慢性粒细胞白血病研究的进展
慢性粒细胞白血病的细胞形态学研究进展
嗜酸 、嗜碱性粒 细胞比率 升高
中性粒 细胞碱性磷 酸酶 （ＮＡＰ）活性降低或呈阴性 ＲＢＣ 慢性期 正常或稍降低 ，加速、急变期时骤降 ＰＬＴ 慢性期正常或稍升高，急变期骤降
２．２ 骨 髓 象 ２．２．１ 粒 细胞 系统 其 比率呈显著 或极度 增殖，多以中性 中幼、 晚 幼 粒 细 胞 及 中性 杆 状 粒 细 胞 为 主 ＿６】，原 始 粒 细 胞 ＜ｌＯ％，大 多 数幼粒细胞伴 核浆 发育失衡 ，易见核分裂 相。嗜酸 、嗜碱 粒细胞 增殖 ，嗜酸粒细胞可至 ５％一１５％，嗜碱粒 细胞可至 ３％－１０％，多 为成 熟型 １７－８］。淋 巴细胞 、单 核细胞 比率下降。少数患者 粘 系病
形 态 异 常 。
极少 数积分于 ５０—１００ ９ｏ
２．２．２ 红细胞 系统 于早 期依 然增殖 ，和粒 细胞 相较 ，则相对 降低 ；晚期红 细胞 系统受抑制减 ２．２．３ 巨核细 胞 显 著增高，多于 ３００—１２００个 ／片，血 小板 多
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ＣＭＬ， ｈｅｍｏｇｒａｍ ａｎｄ ｍｙｅｌｏｇｒａｍ ｉｓ ｖｅｒｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ．Ｈｅｍｏｇｒａｍ ｏｆ ＣＭ Ｌ ｓｈｏｗｅｄ Ｗ ＢＣ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ， ＲＢＣ ａｎｄ Ｈｂ ｉｎｉｔｉａｌｌｙ ｎｏｒｍａｌ， ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｑｕｉｃｋｌｙ ａｔ ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ ａｎｄ ｂｌａｓｔ ｐｈａｓｅ；ＰＬＴ ｗａｓ ｎｏｒｍａｌ ｏｒ ａ ｉｔｔｌｅ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ａｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｈａｓｅ ；Ｍｙｅｌｏｇｒａｍ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｒａｗ ｇｒａｉｎ ，ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｗｅｒｅ ≥ ３０％ ａｔ ｂｌａｓｔｉｃ ｐｈａｓｅ， ａｎｄ ｈａｄ ＢＣＲ－ＡＢＬ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅ ｗｈｉｃｈ ｗａｓ Ｐｈ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｐｏｓ｜ｔｉｖｅ．Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｏｎｔｉｎｕｅｌｙ， ｓｐｌｅｎｏｍａｇａｌｙ，ｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｇｒａｍ ａｎｄ ｍｙｅｌｏｇｒａｍ ， ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＮＡＰ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｏｒ ｎｅｇａｔｉｖｅ， Ｐｈ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ， ＢＣＲ—ＡＢＬ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅ ｃｏｕｌｄ ｄｉａｇｎｏｓｅ ＣＭ Ｌ．
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。
作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。
随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。
尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。
处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。
