临床疑难l低磷血症2020-治疗和展望

临床疑难l低磷血症2020-治疗和展望**既往涉及低磷血症的链接：•指南共识 l 2019罕见病诊疗指南选编 l 低血磷性佝偻病*•临床综述l X-连锁低磷酸盐血症和FGF23 相关性低磷酸盐血症：新疗法展望（转）*•临床疑难 l 低磷血症2020-临床诊断和FGF23**在过去的15年里，磷酸盐代谢在基础和临床研究均有重要进展，最重要的进展包括关于磷酸盐稳态的认知，以及发现新的靶向治疗。

生化发现的低磷血症可源于数种疾病，其临床评估首先应为病理生理机制（病因）；低磷表现可能涉及多个器官系统，并因受多种因素影响而不同，其中最重要的是病因。

另外，基于FGF23依赖性及关键临床特征进行快速诊断分类可能是近年可能进入临床的重要进展。

但需要清楚的是目前FGF23在国内尚未见有效的第三方临床检测。

近期复习文献，感觉内分泌相关的很多好的新指标无法应用于临床，非常遗憾。

比如以下几个指标，如有知晓实验室（尤其是可提供第三方检测服务的实验室）能检测如下指标，或已经开展如下指标检测研发的，请后台留言:•FGF23检测：优化低磷相关疾病的快速诊断，具体价值见本文；•Copeptin检测：优化抗利尿激素相关疾病如尿崩症、SIADH等的快速诊断，部分价值见链接：疾病导论系列l 2020尿崩症-诊断、鉴别、筛查和预防**•24小时尿类固醇代谢组：优化肾上腺疾病和性腺发育疾病的快速诊断，价值见：临床内分泌未来篇 l 肾上腺类固醇生物合成和代谢障碍及类固醇代谢组学分析-概述**谁掌握新趋势，谁拥有未来.......CK's Endocrine Notes LancetDE20202020疾病导论系列低磷血症分类、病因和病理生理陈康编译已有内容：•临床疑难 l 低磷血症2020-分类、病因和病理生理**•临床疑难 l 低磷血症2020-临床诊断和FGF23**介绍低磷血症是一种常见的矿物质代谢紊乱，其临床后果（表现或并发症）可在多个器官和系统中观察到。

低磷血症患者的临床表现因其严重程度、发病(急性与慢性)和年龄而异。

影响范围可包括：•骨骼；•造血系统；•骨骼肌、心肌、呼吸系统、中枢神经系统和感觉器官。

对低磷血症患者的评估和管理至关重要，特别是考虑到新的靶向治疗的可能性。

临床评估应主要集中于确定低磷血症的机制。

磷酸盐涉及不同的生理途径，维持稳态需要几个组织器官的作用。

因此，确定血清磷酸盐浓度降低的原因对于患者选择和确定的治疗方案至关重要。

本文内容涉及：•定义低血清磷酸盐浓度•相关遗传和获得性疾病的原因和机制•对低磷酸盐血症患者的评估•低磷血症患者治疗方法和最新回顾。

治疗和展望治疗和管理不同原因的低磷血症一般治疗•低磷血症患者的治疗选择因病因而异。

•某些明确原因的低磷血症，如利尿剂或结合磷酸盐的抗酸剂的使用，可以通过停药轻易纠正。

对于不能停止用药的患者，可能需要补充磷酸盐。

•有症状的患者可能需要滴注磷酸钠或磷酸钾，尤其是严重的急性低磷血症患者。

然而，静脉磷酸盐会需要注意低钙血症和高磷血症。

当肾功能受损时，如果使用磷酸钾，还需要监测血钾浓度。

低磷血症的治疗选择总结如下：用于低磷血症患者的药物一般治疗•急性症状性低磷血症:静脉磷酸钠或磷酸钾•急性无症状性低磷血症:口服磷酸盐(磷酸钠或磷酸钾)和活性维生素D•慢性低磷血症:口服磷酸盐(磷酸钠或磷酸钾)和活性维生素D特定病因低磷的治疗•FGF-23介导的低磷血症:口服磷酸盐和活性维生素D•X-连锁低磷血症:Burosumab单抗*•范可尼综合征:口服磷酸盐，某些患者服用活性维生素D•遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症:口服磷酸盐•维生素D缺乏:天然维生素D（普通维生素D）*欧洲、美国、加拿大和巴西上市，Burosumab单抗可抑制FGF-23作用，并被批准用于伴有X-连锁低磷血症的患者。

Burosumab单抗仍需要对其他FGF-23介导的低磷血症患者进行评估。

FGF-23 =成纤维细胞生长因子23口服磷酸盐通常是急性无症状和慢性低磷血症患者的首选。

•磷酸钠、磷酸钾或两者的各种配方都有。

•口服磷酸盐在小肠中被迅速吸收，并在几小时内排泄到尿液中。

因此，口服磷酸盐需要每天多次给药（3-4次/日）。

•即使频繁给药，通过口服磷酸盐达到稳定的血清磷酸盐浓度也是不可能的。

•口服磷酸盐也可导致多种不良事件，包括胃肠道症状，如腹泻和腹痛，以及慢性长期治疗时可出现继发性或三发性甲旁亢、肾钙质沉着和肾损害。

应调整口服磷酸盐的剂量，以避免这些不良事件的发生和恶化。

•由于上述这些限制，药物治疗依从性可能是一个相当大的临床问题。

FGF-23介导的低磷血症的治疗•在肿瘤相关（诱导）骨软化症（TIO，tumour-inducedosteomalacia）的第一选择是完全切除相关肿瘤，并有有意识扩大手术边缘以防止后期复发。

