固体分散体的载体材料及应用
药剂学课件-固体分散体
04
固体分散体的评价方法
溶出度试验
总结词
溶出度试验是评价固体分散体性能的重要手段，通过测定药物在特定条件下的溶出速率和溶出量，可以评估固体 分散体的溶出度和生物利用度。
详细描述
溶出度试验通常在模拟生理条件的介质中进行，如pH值、温度、搅拌速度等。通过比较不同固体分散体中药物 的溶出曲线和溶出参数，可以评估固体分散体的效果和优化制备工艺。
分类
速释型固体分散体
药物在体内快速释放，迅速达到有效血药浓度。常采用水溶性载体如PEG、 PVP等制备。
缓释型固体分散体
药物在体内缓慢释放，延长药物作用时间，减少服药次数。常采用水不溶性载 体如EC、HPMCP等制备。
02
固体分散体的制备方法
熔融法
总结词
熔融法是一种常用的制备固体分散体的方法，通过将药物与载体材料混合加热至熔融状态，然后迅速 冷却固化，形成固体分散体。
05
固体分散体的研究进展与展 望
研究进展
固体分散体制备技术
近年来，随着药剂学研究的深入，固体分散体制备技术得到了不断改进和完善。采用新型 的制备方法，如喷雾干燥法、冷冻干燥法等，可以更有效地制备出高载药量、高溶出度的 固体分散体。
固体分散体在药物传递系统中的应用
固体分散体作为一种药物传递系统，在药物制剂中得到了广泛应用。通过将药物制成固体 分散体，可以改善药物的溶解性、溶出度和生物利用度，从而提高药物的疗效和降低不良 反应。
固体分散体在新型给药系统中的应用
随着新型给药系统的不断发展，固体分散体在新型给药系统中的应用也越来越广泛。例如 ，将药物制成固体分散体后，可以将其与纳米粒、脂质体等结合，制备出具有靶向、缓释 等功能的
目前，关于固体分散体的理论研究还不够深入，需要进一步探究其形成机制、药物释放机制等方面的内容，为固体分 散体的应用提供更加坚实的理论基础。
第一节固体分散技术-第十八章
第十八章制剂新技术第一节固体分散技术一、概述固体分散体（solid dispersion ）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。
将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。
主要特点：1. 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度2. 控制药物释放；或控制药物于小肠释放3. 其次是利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化4. 掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。
主要缺点：药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象。
二、载体材料固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。
（一）水溶性载体材料常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。
1. 聚乙二醇类最适宜用于固体分散体的分子量在1000到20000,熔点较低（55~65C）,毒性小。
化学性质稳定（但180C以上分解），能与多种药物配伍。
不干扰药物的含量分析。
主要用于增加某些药物的溶出速率,提高药物的生物利用度（例子）；也可PEG 也可作为缓释固体分散体的载体材料（例子）。
溶出速度影响因素：主要受PEG 分子量影响,一般随PEG 分子量增大,药物溶出速度降低。
注意：药物为油类时,宜用分子量更高的PEG 类作载体。
2. 聚维酮类PVP 对许多药物有较强的抑晶作用,作为载体材料具有普遍意义。
特点：用PVP 制成固体分散体,其体外溶出度有明显提高,在体内起效快,生物利用度也有显著改善（例子）。
缺点：易吸湿, 制成的固体分散物对湿的稳定性差, 贮存过程中易吸湿而析出药物结晶（例子）。
3. 表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基, 其特点是溶于水或有机溶剂, 载药量大,在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶,是较理想的速效载体材料。
常用的有泊洛沙姆188 （poloxamer188 ）,可大大提高溶出速率和生物利用度（例子）。
