RANKOPG系统在类风湿关节炎早期骨与关节损伤中的研究进展

・综述・ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ系统在类风湿关节炎早期骨与关节损伤中的研究进展彭丽萍　徐胜前ＤＯＩ：１０畅３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４唱０７８５．２０１３．０５．１１８基金项目：安徽省自然科学基金（１３０８０８５ＭＨ１６３）作者单位：２３００２２　合肥，安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科通讯作者：徐胜前，Ｅｍａｉｌ：ｘｓｑｉａｎ唱１１１２＠１６３．ｃｏｍ 类风湿性关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）是以侵袭性滑膜增生导致关节进行性破坏为特征的一种慢性、系统性的炎症性疾病。

骨与关节的损伤是导致患者致残的主要原因，在病程早期的２～３年内致残率较高，如未能及时诊断和及早合理治疗，３年内关节破坏达７０％。

积极、正确的治疗可使５０％～８０％以上的ＲＡ患者病情好转［１］。

对于ＲＡ骨与关节损伤的早期诊断着重于影像学的研究，尤其是磁共振成像（ｍａｇｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａ唱ｇｉｎｇ，ＭＲＩ）在ＲＡ中的研究，可从ＭＲＩ上对滑膜炎、软骨缺损、骨侵蚀、骨髓水肿等表现进行早期诊断，且明显优于其他影像学，但ＭＲＩ仍然只能发现影像学阳性的早期ＲＡ患者。

近年来一些学者发现核因子唱κＢ受体活化因子（ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢ，ＲＡＮＫ）／核因子唱κＢ受体活化因子配体（ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａ唱ｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒκＢｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）／骨保护素（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ，ＯＰＧ）系统在骨代谢中起着重要的作用，并认为是ＲＡ的关键性骨调节因子，可能与ＲＡ患者的早期骨与关节损伤有关［２］。

一、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ系统ＯＰＧ是Ｓｉｍｏｎｅｔ等［３唱４］１９９７年在测序胎鼠小肠ＤＮＡ文库时发现的一种能抑制破骨细胞分化和抑制成熟破骨细胞的活性并诱导其凋亡，并能增加骨密度的分泌型糖蛋白。

该蛋白基因过度表达会导致小鼠出现骨质硬化，基因敲除的小鼠即可出现严重的骨质疏松。

ＯＰＧ与ＲＡＮＫ和ＲＡＮＫＬ密切关联，三者偶联成ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ系统。

人ＯＰＧ基因定位于染色体８ｑ２４，是单拷贝基因，包含５个外显子，序列全长２９ｋｂ，ＯＰＧ是缺乏跨膜区和胞质区的肿瘤坏死因子受体（ＴＮＦＲ）超家族成员，由４０１个氨基酸残基组成，包括一个由２１个氨基酸组成的信号肽和７个结构域（Ｄ１～７）。

它与ＲＡＮＫＬ和ＲＡＮＫ是偶联成骨细胞、破骨细胞和基质细胞分化、活化和生物活性的主要因子。

人ＲＡＮＫＬ基因定位于１３号染色体，属于ＴＮＦ超家族，ＲＡＮＫＬ又称作ＯＰＧ配体，含有３１７个氨基酸，在人体内有两种存在形式：膜结合型ＲＡＮＫＬ（ｍｅｍｂｒａｎｅ唱ｂｏｕｎｄＲＡＮＫＬ，ｍＲＡＮＫＬ）和游离型ＲＡＮＫＬ（ｓｏｌｕｂｌｅＲＡＮＫＬ，ｓＲＡＮＫＬ），ｓＲＡＮＫＬ是在金属蛋白酶作用下从ｍＲＡＮＫＬ１４０或１４５位氨基酸上割裂下来的膜外区部分。

成骨细胞系的细胞在它的膜表面表达ＲＡＮＫＬ，与破骨细胞直接接触启动破骨形成。

ＲＡＮＫ是一个含有６１６个氨基酸的多肽，是一类膜受体，它是成骨细胞、骨基质细胞合成的一种具有促进破骨细胞作用的细胞因子，它是能直接诱导破骨细胞分化与调节破骨细胞功能的因子，具有诱导破骨细胞生成，引发破骨细胞前体细胞存活、多核化和破骨细胞活性作用。

ＲＡＮＫ的主要功能是与ＲＡＮＫＬ结合，介导破骨细胞的分化成熟，而ＯＰＧ为ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬ的诱饵受体，它能与ＲＡＮＫＬ结合，阻滞ＲＡＮＫＬ与ＲＡＮＫ结合进而抑制破骨细胞的分化、活化，并且诱导成熟破骨细胞的凋亡。

在这一过程中，ＲＡＮＫＬ与ＯＰＧ的浓度比值起决定性作用，破骨细胞的形成、分化、活化、凋亡实际上是由局部微环境中ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ的浓度比值所决定的［５唱６］。

