蛋白磷酸酶PHLPP与PI3K／Akt信号通路的研究进展
PI3KAktmTOR信号传导通路在肿瘤的研究进展
三、针对PI3K/Akt/mTOR信号通路的肿瘤治疗
然而，针对PI3K/Akt/mTOR信号通路的抑制剂治疗也面临着一些挑战。一方 面，这些抑制剂往往是非特异性的，可能会影响到其他与肿瘤无关的生理过程， 导致副作用的产生。另一方面，肿瘤细胞经常会对这些抑制剂产生抗性，这可能 需要为靶点的肿瘤治疗
然而，尽管已经有一些初步的临床试验显示出这些抑制剂对某些肿瘤的有效 性，但是大多数抑制剂在临床试验中并未达到预期的效果，并且往往伴随着严重 的副作用。这可能是因为PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在人体正常生理过程中也 起着重要的作用，因此干扰这个通路可能会影响到机体的其他功能。
四、未来展望
总结来说，PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在肿瘤的发生和发展过程中扮演了 关键的角色。理解这个通路的机制以及寻找以这个通路为靶点的有效治疗策略， 对于改善肿瘤患者的预后和生活质量具有重要的意义。我们期待着在这一领域中 取得更多的突破性进展。
参考内容
PI3K/Akt/mTOR信号通路与肿瘤
二、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在肿瘤中的作用
3、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与肿瘤的血管生成：PI3K/Akt/mTOR信号传 导通路在肿瘤的血管生成中也起着关键作用。肿瘤细胞通过激活PI3K/Akt/mTOR 信号传导通路来刺激血管内皮细胞生长和迁移，从而促进肿瘤的血管生成。这为 肿瘤提供了更多的营养和氧气供应，帮助其快速生长。
二、PI3K/Akt/mTOR信号传导通 路在肿瘤中的作用
二、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在肿瘤中的作用
1、PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与肿瘤细胞的生长和增殖：许多肿瘤中存在 PI3K/Akt/mTOR信号传导通路的异常激活。这种激活可以促进肿瘤细胞的生长和 增殖，增加其存活能力。在肝癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中，PI3K/Akt/mTOR 信号传导通路的异常激活都被发现并与肿瘤的不良预后有关。
《2024年PI3K-AKT通过激活糖酵解促进巨噬细胞M1极化》范文
《PI3K-AKT通过激活糖酵解促进巨噬细胞M1极化》篇一PI3K-AKT通过激活糖酵解促进巨噬细胞M1极化一、引言巨噬细胞是一种多功能细胞，可以响应多种环境刺激进行极化。
M1型巨噬细胞，通常被认为是参与免疫防御和抗炎的激活状态，具有对细菌、病毒和其他病原体产生快速应答的能力。
然而，巨噬细胞如何被激活以及其极化过程的具体机制仍然有待深入探究。
本文着重探讨了PI3K/AKT信号通路在激活糖酵解，从而促进巨噬细胞M1极化中的作用。
二、PI3K/AKT信号通路及其与巨噬细胞极化的关系PI3K/AKT信号通路是一种重要的细胞内信号传导途径，涉及多种生物学过程，包括细胞生长、增殖、存活和代谢等。
近年来，越来越多的研究表明，该信号通路在巨噬细胞的极化过程中发挥重要作用。
其中，糖酵解是巨噬细胞极化过程中的关键环节，而PI3K/AKT的激活可以显著影响糖酵解的进程。
三、PI3K/AKT激活糖酵解的机制研究表明，PI3K/AKT信号通路通过调节糖酵解相关基因的表达和活性，从而影响糖酵解过程。
当PI3K/AKT被激活时，可以诱导糖酵解相关酶的表达和活性增加，进而促进糖酵解的进行。
同时，糖酵解的增强又可以进一步激活PI3K/AKT信号通路，形成正反馈循环。
四、PI3K/AKT通过激活糖酵解促进巨噬细胞M1极化研究表明，在巨噬细胞M1极化的过程中，PI3K/AKT信号通路的激活可以显著促进糖酵解的进行。
这种糖酵解的增强可以导致巨噬细胞内的代谢状态发生变化，使其更适合进行免疫防御和炎症反应。