[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展程雅馨【摘要】伊马替尼,作为治疗慢性粒细胞白血病( CML)的一线药物,近年来因基因突变导致的临床耐药病例屡被报道. 而第二代酪氨酸激酶抑制剂( TKIs) ,如尼洛替尼、达沙替尼,虽然对大部分突变型有效,但均对T315I突变反应不佳,这无疑成为CML治疗的最大挑战. 该文就TKIs的作用机制及临床疗效进行阐述,并介绍尚在研究中对T315I突变型有效的药物.%Imatinib,as a first-line treatment for chronic myeloid leukemia(CML),has been frequently reported about resistance to the drug.Second generation of tyrosine kinase inhibitors ( TKIs) ,such as dasat-inib and nilotinib,are effective for several mutations,but do not respond well to T315I mutation,which became the greatest challenge to CML treatment.Here is to elaborate the clinical effect and mechanism of action of TKIs,and introduce possibly effective drugs still under study forT315I mutant.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)002【总页数】6页(P313-318)【关键词】慢性粒细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;T315I;Aurora激酶抑制剂;AP24534【作者】程雅馨【作者单位】安徽医科大学附属省立医院血液科,合肥230001【正文语种】中文【中图分类】R55慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)以Ph(费城)染色体为特征，即位于第9号染色体q34的ABL易位至第22号染色体q11上的断裂丛集区(BCR)，形成BCR-ABL融合基因[1]，传统的CML治疗方案包括白消安、羟基脲、异基因造血干细胞移植、干扰素和阿糖胞苷。
地西他滨治疗慢性粒单核细胞白血病的研究进展_燕玮
important role in the occurrence and transformation of chronic myelomonocytic leukemia （ CMML ） ． Decitabine is a kind of hypomethylation drug ， it can inhibit the methyltransferase with good curative effect in the treatment for myelodysplastic syndromes （ MDS ） and leukemia． Epigenetics treatment of CMML with decitabine is becoming increasingly important．
妊娠期大鼠腹腔注射地西他滨后， 未观察到对大 ， 鼠的明显伤害 但胎儿的存活率和体重明显下降， 建议女性患者应用地西他滨时注意避孕 。 4 前景展望 CMML 通常表现出多种表观遗传学改变， 地 西他滨与其他药物连用能增加其表观治疗效应， 对激活的基因有协同抑制作用， 如联合拓扑异构 脱乙酰组蛋白抑制剂 － 酶Ⅰ 抑制剂 － 拓扑替康、 丙戊酸钠等均有一定的研究价值及前景。 地西他 滨在 CMML 治疗中显现的优势为其他 MPD 疾病 的治疗提供了思路， 应用地西他滨治疗其他 MPD 疾病（ 如真红细胞增多症 ） 在理论上可以改善其预 后， 阻止其向恶性疾病转归， 但价格昂贵， 仍需开 展大量临床试验及经济有效性试验 。
慢性粒细胞性白血病
〖概述〗
• 慢粒是一种骨髓增殖性疾病，其特点是粒系(包括已成熟的和幼 稚阶段的粒细胞)产生过多。 • 在疾病早期，这些细胞尚具有分化的能力，且骨髓功能是正常 的。 • 本病常于数年内保持稳定，最后转变为恶性程度更高的疾病。 • 本病患者以年龄在30~40岁间居多，20岁以下者罕见。 • 慢粒的自然病程分为相对隐匿的慢性期(CML-CP)和险恶程度 的不同进展期(加速期CML-AP和急变期CML-BP)。
干扰素（IFN）
