边的烯醇锂相距最远，Z-异构体占优势，在下一步与EtI的反应中得以产生了立体中心。 类似地，用烯醇锆替代烯醇锂（使用LDA，ZrCp2Cl2)确保烯醇的构型，再和醛反应产生不对称中心。 这些反应多数通过手性助剂的金属原子和底物中已有手性的O、N等原子络合，之后再加入其他试剂实现不对称中心的形成。这其中手性唑啉环是一个非常不错的手性助剂，它水解后可以生成一个羧基(潜在官能团) 另外一个试剂是手性的3-烷基哌嗪-2,5-二酮(一个环状二肽，可由两个氨基酸环合生成)，如图 在羰基的α位进行不对称烷基化使用的是以下两种试剂A和B（B称为SAMP）,如图，对环己酮的反应中采用A得到S异构体而采用B得到R异构体.
在氨基的α位进行不对称烷基化使用的试剂如下二图，用胺和它们作用后再用LDA、MeI甲基化，最后用N2H4脱去助剂得到产物. 还有一些有趣的反应如脯氨酸的α烷基化，涉及到一个立体化学的"存储"问题，经历了一个消失和再产生的过程:： 手性亚砜的作用：分离得到手性亚砜试剂和卤代烷作用后在下一步反应中诱导手性基团的产生，Al/Hg可以方便地除去亚砜基团。 3.采用手性试剂 通过铝锂氢化物与手性二胺或氨基醇作用可以得到一个用于不对称还原的试剂。如图。 利用α-蒎烯和9-BBN作用得到的试剂是一个很好的不对称还原试剂.如图 不对称硼氢化反应也是一个很好的构造立体化学中心的反应。这里需要利用α-蒎烯(图中的反应是针对三取代烯烃的，对于双取代烯烃应采用条件温和的双取代硼烷）
手性分子的拆分技术
手性分子的拆分技术 郝婷玉1531025057 15级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物 手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出,已知药物中有30 %～40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用[1]。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。 单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应介质通常为稀缓冲水溶液，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。因为化学法合成外消旋体
手性拆分方法——包结拆分法原理及应用
手性拆分方法——包结拆分法原理及应用 摘要：简要介绍了包结拆分方法的原理及其应用 关键词：包结拆分、包结复合物、氢键 A novel method of resolution—Chiral Inclusion Complexation Abstract：The resolution of racemic compound by chiral inclusion complexation .The chiral recognition principles in inclusion complex is also discussed. Key words：resolution, chiral recognition, hydrogen bond. 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子[1]。基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性分子的重要性不仅表现在与生物相关的领域，在功能材料领域，如液晶、非线性光学材料、导电高分子方面也显示出诱人前景。 医药和生物技术的发展，人们对光学活性化学物质的需求不断增加。目前在市场上手性药物占有很大的比例，许多具有生物活性的化合物，其对映异构体一般具有不同程度的话性，甚至具有不同的生理作用。手性对
映体药物在吸收、分布、代谢与排泄过程中，通过与体大分子的不同立体结合，产生不同的药理作用。它们的药理作用是通过与体大分子之间的严格手性匹配与分子识别来实现的，在人体的药理活性、代谢过程及毒性上均存在着显著差异[2]。 随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。单一手性物质的获得方法大致有3种[3]：○1手性源合成法：最常用的方法，但由于天然手性物质的种类有限,要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难,而且合成路线步多，也使得产物成本十分高昂。○2不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。不对称化学合成高旋光收率的反应仍然有限，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。○3外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。成本较低，应用广泛。通过不对称合成方法获取单一对映体药物虽然更为合理和诱人，但外消旋体药物或中间体拆分仍是获取单一对映体药物的主要方法。据报道，大约有65％的非天然手性药物是由拆分得到的。 外消旋体的拆分用的最多的是化学拆分法，经典的化学拆分是化学拆分法，利用光学活性的有机酸或碱与对映异构体作用形成非对映异构体衍生物（或盐），通过分步结晶而分离，然后再用无机酸或碱分解，从而获得有光学活性的产物。由于必须使被拆分化合物变为酸或碱，这种方法在被拆分化合物类型上受到了很大的限制。
手性分子的拆分技术
精心整理 手性分子的拆分技术 郝婷玉级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类。其中,包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前4类方法,由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产;相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是手性的。,,有限，因而在应用上也受到一定的限制。（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。因为化学法合成外消旋体比较简单，这种方法成本相对较低，因而得到广泛应用。据统计，大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物拆分得到的。本文依据国内外相关文献报道，总结了外消旋体的拆分方法。 迄今,手性拆分技术主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类[3]。
1.直接结晶拆分法 对于一个外消旋混合物，其两种对映体常自发地以宏观晶体分别析出，如果这些晶体可以用肉眼区别，那么就可在放大镜的帮助下，用镊子之类的工具将他们拣出分开，从而达到拆分的目的。这就是所谓的机械拆分法。机械拆分法的缺点是过于繁琐，不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液。Wynbery等[4]用（-）-α-蒎烯作溶剂，通过直接结晶法拆分了类似七环杂螺烯的外消旋体。但这种方法需要寻找特殊的手性溶剂，且适于拆分的外消旋混合物的范围相当狭窄，故实际工业生 本。 2. 2.1 体， 拆分剂和溶剂的选择较为盲目；（2）拆分的产率和产品的旋光纯度不高；（3）适用于手性拆分的化合物的类型不多。近年来，随着主-客体化学的深入研究而开发出来的包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术，在一定程度上解决了经典成盐拆分方法的不足。 2.2包结拆分 由日本化学家Toda教授发明的包结拆分[6]与经典成盐拆分相比，所拆分的化合物不再局限于有机酸或者有机碱。此法主要利用主-客体分子之间存在很强的分子识别作用，而使得手性化合物