•而对于其他FGF-23介导的低磷血症包括那些肿瘤无法切除的TIO者，应采用口服磷酸盐和活性维生素D(如骨化三醇或阿法骨化醇)进行治疗。

药物剂量应根据患者的年龄、症状、体征和实验室数据进行调整。

磷酸盐和活性维生素D的推荐剂量需要个体化：对于口服磷酸盐的最佳剂量没有一致意见(表3)。

通常需要从小剂量开始，逐渐增加到所需的剂量，以防止腹泻并发症。

表3 低磷性佝偻病或骨软化症患者的磷和活性维生素D剂量活性维生素D增强肠道对磷酸盐的吸收。

此外，1，25(OH)2D抑制甲状旁腺素的合成，并有助于防止继发性和三发甲旁亢的发生。

服用活性维生素D会导致高尿钙、高钙血症、肾结石和肾功能损害。

因此，每3-6个月进行一次尿钙监测和每1-2年进行一次肾超声成像是必要的。

新药物-burosumab2018年，一种靶向并阻断FGF-23的人抗FGF-23单克隆抗体——burosumab单抗，在几个国家被批准用于治疗X-连锁低磷血症，2019年，这一药物出现在我国发布的第二批临床急需境外新药名单之中（见下表中第三个药，或见本公众号内链接：罕见病 l 第一、二批临床急需境外的内分泌代谢病“新药”名单（2019）**），但后续是否真正进入国内还不清楚，原因是价格昂贵，另外，慢性低磷血症的罕见病性质导致没有动力推动其临床应用；第二批名单中的内分泌和代谢病用药对于儿科患者，burosumab单抗通过皮下注射给药，每2周给药一次，对于成人患者，每4周给药一次。

已经证明，它能增加血清磷酸盐和1，25(OH)2D浓度，改善受损的近端肾小管磷酸盐重吸收，改善佝偻病和如僵直等症状，并改善骨折愈合。

然而，burosumab单抗是一种非常昂贵的药物，通常建议对骨骼生长的儿童和青少年、并且有明显骨病的放射学证据、对常规治疗无效的疾病、与常规治疗相关的并发症或不能坚持常规治疗等低磷患者使用。

由于报道的临床试验持续时间相对较短，burosumab单抗是否影响X连锁低磷患者的生长尚不清楚。

burosumab单抗似乎对有症状且伴有X-连锁低磷血症成人患者也很有效。

burosumab的长期安全性需要进一步研究来证实。

此外，还不清楚burosumab单抗是否会影响某些X-连锁低磷血症的并发症，如接骨点病变（enthesopathy，以关节囊、肌腱、韧带的骨附着点为中心的慢性炎症）、听力障碍和牙齿问题。

非FGF-23介导低磷血症的治疗•范可尼（Fanconi）综合征是一种异质性疾病。

Fanconi综合征患者的低磷血症可用口服磷酸盐或活性维生素D治疗。

•伴有高尿钙的低磷血症性佝偻病患者的生化异常可仅通过口服磷酸盐来纠正；无需使用活性维生素D。

伴有高尿钙的低磷血症性佝偻病患者服用活性维生素D可进一步增加1，25(OH)2D浓度，这将导致肠道钙吸收增强，从而导致肾结石、肾钙质沉着症和肾损害。

•维生素D缺乏患者用天然维生素D（普通维生素D）治疗未来展望低磷血症越来越被认为是一种重要的矿物质平衡障碍，其诊治的基础和临床是迅速发展的科学领域，过去5年在该领域发表的论文越来越多就是例证。

在肿瘤相关骨软化症（Tumor-induced osteomalacia，TIO）等疾病中导致低磷血症的病理生理学机制的研究，以及对特定疾病如X-连锁低磷血症的靶向治疗，构成了近年该领域进展的基础。

人类抗FGF-23单克隆抗体burosumab单抗已被几个国家批准用于治疗X-连锁低磷血症，而正在进行临床试验(NCT02304367，NCT03581591)中再进一步验证其对肿瘤相关骨软化症（Tumor-induced osteomalacia，TIO）、皮肤骨骼低磷血症综合征（cutaneous skeletalhypophosphataemia syndrome）、表皮痣综合征（epidermal nevus syndrome）和低磷血症性佝偻病（hypophosphataemicrickets）的疗效。

阐明人类机体磷酸盐感应和反馈机制是重要的研究领域。

这种理解可以迅速促进预防和治疗由低磷血症引起的疾病的新策略。

另一个研究领域是试图通过抗FGF 23抗体以外的方法抑制FGF 23的作用。

比如靶向klotho-FGF受体复合物、FGF受体或FGF受体的下游信号通路等治疗方式。

当前正处于一个新时代的黎明，技术的进步让很多疾病的病因和病理生理得以逐渐阐明并开始有能力做针对性治疗，这可以从诸如“靶向药物治疗”、“单抗”、“基因治疗”等名词中窥见一斑，在这个时代浪潮中，低磷血症同样有望得到越来越多的认知、更准确的诊断和更有效的治疗。

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