具体而言，激活的糖酵解可以为巨噬细胞提供更多的能量和中间代谢产物，有助于其表达M1型标志性基因和分泌炎症因子。
五、实验验证为了验证上述假设，我们进行了以下实验：首先，我们使用特定抑制剂抑制PI3K/AKT的活性，观察巨噬细胞的极化状态和糖酵解水平；然后，我们使用刺激剂激活PI3K/AKT信号通路，观察巨噬细胞的极化状态和糖酵解水平的变化。
PI3K_Akt信号通路在脑缺血神经元凋亡中作用的研究进展_许艺超
阻止凋亡级联反应的激活。
HN （ HNG ） 可 使 Akt 迅 速 磷 酸 化 ，增 加 神 经 元 存 活 。
2 ． 2 ． 4 肿 瘤 抑 制 因 子 p5 3 为 转 录 因 子 ，能 调 控 凋 动 物 实 验 提 示 ，在 大 脑 中 动 脉 阻 塞 前 脑 室 内 注 射
亡 、DNA 修 复 和 细 胞 周 期 的 停 滞 ； Akt 能 通 过 磷 酸 HNG ，HNG 治 疗 组 p -Akt 水 平 明 显 升 高 ，脑 梗 死 体
PI3 K / Akt 信 号 通 路 参 与 脑 缺 血 的 病 理 过 程 ，且 与 脑 缺 血 预 处 理 （ IPeC ） 的 概 念 。 近 年 来 ，体 内 外 研
mannin 和 Akti -1 / 2 抑 制 ，提 示 HNG 通 过 激 活 PI3 K / Akt 信 号 通 路 在 脑 缺 血 / 再 灌 注 损 伤 过 程 中
3 缺 血 性 脑 损 伤 与 PI3 K / Akt 信 号 转 导 通 路
起神经保护作用。
3 ． 1 PI3 K / Akt 信 号 通 路 与 脑 缺 血 损 伤 的 关 系
PI3KAkt信号通路在抑郁症及抗抑郁中药作用机制研究中的进展
PI3KAkt信号通路在抑郁症及抗抑郁中药作用机制研究中的进展一、本文概述抑郁症是一种复杂的情绪障碍，影响着全球数亿人的生活质量。
随着对抑郁症病理机制的深入研究，越来越多的证据表明PI3K/Akt 信号通路在抑郁症的发病过程中扮演着重要角色。
中医药在抑郁症的治疗中显示出独特的优势，对于PI3K/Akt信号通路的影响也引起了广泛关注。
本文旨在综述近年来PI3K/Akt信号通路在抑郁症发病机制及抗抑郁中药作用机制中的研究进展，以期为抑郁症的治疗提供新的思路和方法。
我们将简要介绍PI3K/Akt信号通路的基本结构和功能，以及其在抑郁症发病机制中的作用。
然后，我们将重点综述近年来抗抑郁中药对PI3K/Akt信号通路的影响及其作用机制，包括中药单体、中药复方及其有效成分对PI3K/Akt信号通路的调控作用。
我们还将探讨PI3K/Akt信号通路在抗抑郁中药作用机制中的可能作用靶点，以期为抑郁症的中医药治疗提供理论依据。
我们将总结当前研究的不足和未来研究方向，以期为推动PI3K/Akt信号通路在抑郁症及抗抑郁中药作用机制研究中的进一步发展提供参考。
二、PI3KAkt信号通路与抑郁症的关系近年来，越来越多的研究表明，PI3KAkt信号通路与抑郁症的发生和发展密切相关。
PI3KAkt信号通路是一种重要的细胞生存和增殖信号通路，它参与调节多种细胞功能，包括细胞代谢、细胞生长、细胞存活和蛋白质合成等。
在抑郁症的病理生理过程中，PI3KAkt信号通路的异常变化起着重要作用。
在神经系统中，PI3KAkt信号通路通过调节神经元的存活、突触可塑性以及神经递质的合成和释放等过程，影响神经系统的正常功能。
抑郁症患者的大脑中，PI3KAkt信号通路往往出现紊乱，这可能导致神经元损伤、突触可塑性下降以及神经递质失衡，从而引发抑郁症症状。
抗抑郁药物的治疗机制之一就是通过调节PI3KAkt信号通路来改善抑郁症症状。
一些研究表明，抗抑郁药物可以激活PI3KAkt信号通路，促进神经元的存活和突触可塑性的恢复，从而改善抑郁症患者的神经功能。
PI3K—AKT—mTOR信号通路的研究进展
PI3K—AKT—mTOR信号通路的研究进展PI3K-AKT-mTOR信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中重要的信号通路，在多种恶性肿瘤的演变过程中发挥了极其重要的作用。