二、ＲＡ骨与关节损伤的早期发现ＲＡ基本的病理改变是滑膜充血水肿、增生，血管翳的形成，并导致关节软骨及软骨下骨质侵蚀。

骨与关节损伤主要表现为关节局部的骨侵蚀，局部骨侵蚀是ＲＡ患者关节功能障碍、畸形甚至致残的主要原因，预测、早期发现和早期阻止骨侵蚀是改善ＲＡ预后的关键。

传统的ＲＡ骨侵蚀的诊断主要以影像学检查为主。

手腕部Ｘ线检查（如Ｓｈａｒｐ评分、修订的Ｓｈａｒｐ评分、Ｌａｒｓｅｎ评分）是判断ＲＡ骨侵蚀的常规检查手段，但其对ＲＡ早期骨与关节损害的发现有很大局限性。

Ｓｈａｒｐ评分是目前国际上公认的比较敏感的评判Ｘ线上骨侵蚀的指标，其主要是对双手平片进行定量分析。

Ｓｈａｒｐ评分共分析双侧腕关节的腕骨７个区域的骨侵蚀和８个区域的关节间隙狭窄、１０个掌指关节、１０个近指的骨侵蚀和关节间隙狭窄，通过以下２方面分别打分相加：（１）侵蚀：无骨侵蚀为０分；广泛骨侵蚀和丢失为５分；介于两者之间为１～４分。

（２）关节腔变窄：无狭窄为０分；局部狭窄１分，弥漫狭窄但面积＜５０％为２分，弥漫狭窄、面积＞５０％为３分，强直为４分［７］。

目前以由ＶａｎｄｅｒＨｅｉｊｄｅ推荐修订的Ｓｈａｒｐ评分（ＳＨＳ）系统在临床中较为常用，共分析评分１０个掌指关节，８个近侧指间关节和１０个趾趾关节的骨侵蚀和关节间隙狭窄以及２个拇趾指间关节的骨侵蚀；并分析每块腕骨的６个区域的骨侵蚀及６个其他区域的关节间隙狭窄［８］。

Ｌａｒｓｅｎ评分按ＲＡ病期分类：０级：无异常，即Ｘ线平片上没有阳性的影像学发现；１级：轻度异常，即出现关节周围软组织肿胀，关节骨端骨质疏松及轻度关节间隙狭窄；２级：明确的早期异常，即出现明确的除承重关节外的骨质疏松及关节间隙狭窄；３级：中度的破坏性异常，即出现明确的所有关节的骨质疏松及关节间隙狭窄；４级：重度的破坏性异常，即出现承重关节的骨质侵蚀，关节间隙狭窄及关节畸形；５级：毁损性异常，即出现骨性强直及严重的承重关节畸形［９］。

计算机体层成像（ＣＴ）虽然能较Ｘ线平片更清楚地显示骨结构，对软组织的分辨率也有所提高，但仍无法清晰显示关节软骨和滑膜且ＣＴ不能根据不同的关节解剖特点进行任意角度的成像，图像缺乏整体性。

ＭＲＩ能直接清晰地显示关节软骨、滑膜、骨髓、肌腱和韧带等结构，并能早期发现关节腔积液、滑膜炎症增生、血管翳形成、关节软骨破坏及骨髓水肿等ＲＡ关节病理学改变，因此具有其他影像技术无法比拟的优越性。

ＲＡ临床试验结果判断标准研究者组（ＯＭＥＲＡＣＴ）制定的类风湿关节炎磁共振评分（ＲＡＭＲＩＳ）系统是目前应用最为广泛的ＭＲＩ检查评价ＲＡ关节损害的系统。

ＲＡＭＲＩＳ系统选择手及腕作为扫描对象，分别以掌指关节、掌根、腕骨及尺、桡骨远端作为评分部位，以滑膜炎、骨水肿及骨侵蚀三项为评分内容。

可以算得双手／腕的滑膜炎、骨水肿及骨侵蚀的总评分，三项之和便是ＲＡＭＲＩＳ总得分［１０］。

尽管个别文献认为ＭＲＩ在发现骨质破坏和骨膜反应方面不如Ｘ线和ＣＴ，但更多的研究则表明，ＭＲＩ能发现Ｘ线和ＣＴ所不能发现的骨质改变［１１唱１２］。

余卫等［１３］通过对２５例（Ⅱ期以内的）早期ＲＡ患者腕关节骨侵蚀Ｘ线、ＣＴ、ＭＲＩ的对比观察，发现ＭＲＩ不仅可显示ＲＡ早期ＣＴ、Ｘ线所不能显示的腕部骨侵蚀改变，还可以显示滑膜炎性及水肿改变，增强ＭＲＩ可鉴别血管翳与关节积液。