4. 有机酸类枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。
固体分散体水溶性载体材料研究进展
固体分散体水溶性载体材料研究进展固体分散体(solid dispersion，SD)是指将药物高度分散于固体载体材料中形成的一种以固体形式存在的分散系统。
固体分散体能够将药物高度分散，形成以分子、胶体、微晶或无定形的分散状态，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度[2]。
药物在载体中的粒径在0.001~0.1毫米之间[1]。
固体分散体可看作是中间体，用以制备药物的速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂[2]。
固体分散体的载体材料可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三类，这三类载体可单一或联合应用。
现将固体分散体水溶性载体材料研究进展综述如下：1固体分散体载体应具备的条件固体分散体的溶出速率在很大程度上取决于所用载体材料的特性。
载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得[2]。
2固体分散体水溶性载体材料的分类2.1聚乙二醇类（PEG）PEG毒性小,在胃肠道内易于吸收,不干扰药物的含量分析,能显著地增加药物的溶出速率,提高药物的生物利用度,故最为常用。
最常用的是PEG4000或6000，它们的熔点低（50～63℃），毒性较小，化学性质稳定（但在180℃以上分解），能与多种药物配伍。
当药物为油类时，宜用PEG12000或6000与20000的混合物[1]。
采用滴制法成丸时，可加硬脂酸调整其熔点[2]。
PEG分子量的大小影响SD的释药速度。
Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000-PEG6000混合物(1:1)制备SD,结果表明PEG6000作载体药物溶出效果好[1]。
PEG的用量影响SD的释药速度。
一般来说,PEG的用量越大,释药速度也越快。
2.2聚维酮类（PVP）PVP对热稳定性好,能溶于多种有机溶剂中,因熔点高,故多用溶剂法制备SD。
由于氢键作用或络合作用,PVP的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长,使药物成无定形态，但在贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。
药剂学：第十六章固体分散体制备技术
（3）有机酸：枸橼酸、酒石酸、琥珀 酸、胆酸类
微晶，分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶 剂，不宜作为遇酸不稳定的载体材料
（4）表面活性剂类
大多含有聚氧乙烯基的表面活性剂 常用：poloxamer，Myrj，聚氧乙烯蓖麻油 性质：毒性小，刺激性小，溶解性好，熔点较低，
应用：制备缓释载体
肠溶性载体材料
品种：纤维素（CAP、HPMCP、CMEC） 聚丙烯酸树脂（ Eudragit L、 Eudragit S，Ⅱ、Ⅲ）
性质：不溶于胃液，溶于不同pH的肠液中 应用：制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸
收、生物利用度高的固体分散体。
三、固体分散体的速释与缓释原理 Releae modification by solid dispersion
第三篇 制剂新技术与新剂 型
第十六章固体分散体制备技术 Solid Dispersion Preparation
Techniques
固体分散技术
芦丁-PEG6000固体 分散体的制备
精密称取芦丁适量， 加入少量甲醇，加热溶 解后，按照重量比例加 入PEG6000，搅拌使完 全溶解，置80℃水浴上 蒸除溶剂，迅速低温冷 冻，干燥得淡黄色芦丁 -PEG6000固体分散体。
这些材料有良好的亲水性，除起到分散作用外， 本身还是优良的润湿剂、分散剂、助流剂或崩 解剂
难溶性载体材料
（1）乙基纤维素 EC
性质：溶于有机溶剂，溶液粘性大，无毒、无活 性、易成氢键。
特点：药物以分子、微晶状态分散，载药量大， 稳定性好，不易老化。缓释固体分散体
溶出影响：粘度、分子量、用量、致孔剂
（一）速释原理
1、药物的分散状态 产生速效作用重要原因
固体分散体