• α -干扰素注射，每日一次，每次至少300万u。干扰素治疗可以 减少Ph阳性克隆细胞转阴，因此是除骨髓移植外，可使Ph克隆 细胞转阴的药物治疗。干扰素可使白细胞减少，当白细胞<4. 0×109/L时减量，当白细胞<3. 0×109/L时，停药。
3. 放射治疗
• 目前仅应用于慢粒的髓外病灶治疗。
2. 化学治疗
• 有效的药物有IM(甲磺酸伊马替尼，格列卫)、HU(羟基脲)、 IFN(干扰素)等。上世纪90年代视以IFN为基础的治疗为CML的 金标准治疗； • 而2008年国际上公认IM是CML的一线治疗。
IM(甲磺酸伊马替尼)
• 体外实验期名为CGP57148B，I期和II期临床实验时名为STI571（SIgnal TransductIon InhIbItor-571）。化学名甲磺酸 伊马替尼，商品名Glevec,GlIvec，格列卫。是由计算机设计针 对BCR-ABL产物的小分子化合物，是一个酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）。对体内众多酪氨酸激酶它仅能抑制BCR-ABL融合基 因产物P210和P190，PDGFR与c-KIt。 • 是一种特异性很强的基因产物抑制剂，但并不能逆转或消除疾 病基因。
• 慢粒急变的治疗比急性白血病治疗困难，完全缓解仅10.7%。 • 目前慢粒急变的治疗方案参照急性白血病化疗方案，如下： Ara-c(环阿糖胞苷)100mg/m2. d，第1~7天；ADM(阿霉 素)30mg/m2. d，第1~3天；上述药物相继静脉输注。
慢性粒细胞白血病治疗的研究进展
慢性粒细胞白血病治疗的研究进展摘要】慢性粒细胞白血病是起源于多能干细胞的克隆增殖性疾病，CML发病是由于导致异常增高的酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白所致。
近年来，CML有许多治疗方法可以选择，α-干扰素治疗使CML-CP患者能够取得较好的完全细胞遗传学缓解率(CGR)和分子生物学缓解；甚至可能治愈。
格列卫对CML的治疗在血液学和细胞遗传学方面取得良好的疗效，但很少会导致分子生物学的完全缓解，少数患者都存在着复发的危险和相关的克隆异常，因而格列卫是不能治愈CML的。
同异基因造血干细胞移植（HSCT）是目前治疗CML最好的方法,可以提高患者的生存期而且可以治愈。
【关键词】慢性粒细胞白血病干扰素格列卫造血干细胞移植慢性粒细胞白血病（CML）根据自然病程可分为慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急变期(CML-BP)。
85％的患者处于慢性期，一般经3-5年后发展为加速期，6-18个月进入急变期。
近年来的研究表明，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），α-干扰素、BCR-ABL酪氨酸酶抑制剂如格列卫等的治疗明显地提高了慢性粒细胞白血病的预后[1]。
本文拟就这三种方法治疗CML进展作一综述。
1 α-干扰素1.1临床资料1.1.1干扰素最适剂量[2] 一般认为其始剂量为5MU/m²•d，或达到获显著血液学疗效的最大耐受量及患者出现毒性症状需减量，根据WHO毒性反应调整剂量。
临床治疗剂量5×106U/m²时，毒副作用即可出现。
1.1.2疗效临床观察表明CML患者α-干扰素治疗比马利兰和羟基脲有更长的生存期，大部分患者应用干扰素单药治疗取得很好的血液学缓解和长期生存。
长期随访发现干扰素治疗使慢性期CML患者能够取得15-25%的完全细胞遗传学缓解率(CGR),其中部分患者可取得分子生物学缓解；少部分患者获得CCR也获得了长期无病生存，也可能已治愈。
近来的研究表明CML的特异细胞毒性T细胞与α-干扰素治疗发生疗效有关。
慢粒白血病叫幸运的癌症 为什么呢
慢粒白血病叫幸运的癌症为什么呢幸运的癌症 - 慢性粒细胞性白血病癌症是一个可怕的字眼，它让人们感到恐惧与绝望。
然而，在许多癌症的种类中，有一种白血病类型被贴上了一个令人不寻常的标签 - “幸运的癌症”。
这种白血病称为慢性粒细胞性白血病（CML），它因其相对较好的预后而得到了这一称号。
本文将探讨慢性粒细胞性白血病的特点，以及为什么它可以被称为“幸运的癌症”。
慢性粒细胞性白血病是一种罕见的白血病类型，它源于造血系统中的一种干细胞的突变。
与其他类型的白血病相比，它有一个相对较好的预后，尤其是在现代医学的进步下。
慢性粒细胞性白血病的发病率相对较低，约占所有白血病的15％。
它通常发生在成年人中，尽管在儿童和老年人中也有病例报告。
慢性粒细胞性白血病的最初症状往往很难察觉，包括疲劳、乏力和贫血。