近几年来，随着肿瘤分子生物学的发展，恶性肿瘤的靶向治疗成为研究热点，通过研究探讨PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤发生、发展过程中的信号转导机制，联合多种抑制剂或者寻找作用于多种信号通路、多靶点的新药，对于肿瘤的靶向治疗有重要意义。
标签：PI3K-AKT-mTOR；信号转导；肿瘤；抑制剂恶性肿瘤严重危害人类健康，随着社会、经济的发展以及人口老龄化的加剧，我国大多数恶性肿瘤发病率、死亡率呈明显上升趋势。
与此同时，随着人们对恶性肿瘤的研究不断深入，越来越多肿瘤信号通路被发现，其中PI3K-AKT-mTOR 信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中的重要信号通路，此信号通路对于调节细胞的生长、增殖、自噬以及凋亡有着重要的作用。
1 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的组成在各种生物体中，细胞之间相互识别及相互作用，都是通过细胞信号的传导来实现，细胞信号转导指细胞通过细胞膜或者胞内相应受体感受信息分子刺激，通过细胞内信号转导系统进行转换，从而引发一系列生物化学反应及蛋白相互作用，直到细胞生理反应所需基因表达开始、各种生物学效应形成。
1.1 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）PI3K存在于细胞质中，具有蛋白激酶及磷脂激酶的双重活性。
PI3K包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅰ型的底物主要为磷脂酰肌醇（PI）、3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP）及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）；Ⅱ型的底物主要为PI及PIP，Ⅲ型的底物主要为PI，但是只有Ⅰ型PI3K与肿瘤形成有着密切关联[1-2]。
Ⅰ型PI3K包括IA和IB亚型，它们从酪氨酸激酶连接受体、G蛋白连接受体进行信号传递，IA型PI3K由调节亚基（P58）和催化亚基（P110）组成，其中调节亚基（P58）包含SH2、SH3两个重要结构域，在正常情况下P58与P110结合导致PI3K失活。
PI3K_AKT_mTOR信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的应用进展
PI3K/AKT/mTOR 信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的应用进展发布时间：2021-10-19T05:45:03.971Z 来源：《教育学文摘》2021年6月16期作者：郝德霞[导读] 卵巢癌是临床之中最为常见的妇科恶性肿瘤之一郝德霞武威职业学院，甘肃武威市733000卵巢癌是临床之中最为常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率较高，且病死率居于妇科恶性肿瘤的首位。
卵巢癌患者患病后往往缺乏特异性的症状，且临床之中对于该疾病的筛查手段有限，使得患者在确诊时往往处于疾病的晚期阶段。
对于该疾病的治疗，往往以手术治疗为主，辅以卡铂和紫杉醇联合的全身化疗，保障患者的生存时间得以延长。
但术中、术后往往需要较长时期的间断用药，还可能导致患者产生一定的毒性反应[1]。
当今对于卵巢癌的治疗取得较为显著的进展，卵巢癌患者预后显著改善，生存率较高且疾病复发率呈现下降趋势。
但临床之中仍旧需要寻求更为积极有效的治疗措施，进一步保障患者生命安全，通过卵巢癌基因组图谱对分子图谱的广泛基因组进行分析，能够更好地识别卵巢癌之中涉及代谢以及信号传导途径的变化。
磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在卵巢癌细胞活动之中具有较高的意义，上述指标能够在不同程度上对细胞的生长、运动、存活等一系列细胞活动情况进行调节， PI3K/AKT/mTOR 信号通路中基因的突变或扩增致使该通路在卵巢癌中处于过度激活状态，说明上述指标与卵巢癌的增殖、侵袭、转移等行为密切相关。