Ｍｃ唱Ｑｕｅｅｎ等［１４］通过对４２例早期ＲＡ（症状持续的平均时间为４个月）患者的研究发现，４５％的患者在ＭＲＩ上有骨侵蚀破坏的表现，而Ｘ线仅发现１５％的患者出现相应征象，说明ＭＲＩ对骨侵蚀的敏感性远高于Ｘ线平片。

ＭｃＱｕｅｅｎ等［１５］还对４２例早期ＲＡ（病程在６个月以内）患者进行研究，结果发现６１％的ＭＲＩ上显示的骨侵蚀破坏在２年后进展为Ｘ线或放射学上的相应的表现（９５％ＣＩ２畅６５～６０畅５，Ｐ＝０畅００２），联合患者的滑膜炎、骨髓水肿及肌腱炎等征象，ＭＲＩ上显示的骨侵蚀更能预示疾病的进程，其特异度和敏感度分别为７６％和８０％。

张建新等［１６］对４０例早期ＲＡ患者行双手掌指关节及腕关节Ｘ线平片检查和ＭＲＩ扫描，对Ｘ线和ＭＲＩ发现的骨侵蚀病灶分别进行计数，结果ＭＲＩ见２６例４９只腕关节有１８４处明确的骨侵蚀改变，Ｘ线平片仅发现１１例１４只腕关节２１处有骨侵蚀征象；２１例患者掌指关节有３２处ＭＲＩ骨侵蚀改变，Ｘ线仅发现６处骨侵蚀征象；Ｘ线和ＭＲＩ对早期ＲＡ患者的骨侵蚀病灶的检出上的差异有统计学意义（Ｐ＜０畅０１）。

另外，ＭＲＩ还可显示早期ＲＡ的骨髓水肿、关节积液、肌腱炎等征象。

结果提示ＭＲＩ能显示早期ＲＡ手腕部关节的病理改变，对骨侵蚀的检出明显优于传统Ｘ线检查。

由此可见，ＭＲＩ在ＲＡ患者的骨与关节损伤中早期发现具有明显的优势，而且还能发现更多的骨侵蚀位点以及显示Ｘ线发现不了的滑膜炎、骨髓水肿、肌腱炎等。

但由于ＭＲＩ检查比较贵，临床实施仍受到一定的限制，此外对于影像学阴性的早期ＲＡ的诊断仍不能有很好的发现。

三、ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ在ＲＡ早期骨与关节损伤中的研究进展（一）ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ基因单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）在ＲＡ骨与关节损伤中的研究ＲＡ患者的骨与关节的损伤在不同患者中表现也存在着个体差异的情况，是否与遗传和基因ＳＮＰ有关也被学者们所关注，尤其是与骨代谢密切相关的ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ系统的ＳＮＰ。

国外研究发现ＲＡＮＫＬ基因ＳＮＰ与ＲＡ患者骨侵蚀有关。

日本Ｆｕｒｕｙａ等［１７］对１２３例病程１年内的早期ＲＡ患者的ＲＡＮＫ基因（ｒｓ３８１００２４、ｒｓ３８２６６１８、ｒｓ３８２６６１９），ＲＡＮＫＬ基因（ｒｓ２２９６５３３、ｒｓ２２７７４３８、ｒｓ２２７７４３９、ｒｓ３７４２２５７、ｒｓ３７４２２５８）和ＯＰＧ基因（ｒｓ２０７３６１７和ｒｓ２０７３６１８）的ＳＮＰ进行研究，发现ＲＡＮＫＬ基因ｒｓ２２７７４３８的ＳＮＰ与２年后ＲＡ患者放射学（Ｘ线）上骨侵蚀（Ｌａｒｓｅｎ评分）有关，他们发现：含有ＲＡＮＫＬ基因ｒｓ２２７７４３８ＡＧ／ＧＧ的ＲＡ患者Ｌａｒｓｅｎ评分［ｎ＝３９，１２畅０（７畅０～２２畅０）］比ＡＡ基因型［ｎ＝３３，８畅０（３畅０～１４畅０），Ｐ＝０畅０２８］的患者关节破坏程度更明显，说明含有ＲＡＮＫＬ唱Ｇ等位基因比没有此基因的ＲＡ患者关节骨破坏更严重。

Ｗｕ等［１８］对２３７例早期ＲＡ（病程在１５个月以内）患者进行研究，发现ＲＡＮＫＬ的两个位点ｒｓ９２２９９６和ｒｓ５８０３１４１ＲＡ与发病年龄显著相关，表现为ｒｓ９２２９９６和ｒｓ５８０３１４１位点ＣＣ基因型比非ＣＣ基因型ＲＡ患者有更年轻的发病年龄［（４４±１３畅５）岁ｖｓ．（５１±１２畅７）岁，Ｐ＝０畅００８；（４４±１４畅４）岁ｖｓ．（５１±１２畅６）岁，Ｐ＝０畅０１９］，研究还发现ＲＡＮＫＬ两个基因型与Ｘ线的骨侵蚀进展无相关性。