然而，随着病情的发展，患者可能会出现骨痛、脾肿大和持续性发热等症状。
常规的血液检查中，会发现异常的白细胞计数和异常细胞形态，这是诊断慢性粒细胞性白血病的重要标志。
尽管慢性粒细胞性白血病是一种癌症，但相对于其他类型的白血病，它有着更好的治疗前景。
一种被称为靶向治疗的药物 - 阿帕替尼（Imatinib）的引入，使得临床治疗慢性粒细胞性白血病的成功率显著提高。
阿帕替尼通过干扰病变细胞上的特定信号传导通路来抑制异常细胞的增殖。
它已被证实能使患者的生存期大大延长，甚至达到10年以上。
尽管对药物的耐受性问题是治疗CML的一个挑战，但现代医学研究的进展已经找到了更有效的治疗药物，如尼洛替尼（Nilotinib）和达沙替尼（Dasatinib）。
这些药物为那些对阿帕替尼产生耐受性的患者提供了更多的治疗选择。
在慢性粒细胞性白血病的治疗方面，也有一种称为骨髓移植的选择。
对于那些治疗药物无效或其病情进展迅速的患者来说，骨髓移植是一个有效的选择。
骨髓移植是通过替换掉病变造血细胞的来源来实现治愈。
虽然这是一个更为侵入性和风险较高的治疗方法，但对那些需要寻找替代方案的患者来说，它提供了一个新的生存机会。
慢性粒细胞白血病染色体核型分析及其临床意义
慢性粒细胞白血病染色体核型分析及其临床意义作者：杨颉刘竹珍吴春梅赵洪国陈兵管洪在【摘要】目的探讨慢性粒细胞白血病（CML）不同病期染色体核型特点及其临床意义。
方法采用R显带技术对124例CML病人进行了常规染色体核型分析，并动态观察部分病人病程进展中染色体核型的变化。
结果124例病人中，Ph染色体阳性(Ph+)占93.55％(116/124)，Ph染色体阴性（Ph-）占6.45％（8/124）。
Ph+病人中，94.83％(110/116)为典型Ph染色体易位，即t(9;22)(q34;q11)；5.17％(6/116)为变异型Ph染色体。
11.21%（13/116）的Ph+病人出现额外染色体，其中慢性期、加速期和急变期额外染色体的检出率分别为7.48%(8/107)、33.33%（1/3）和66.67%（4/6）,加速期和急变期额外染色体的检出率明显高于慢性期(χ2=19.285，P<0.01)。
额外染色体以+8、2Ph、-21和i（17q）多见。
个别病例同时存在多个异常克隆，多见于CML急变期。
结论CML病人病程中继发额外染色体的异常改变与其病程进展密切相关，染色体核型分析对CML的诊断、治疗及预后判断具有重要意义。
【关键词】白血病，髓样，慢性；费城染色体；额外染色体；核型分析慢性粒细胞白血病(CML)是起源于多能干细胞的恶性骨髓增殖性疾病。
90%以上CML病人白血病细胞中有恒定的、特征性的Ph染色体，其中绝大多数为典型易位即t(9;22)(q34;q11)，少数病人可有变异易位（包括简单变异易位和复杂易位）。
随着病情进展，加速期和急变期病人可发生染色体核型演变，即出现Ph染色体以外的克隆性染色体异常[1]。
染色体核型分析对CML的诊断、治疗、病情监测及预后判断具有重要的价值[2]。
现将124例CML病人染色体核型分析结果报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料124例CML病人为青岛大学医学院附属各医院门诊及住院治疗的病人，其中男 76例，女48例；年龄13～74岁，平均42岁。
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慢性粒细胞白血病研究的进展/h1美国血液学会第48届年会于2006年12月8~12日在美国奥兰多市世界会议中心召开。
来自世界各地的20 000多名血液学工作者参加了这一当今国际上规模最大、涵盖范围最广、学术水平最高的血液学会议。
大会共收到3720余篇论文,其中口头报告866篇,壁报交流2846篇。
会议组织了220个专题会,34场卫星会,内容十分丰富。
本次大会给人印象最深的是临床血液学与实验血液学的研究。
继上届年会后, 在临床治疗、新药开发、诊断技术、发病机理等方面都有新亮点出现。
但进展最惊人的还是对慢性粒细胞白血病(CML)的研究及治疗。
本文仅对本次大会CML研究的最新进展作一介绍。
CML诊断和预后评价骨髓形态学、细胞遗传学和实时定量PCR(RQ-PCR)等方法已经完全解决了CML的诊断问题。
目前最大的问题是如何根据各种检测手段有效评价CML治疗的效果和预后。
Sokal-Hasford 预后评价、IC50imatinib、组织阳离子运输器-1(OCT-1)mRNA表达水平和BCR-ABL基因表达是评价患者治疗前基本情况的常用手段。
目前,细胞遗传学手段主要用于检测患者除BCR-ABL融合基因以外是否有其他染色体异常,这对于判断患者预后意义重大。