因而本次研究主要就PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在进行卵巢癌治疗之中的研究进展进行综述。
一、PI3K/AKT/mTOR信号通路PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，属于脂质激酶家族，依据不同的结构与功能，能够将PI3K分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个大类，其中研究最为广泛的为PI3KⅠ。
PI3KⅠ为异源二聚体，主要组成单位为调节亚基、催化亚基，PI3KⅠ参与细胞增殖、胰岛素信号传导、免疫功能和炎症反应。
PI3K／Akt信号通路及其在神经疾病中的研究进展
员 中的 促 凋 亡 因 子 ， 通 过 Ｂ 结 构 域 与 Ｂ ｌ２家 族 成 员 中 它 Ｈ３ ｃ一
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信 号 ， 反 ， ＩＫ 活 性 的抑 制 能 促 进 凋 亡 ， 相 Ｐ３ 而活 化 的Ａｋ 则 能 ｔ
阻断凋亡。 激 活 后 的 Ａ ｔ 过 直 接 磷 酸 化 凋 亡 机 器 组 件 或 间 接 改 ｋ 通
收稿 日期 ： ０ ７ ０ ～ ５ 修 订 日期 ： ０ ７ １ 一 ５ ２ ０ —７０ ； ２ ０ — １】
ＪＡｐ ｐｅ ｙ ａ ｄ Ｎｅ ｖ ｓＤｉｅ ｓ ｓ Ｄｅ ｅ ｅ ０ ７， ｌ２ · ． ｏ ｌｘ ｎ ｒｏｕ ｓ ａｅ ， ｃ ｍｂ ｒ２ ０ Ｖｏ １ Ｎｏ ６
下 ， 染 突变 型 Ａｋ 的 神 经 元 的 凋 亡 数 与 在 无 存 活 因 子 中 生 转 ｔ
长 的 转 染 对 照 载体 的神 经 元 的凋 亡 数 无 明 显 差 别 。而 在 撤 除 存 活 因子 １ 后 ， 天 转染 野生 型 Ａ ｔ 神 经 元 有 ３ 发 生 凋 亡 ｋ的 ５ 而 转 染 对 照 载 体 的 神 经 元 有 ６ 发 生 凋 亡 ， 两 者 之 间有 显 ｏ 且
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生命科学中重点信号通路的研究进展
生命科学中重点信号通路的研究进展生命科学研究中，信号通路的研究一直是备受关注的焦点之一。
信号通路是指细胞判别和响应外部刺激的分子机制，是细胞生物学，生物化学和分子生物学的前沿研究领域之一。
特别是近年来，随着技术的不断发展和研究的深入，越来越多的信号通路被发现并被研究，对解决生命科学中的难题、阐明生命现象及其机制、发展创新性的药物等方面都有着很重要的作用。
一、PI3K/Akt/mTOR信号通路PI3K/Akt/mTOR信号通路是细胞增殖和生长的关键途径。
PI3K（磷酸肌醇3-激酶）是一个受体酪氨酸激酶激活的酶，能够将磷酸肌醇转化为PtdIns（3,4,5）P3。
Akt是PI3K信号通路下的一个重要的下游分子，在调节细胞周期、生长和细胞凋亡等方面扮演了重要的角色。
mTOR则是活动调节蛋白酶的下游分子，它是由两个不同亚型mTORC1和mTORC2组成的。
最近的研究表明，PI3K/Akt/mTOR信号通路在胃肠道疾病，和肿瘤等疾病中发挥着重要作用。
而在很多肿瘤细胞中，PI3K/Akt/mTOR信号通路被激活，促进了肿瘤细胞增殖和生长，因此，这一信号通路也是肿瘤治疗的重点之一。
二、JAK/STAT信号通路JAK（Janus kinase）/STAT信号通路是参与细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节、神经系统等多种生物学过程的重要信号通路。
JAK的激活由许多因素如蛋白质激酶等所引起，激活后可为其下游的STAT蛋白磷酸化从而实现其功能。
JAK/STAT信号通路在很多疾病中也发挥着作用，很多家医学研究则集中于不同的JAK/STAT精细调节金路的作用。
通过调节JAK/STAT信号通路的功能来治疗疾病已经成为一种热门的研究方向，同时也是治疗疾病的重要手段之一。
三、VEGF信号通路VEGF是一种血管内皮细胞生成素，是重要的血管生成因子之一，它能够通过VEGF受体，AKT等下游分子调节血管内皮细胞的增殖、迁移以及导管形成等过程，进而参与血管形成过程中重要的信号通路。
