EV71疫苗I期临床试验-文献解读

EV71灭活疫苗I期临床试验的安全性和免疫原性评估
试验疫苗：
The EV71 strain used was of the C4 sub-genotype； The EV71 inactivated vaccine was produced by first inoculating EV 71 strain onto Vero cells， followed by culture， harvest，formalin inactivation，purification, and aluminum hydroxide absorption. About 30 000 doses of vaccine were harvested from 100 liters of tissue culture fluid. The EV71 antigen contents of the vaccines used in this study were 100 U/0.5 ml, 200 U/0.5 ml, and 400 U/0.5 ml, respectively。
EV71灭活疫苗的I期临床试验
Contents
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疫苗临床试验 EV71灭活疫苗I期临床试验ail）
以人为对象的一种前瞻性、干预性研究， 用以评价某种或几种干预对人体所产生的效应 （有效性和安全性）。
疫苗临床试验的全过程应严格按照《药 品临床试验管理规范》（GCP）进行。
临床试验设计方案
The study was conducted as a stratified，randomized，doubleblind，placebo-controlled clinical trial. The purpose of the study was to evaluate the tolerability and immunogenicity of 3 different dosages of EV71 inactivated vaccines with aluminum adjuvant administered as a 3-dose regimen in three healthy cohorts of adults, children and infants.
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The antibody titers after the second and third doses of the EV71 vaccine showed the trend of dose–response relationship of the vaccine among infant groups.
Conlusion:
Our study showed that the EV71 vaccine was generally safe and well tolerated in healthy participants at all doses administered, and was associated with low rates of adverse reactions. The vaccine was immunogenic following the first vaccination with all three dosages evaluated. It is necessary to focus on common adverse events and serious adverse events in the following clinical trials. Further studies will need to be performed to determine the protective level of NTAb. In the following Phase II study, we will design to compare the safety and immunogenicity between the vaccine with aluminum hydroxide adjuvant and that without adjuvant, and evaluate the immune duration of the vaccine with two-dose regimen in infant population.In conclusion, the observation
Among infants who were NTAb negative before vaccination, following the first injection, the seropositive rate for EV71 were observed in 90% (9/10), 80% (8/10), and 100% (11/11) infants in the 100 U, 200 U, and 400 U groups, respectively
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临床试验评价
Safety：All vaccine dosages were well tolerated, with no vaccine related severe adverse event reported. There were four cases of severe adverse reactions (one case in 400 U group in children,and one case each in 100 U, 400 U, and placebo groups in infants).
I期临床试验：
重点观察安全性，观察对象应健康，一般为成人。当有动物模型可以 评价免疫原性/效力时，在临床试验开始前应提供在动物模型上的研究 数据。 通常Ⅰ期临床试验是小范围研究（20-30人），重点是确保临床耐受 性和安全性。Ⅰ期临床试验应在适宜的实验室条件支持下，仔细监测 和实施。应避免同时使用其他疫苗或治疗药物。 Ⅰ期临床试验所需剂量、疫苗接种时间、接种途径或疾病发生的危险 等,可能存在某些方面的差异。原则上应在成人中进行。可采取高、中、 低三种剂量，观察临床耐受性。
人体临床试验分为四期
Ⅰ期：重点观察安全性，观察对象应健康，一般 为成人。 Ⅱ期：观察或者评价疫苗在目标人群中是否能获 得预期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信 息，最低样本量为300例。 Ⅲ期：全面评价疫苗效力和安全性，该期是获得 注册批准的基础，最低样本量为500例。 Ⅳ期：疫苗注册上市后，对疫苗实际应用人群的 安全性和有效性和疫苗质量进行综合评价。
Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验目的是为证明疫苗在目标人群中的免疫原性和安全性， 最低样本量为300例。应从中得出支持大范围的Ⅲ期效力试验将采用 的适宜剂量的结论。 评价与宿主免疫应答有关的多种可变因素，如年龄、性别、母体或已 存在的抗体，疫苗剂量、不同剂量的顺序或者间隔、疫苗免疫次数、 接种途径。 评价疫苗抗原的免疫应答，特别是与保护作用有关的特定免疫原诱导 的免疫应答；符合免疫学指标判定标准的受试者，为有应答者（血清 阳转），确定有应答者的百分比；在剂量反应关系基础上根据每个剂 量的抗原量来推荐初始免疫的剂量、次数、持续时间及加强免疫的必 要性。需考虑免疫持续时间以及加强免疫的必要性。
there was no significant difference in the occurrence of adverse reactions between the subjects in the vaccine and placebo groups.
临床试验评价
Immunogenicity ： At baseline, the proportions with NTAb titers of 1:8 or more were 91.6% in adult group an， 79.4% in children group, and 10.4% in infants group.
提供用来预防相同传染病、抗原性相似的阳性对照数据比较的结果。 应在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中特别注意安全性问题。
Ⅳ期临床试验
监测疫苗在大量目标人群常规使用状态下的各种情况，目的是发现不 良反应并监控有效性/效力。 疫苗的最佳应用（与其他疫苗同时使用的年龄、疫苗株的改变等）， 某些高危人群中的有效性；长期效果和安全性监控。
需对以下几个方面进行评价：目标疾病影响（发病率、病死率）；疾 病流行的潜在可能性；该病是否为国家、区域或国际疾病监控项目特 定目标；有关传染病信息收集是否会引起重大的公共卫生影响。 可能是唯一能发现临床试验中不常发生的长期或急性不良反应事件的 途径。目的还在于发现Ⅱ/Ⅲ期未能发现的极少数或非预期事件。常用 不良反应事件自愿报告（被动调查），可有效发现严重或致命的不良 反应和异常临床反应。
Ⅲ期临床试验
是为提供疫苗效力和安全性数据而设计的大规模临床试验。最低试验 例数应不低于500例。 尽可能采取随机对照双盲和多中心设计。
疫苗效力指免疫人群相对于未免疫人群发病率下降的百分率，为直接 保护作用。评价疫苗效力主要通过前瞻性随机双盲对照的保护性效力 试验。 除长期随访考虑抗体应答与临床保护的关联外，还需对抗体反应的质 量和动态进行观察，如抗体滴度、血清阳转率和回忆诱导等动态信息；