伊马替尼治疗前后9号染色体缺失与预后的关系本届大会有多位学者探讨了CML患者接受伊马替尼(IM)治疗前后9号染色体缺失与预后的关系。
Castagnetti F等报告der(9q)缺失与否与IM治疗患者血液学和细胞遗传学反应无关。
Corm S等报道法国Fi-LMC组织的多中心回顾性分析结果表明,der(9q)缺失,轻微增加发生IM抵抗的几率,但对患者的生存期无明显影响。
然而, Nacheva EP等报道,CML急变期(BC)与很多导致染色体不平衡的二次染色体改变有关,如增加的费城染色体、8号、9色染色体和iso17q。
在易位发生的同时出现其他细胞遗传学异常,如der(9)t(9;22) 染色体ABL/BCR 断裂点侧发生缺失的患者,其预后明显不良。
评价CML治疗疗效和预后的指标RQ-PCR结果评价CML治疗疗效和预后的最好指标是RQ-PCR结果。
Ross DM等比较细胞遗传学和RQ-PCR两种方法时发现,BCL-ABL表ā达降低1~2个log值,98%的CML患者达到主要细胞遗传学反应(MCyR); 而BCL-ABL表达降低2~3个log值,91%的CML患者达到完全细胞遗传学反应(CCyR)。
因此,建立一个国际统一的RQ-PCR 检测标准对于开展国际间大规模临床试验至关重要。
本届大会上美国、澳大利亚、意大利、德国、韩国和中国台湾、中国香港等12家实验室首次报道了RQ-PCR 国际检测标准(IS)。
各家实验室以主要分子生物学反应(MMR)为标准,建立了12个实验室的特殊转换因子(CF)。
经过CF 修正后所有实验室都可建立标准化的分子生物学监测标准。
此外,RQ-PCR检测还可用于早期确认IM耐药性的产生和突变的筛选。
伊马替尼对于CML慢性期患者治疗的有效性IM 对CML 慢性期(CP)患者疗效已经得到公认。
本届大会IRIS研究组从不良反应,一线用药与二线用药的比较,儿童用药等几个方面报道了IM 治疗1106例新诊断为CML-CP患者5年的临床观察结果。
Kantarjian HM报道了不良反应的结果:经标准剂量IM治疗的409例新诊断为CML-CP的患者, 4年中出现血液系统的严重不良反应(SAE)逐年减少(从14%减少到9%),而与研究用药有关的SAE只有6%,与IM有关的SAE只有1.5%。
超过4年的长期随访结果表明,IM治疗CML-CP患者具有良好的安全性和耐受性。
Guilhot F和Kaeda J报道了IM一线用药与二线用药的比较结果:553例一线用药和359例二线用药患者48个月的总/h1生存率分别为90.4%和89.2%,CCyR (Ph+ 0%)分别为82%和80%,SAE的发生率相同。
4年的随访结果表明:总的有效率还是一线用药组高于二线用药组。
Champagne MA报道了IM 治疗50例新诊断为CML-CP的儿童患者治疗结果。
66%的患者在中位时间为5.6个月时达到CCyR,一年生存率为98%。
第二代酪氨酸激酶抑制剂研究上届大会关于CML治疗的最大亮点是第二代酪氨酸激酶抑制剂Dasatinib (SPRYCEL, BMS-354825) 和Nilotinib(SPRYCEL, AMN107) 治疗急变期(BC)和加速期(AP)CML的Ⅱ期和Ⅰ期临床试验结果。
迄今为止的临床试验结果表明,Dasatinib和Nilotinib对于IM耐药(IM-r)和不耐受(IM-i)的各期CML患者均有良好的治疗效果。
因此,FDA已经加速批准Dasatinib 的临床应用,对Nilotinib的批准也正在审批中。
本届大会对这两种抑制剂的研究报道更为深入。
START 试验研究组的Cortes J 等报道Dasatinib治疗174例来自于2004年12月~2005年7月全球39个研究中心的AP-CML患者Ⅱ期临床试验结果(其中IM-r 患者161例,IM-i 患者13 例)。
Dasatinib的标准剂量为70 mg,每日2次,根据患者情况可增加到100 mg,每日2次或减低到40 mg,每日2次。
随访时间为治疗的第9个月时,85%的患者达到主要血液学反应(MHR),37%的患者达到MCyR,28%的患者达到CCyR, 9%的患者达到PR。
有突变的94例患者中MHR达到69%。
说明Dasatinib对IM-r和IM-i的CML-AP患者都具有很好的疗效。
START 试验研究组的Baccarani M 等报道了Dasatinib对IM-r和IM-i的CML-CP患者Ⅱ期临床试验结果。
初步的研究结果显示,在186名接受治疗的患者中,完全血液学反应(CHR)率达到90%,MCyR达到45%。
其他的统计结果显示:2005年2月至7月期间,在全球75个中心登记注册并接受治疗的387例患者中,有288例IM-r、99例IM-i。