固体分散体的概述作者介绍：陈艳红，解放军总医院，副主任医师，发表数篇论文。
固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。
难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中形成固体分散体。
制备固体分散体的方法叫做固体分散技术。
固体分散技术主要是通过微粉化、固体分散体和粉状溶液或溶剂沉积等技术达到高度分散，从而提高药物制剂生物利用度的技术。
60年代初，Sekiguchi 和Obi[1]第一次用水溶性高分子化合物与难溶性药物采用溶剂法制备固体分散体而改变了难溶性药物的水溶性和生物利用度后,这一技术已成为改变难溶性药物溶解性能、制备高效、速效制剂的一种重要方法。
它解决了许多药物因溶解度小、吸收少而生物利用度低的问题,避免了成盐、增溶、粒径减少、多晶型或溶剂化物等方法存在的局限。
固体分散体的作用特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；如：以PEG20000为载体制备的阿司匹林－PEG20000（1∶9）固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物；延缓释药速度，如：以肠溶性材料为载体、用溶剂法制备的硝苯吡啶固体分散体就具有较好的缓释作用；提高难溶性药物的生物利用度，难溶性药物因不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制。
采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用；提高药物的稳定性，不稳定药物制成固体分散体，其稳定性增加，制剂的质量易于控制，并可降低成本。
固体分散体的制备方法：熔融法，用药物和载体的低共熔物以降低熔融温度，熔融后，下一个关键步骤就是固化，以便能粉碎制成适宜的剂型，Sekiguchi和Obi将磺胺噻唑—尿素熔融物置于冰浴中，并剧烈搅拌使其固化。
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料；溶剂法（又称共沉淀法或共蒸发法），将药物与载体溶于一种共同的有机溶剂，然后，将有机溶剂蒸去后使药物与载体材料同时析出，却可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。
固体分散体
固体分散体是指将药物高度分散于载体中，形成一种以固体形式存在的系统。
人们制备固体分散体最初的目的是提高难溶性药物的溶解度和溶出速度，但是随着科学的发展和辅料技术的进步，固体分散体已广泛应用于缓控释制剂的研制中，固体分散技术还可以控制药物在小肠的定向释放。
此外，固体分散技术还可以延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，使液体药物固体化等。
随着新辅料的不断出现，固体分散技术将应用于药剂学中的更多领域，特别是随着人们对中药成分研究的深入，许多中药有效成分（比如，黄酮类，甙类等）的水溶性极差，影响了吸收和生物利用度，利用固体分散技术可以获得理想的生物利用度。
有关固体分散体存在的问题，前景和最近的突破，可以参考文献：J Pharm Sci 1999 Oct;88(10):1058-661 以提高难溶性药物溶解度和溶出速度的速释型固体分散体此类固体分散体的载体主要为水溶性的高分子辅料，有机酸及糖类，主要包括：PEG,PVP,Poloxamer，Carbopol，尿素，枸橼酸，琥珀酸，去氧胆酸，甘露醇，木糖醇，山梨醇，半乳糖及各种磷脂，环糊精的衍生物（如HP－β－CD）等。
提高难溶性药物溶解度的机制：口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。
难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的限制．影响了药物吸收．因此作用缓慢，生物利用度较低。
根据Noyes—whitney溶出速度方程，dc／dt＝D.S(Cs－Ct)/V.δ（dc／dt为药物溶出速度，D为溶出药物扩散系数，S为药物表面积，Cs为溶解度，V为溶出介质体积，δ为扩散层厚度)，溶出速度随表面积的增加而增加。
因此。
提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。
固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。
固体分散体
3．肠溶性固体分散体 肠溶性固体分散体就是利用肠溶性材料为载 体，制备的定位于肠道溶解释放药物的固体分散 体。如硝苯地平HP-55(邻苯二甲酸羟丙基甲基纤 维素)肠溶性固体分散物，在胃液中溶出极少，而 在pH6.8的肠液中释放却大大加快，其有效血药浓 度时间延长，且生物利用度为硝苯地平结晶粉末 的6倍。可见，利用肠溶性材料制成的固体分散体 能使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且有 缓释性。
四、溶剂—喷雾（冷冻）法 实际上也是溶剂法的一种，只是去除溶剂的 办法是通过喷雾或冷冻的方法而已，将药物与 载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥 即得。此法适用于易分解或氧化、对热不稳定 的药物。如布洛芬—PVP体系即可通过溶剂— 喷雾干燥法制备，可得到稳定性较高的无定型 固体分散物。
3 ．玻璃溶液（glass solution）
药物均一地溶于熔融的透明状的无定形载体中， 骤然冷却其熔融物，得到透明状态的固体溶液，称 玻璃溶液。玻璃态溶液其晶格能明显小于固体溶液 而类似于液体溶液，所以药物从玻璃溶液中溶解比 固体溶液容易。玻璃态属于亚稳定体系，在放置过 程中，很容易发生去玻璃化而形成结晶。
2．聚丙烯酸树脂类 Eudragit L和Eudragit S均属此类。前者相 当于国内Ⅱ号聚丙烯酸树脂，pH6.0以上的微 碱性介质中溶解，后者相当于Ⅲ号聚丙烯酸树 脂，在pH7以上碱性介质中溶解。一般用乙醇 等有机溶剂将药物和载体溶解后，蒸去溶剂而 得固体分散体。有时两者按一定比例联合应用， 可达到较理想的缓释或肠溶的固体分散体。
二、固体分散体的特点和分类 （一）特点： 固体分散体的主要特点是利用不同性质的载 体使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的 用药目的： ①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而 提高药物的生物利用度（水溶性高分子载体）。 ②延缓或控制药物释放（难溶性高分子载体）。 ③控制药物于小肠释放（肠溶性载体）。
固体分散技术课件
1、熔融法
药物
易使药物发 生分解和氧 化，不耐热 药物和载体 不宜用
混合
加热
载体
降温
第二章 固体分散技术
五、制备方法
熔融法制备固体分散体的制剂，最合适的剂型 是直接制成滴丸。如复方丹参滴丸。 2、溶剂法 又称为共沉淀法或共蒸发法。 常用载体：PVP 药物分散状态：无定形
第二章 固体分散技术
五、制备方法
聚丙烯酸树脂类 Eudragit L(Ⅱ号) pH>6 Eudragit S(Ⅲ号) pH>7
溶剂法制备，乙醇为 溶剂，两种连用
第二章 固体分散技术
四、释药原理
1、速释原理 （1）增加药物的分散度 Nernst-Noyes-Whitney 方程
难溶性药物Ct极小，立即被吸收，则
第二章 固体分散技术
价
关系。
第二章 固体分散技术
1、物相鉴别
（2）X 射线衍射法（X-ray differaction）
六 、
当能量在10～50KeV（相应波长为25～
质
120pm）范围的X射线射入晶体后，迫使原子周
量 围的电子做周期振动，产生相应新的电磁辐射，
评 发生所谓X射线散射现象，由于X射线的互相干涉
价 和互相叠加，因而在某个方向得到加强，就出现
第二章 固体分散技术
聚乙二醇类(PEG)
三
、
常
用
载
1：4
体
1：9
灰黄霉素原粉 灰黄霉素微粉 灰黄霉素40％－PEG6000 60％
第二章 固体分散技术
聚维酮类（PVP）
✓ 无定形高分子化合物，热稳定性好，熔点较高
易溶于水和多种有机溶剂
三 、
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在固体分散体中，药物的溶出速度很大程度取决于载体的性质与制备工艺。
对载体的要求是：水溶性、生理隋性、无毒；不与药物发生化学反应，不影响主药的化学稳定性；容易使药物呈最佳分散状态；来源容易，成本低廉。
目前，在固体分散技术中，最常用的载体有水溶性、难溶性、肠溶性及其它几部分。
1．水溶性载体材料制备速释型固体分散体多选用水溶性载体，常用的有：聚乙二醇(PEG)，聚乙烯聚吡咯烷酮(PVP)，泊洛沙姆188(pluronic F68)，有机酸类、糖类和醇类等。