Dasatinib的剂量和用药方法与AP组相同。
中位随访时间为13个月(0.1~17个月)时,有351例患者(91%)达到CHR,225例(58%)达到MCyR:有63例患者(41%)用IM治疗未达到CyR而经Dasatinib 治疗后达到了MCyR。
有趣的是,在随后的随访阶段反应率持续改善,本次研究的225例达到MCyR的患者中有221例疾病未发生进展或者死亡。
所有患者中12个月的无病生存率达到了90%。
TCC 财团和国际BFM 研究组报道了Dasatinib治疗15例儿童和青少年复发/难治性白血病的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示安全、有效。
Dasatinib在血液系统引起的不良反应主要为中性粒细胞和血小板减少。
非血液学毒性主要包括:腹泻、头痛、皮疹和胸腔积液。
Nilotinib作为一种有效、高选择性的氨基嘧啶抑制剂,在体外的作用效果超过IM 30倍,并且有效对抗32/33种由于BCR-ABL突变引起的IM耐药。
Philipp LC报道了Nilotinib治疗IM-r和IM-i的132例CML-CP患者的Ⅱ期临床试验研究结果。
Nilotinib的标准剂量为400mg,每日2次,对于反应不明显的患者可增大剂量至600mg,每日2次。
经过中位时间226天的(3~379天)治疗, 87例未曾达到CHR的患者使用Nilotinib后有60例(69%)达到了CHR;55例(42%)达到了McyR:其中33例(25%)达到CCyR,22例(17%)达到PcyR;10例(8%)达到次要CyR;15例(11%)达到mCyR;21例(16%)未达到CyR;4例(3%)疾病处于进展期。
达到MCyR 的中位时间为2.6个月(0.9~8.4个月)。
最常发生的3或4级的不良反应包括:34例(26%)血小板减少,24例(18%)中性粒细胞减少,10例(8%)血清脂肪酶升高,9例(7%)发生贫血。
总之,Nilotinib对于IM-r和IM-i的CML-CP患者显示出显着的临床疗效,其安全性和耐受程度也是可以接受的。
/h1其他新药的研究由于第二代酪氨酸激酶抑制剂都对T315I突变型无效,开发第三代可抑制T315I突变型的抑制剂是近几年研究的重点。
本届大会的最大亮点就是几种可有效抑制T315I突变型抑制剂的出现。
其突出代表就是MK-0457。
MK-0457 (VX-680) 是Aurora激酶(AK) A, B, C的小分子抑制剂。
体外实验表明,MK-0457不但抑制AK,也可抑制BCR-ABL和Jak2等酪氨酸激酶的活性。
MK-0457通过诱导细胞凋亡和阻断细胞周期可抑制多种肿瘤细胞株的生长,尤其是可明显抑制白血病动物模型中白血病细胞的生长。
更令人瞩目的是MK-0457不但可以抑制野生型和突变型BCR-ABL, 还可显着抑制T315I BCR-ABL 突变细胞株。
其IC50只有1nM。
令人振奋的MK-0457 体外实验结果促使人们加速其临床试验研究。
在本届大会上,MD Anderson 癌中心的Giles 教授报告了MK-0457 治疗难治性CML的Ⅰ期临床研究结果。
结果表明,在15例CML患者中,MK-0457对所有T315I突变CML患者都有效。
经MK-0457 治疗的CML患者中,达到MHR 1例, mHR 4例, CCyR 1例, PCyR 2例和mCyR 1例。
临床疗效好的患者BCR-ABL融合基因表达明显被抑制。
部分患者出现与抑制AK机制有关的骨髓抑制,但所有患者均未见与药物有关的非血液系统不良反应。
上述结果表明,MK-0457是第一个治疗T315I突变等高度难治性和预后不良CML的有效抑制剂。
人们期待着其Ⅱ期和Ⅲ期临床试验及与其它BCR-ABL抑制剂联合应用的试验结果。
Bcr-Abl和SRC的抑制剂AP24534和AP24163除了MK-0457,还有其他一些新的激酶抑制剂正在开发中。
AP24534和AP24163是Bcr-Abl和SRC的抑制剂,前者抑制野生型和T315I点突变的激酶活性的IC50分别为3 nM 和31nM,抑制突变BaF3衍生细胞株的IC50分别为2 nM和14nM。
细胞增殖的抑制直接与细胞Bcr-Abl磷酸化的降低相关。
IPI-504是一种新型的口服速效Hsp90抑制剂。
它可以延长含有T315I突变的CML小鼠模型的生存期。
彭聪等用CML骨髓移植(BMT)模型来研究IPI-504对白血病干细胞的作用。
结果显示,与IM相比,IPI-504无论在体外还是体内,都明显抑制T315I点突变白血病造血干细胞的生长,但不抑制正常造血干细胞的生长。