以PEG 为载体的固体分散体多采用熔融法制备，首先将PEG 加热融化，再将药物溶解于其中，搅拌均匀后将熔融物快速冷却即得。
serajuddin等用熔融法，先将PEG在高于熔点2℃左右熔化，再熔解药物于其中，在室温下将含药载体溶液灌入硬明胶胶囊使其固化，在人工胃液中，该胶囊外壳首先溶解，内容物保持固体状态，并依溶蚀原理缓慢溶解。
固体表面的药物溶解后形成油性层，延缓药物的进一步溶出，具有缓释作用，一般情况下，药物的溶出速度主要依PEG分子量变化而改变，随着PEG分子量的增大，药物的溶出速度呈逐渐下降的趋势。
最近有文献报道用B-环糊精(B-CD)衍生物可作为固体分散体的载体，其中2-羟丙基B-CD (2HP-B-CD)极易溶于水(750g／L)，且具有良好的生物安全性。
Nagarsenker等分别用2HP-B-CD 和B-CD 为载体制备了酮咯酸固体分散体制剂，体外实验结果显示，2HP-B-CD提高酮咯酸释放度的作用明显大于B-CD。
Kirnura等分别以2HP-B-CD 和PVP为载体制备了甲苯磺丁脲固体分散体，体外结果显示，以2HP-B-CD 为载体制备的固体分散体的释放明显快于以PVP为载体的固体分散体，其体内(beagle dogs)实验与体外实验相吻合，在吸收速度与降糖作用方面均有明显提高。
Yan等人以熔融法制备了硝苯地平一PEG 600(1：6，w／w) 崮体分散体，然后用高粘度HPMC (Methocel kl5m)和低粘度HPMC (Methocel kl00)为缓释骨架材料制备多层片，外层高粘度HPMC与药物之比为1：2(w／w)；内层低粘度HPMC与药物之比也为1：2 (w／w)，内外层重量之比为7：3，混合后压制成片。
该片体外释放机理为溶蚀与扩散共同作用，体外释放同体内累积吸收有较好的相关性(Y =0．8635) ，动物试验(beagle dogs)结果显示：该片与对照片(Adalat GITS 30)相比较其生物利用度提高2．76倍，维持治疗血药浓度达24h。
Kohri等用HPMC及其酞酸酯(hydroxg propyl methyl cellulos phthalate，HPMCP)作载体，制备了驱虫药丙硫咪唑(albendazole)的固体分散体，溶出速度明显加快，用其制备的颗粒剂，给兔口服后，其生物利用度比其物理混合物大3倍多。
2．难溶性载体难溶性载体是制备缓释型固体分散体的常用材料，包括乙基纤维素(EC)和EudragitE、RL、P．S 等及脂质类材料。
EC 固体分散体常采用溶剂蒸发法制备，将药物与EC溶解或分散于乙醇等有机溶剂中，将溶剂蒸发除去后干燥即得。
Najib等用此法制备了磺胺嘧啶的EC 固体分散体，体外溶出试验表明，这种固体分散体中药物按零级动力学释放。
Khanfar等报道用EudrgitRs作阻滞剂，十二烷基硫酸钠(SLS)作释药调节剂制备了缓释吲哚美辛的固体分散体。
Chen 等用Eudragit RL作载体，乙醇溶剂蒸发法制备米索前列醇缓释颗粒型固体分散体，然后用该颗粒压制成片，体外实验显示其具有明显的缓释作用，同时也较大地提高了米索前列醇的稳定性。
3．肠溶性载体肠溶性载体一般选用醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、聚丙烯树脂(Eudragit L、Eudragit S)等。
Hasegawa等最早以HPMEP等肠溶材料为载体制备了硝苯啶固体分散体。
高桥保志等又用喷雾干燥法制备了双异丙吡胺与几种肠溶材料的固体分散物，其中药物-EC-HPLCP (1：1：2)的固体分散体，具有较好缓释效果。
刘善奎等用II号丙烯酸树脂作载体，加入聚乙二醇(PEG)作致孔剂，制备了盐酸尼卡地平的肠溶固体分散体，达到了肠溶缓释作用，在PH6．8缓冲液中，10h溶出度为48．36％。
4．其它：Abd-Ei-Baryt蝴等在对酮基布洛芬固体分散体的研究中发现，B-cyclodex-trill， B-CD和乳糖也可作为固体分散体的载体材料，以提高药物的溶出度。
近年来，合成交分子材料卡波姆(Carbomer)，因其可在水中迅速溶张而并不溶解，被越来越多地用于生物粘附和缓控释骨架材料。
Ozeki f201等用多种不同交联度的卡波姆分
别与聚氧乙烯(PEO 35000)混合后作载体，制备了非那西丁控释型固体分散体，结果表明药物的释放与卡波姆的交联度有关，即交联度愈低缓释作用愈明显。
据此可以卡波姆的交联度来调控药物的释药速率。