PI3K AKT信号通路与肿瘤的最新研究进展
PI3K AKT信号通路与肿瘤的最新研究进展PI3K/AKT信号通路与肿瘤的最新研究进展一、PI3K/AKT综述PI3K/Akt信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一，参与很多重要的生物学过程的调控，其通过影响下游多种效应分子的活化状态，在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用，与人类多种肿瘤的发生、发展密切相关。
正因为PI3K/AKT通路在肿瘤治疗方面有着巨大潜力，其近年来也成为生物科学界的研究热点。
现就对PI3K/AKT的组成结构，机制功能，与癌症的关系及相关抑制剂做一个综述。
二、组成与结构PI3K（Phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase）分为3个不同的类别：Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类，所属分类是基于其主要结构，调控规律和体外脂质底物的特异性。
I类PI3K是负责生产PI(3)P，PI(3，4)P2，PI(3，4，5)P3的，I类PI3K是一个监管和催化亚基组成的异二聚体分子;它们进一步根据IA和IB之间子集上的序列相似性划分。
IA类PI3K 是由P110催化亚基和p85亚基调节亚基之间的异二聚体，包括p85调节亚基的5种变体，分别是p85α，p55α，p50α，p85β和p55γ，也有P110催化亚基衍生的p110α，β，δ三个变体。
ⅠB亚类包括p110γ，它并不与p85结合，而是与1个相对分子质量为101×103的接头蛋白结合，此接头蛋白可介导G蛋白的β、γ亚基活化p110。
Ⅱ类包括3个催化亚基C2α，C2β，和C2γ，但是不像Ⅰ类和Ⅲ类，它没有调节蛋白，Ⅱ类催化PI产生PI(3)P，催化PIP产生PI(3，4)P2，但是关于他们在免疫细胞中的作用目前所知甚少。
Ⅲ类只催化PI产生PI(3)P，从结构上来说与Ⅰ类相似，因为他们有一个催化亚基（VPS34）和一个调节亚基（Vps15/ P150）的异二聚体，第Ⅲ类似乎主要是参与蛋白和囊泡运输，也有证据表面，它可以帮助免疫细胞在一些重要进程中发挥作用，尤其是吞噬作用的有效性。
PI3KAkt信号通路与肿瘤关系的研究进展
2、PI3K/Akt信号通路与肿瘤增 殖和生存
PI3K/Akt信号通路在肿瘤的增殖和生存中起着关键的作用。Akt的激活可以 抑制Bad，从而阻止细胞的程序性死亡。此外，Akt还可以激活mTOR，从而促进蛋 白质的合成和细胞的生长。
在肿瘤细胞中，往往可以观察到PI3K/Akt信号通路的持续激活，这可以促进 肿瘤细胞的快速增殖和生存，同时抑制细胞的凋亡。此外，PI3K/Akt信号通路还 可以促进肿瘤细胞的抗药性，使得肿瘤细胞对一些常见的抗癌药物产生抗性。
三、PI3K/Akt信号通路与肿瘤
1、PI3K/Akt信号通路与肿瘤发 生
大量的研究表明，PI3K/Akt信号通路的异常激活与肿瘤的发生有密切的关系。 在一些常见的肿瘤中，如乳腺癌、肺癌、结肠癌等，都观察到了PI3K/Akt信号通 路的异常激活。这主要是由于基因突变或者其他的遗传因素导致的。例如，在一 些肺癌和乳腺癌中，可以观察到PI3K的基因扩增或者突变，导致其过度表达和激 活。
PI3KAkt信号通路与肿瘤关系的研 究进展
目录
01 一、PI3K/Akt信号 通路的结构与功能
03 三、PI3K/Akt信号 通路与肿瘤
02 二、PI3K/Akt信号 通路的调控机制
04 四、研究展望
PI3K/Akt信号通路与肿瘤关系的 研究进展
在过去的几十年中，PI3K/Akt信号通路在肿瘤发生和发展中的重要作用已经 得到了广泛的认可。这一信号通路在细胞生长、增殖、存活和代谢等多个方面起 着关键的调控作用。本次演示将探讨PI3K/Akt信号通路与肿瘤的关系，包括其结 构与功能、调控机制以及最新的研究进展。
一、PI3K/Akt信号通路的结构与 功能
PI3K（Phosphatidylinositol 3-kinase）是一种在细胞内信号传导中起关 键作用的酶，它能将磷脂酰肌醇转化为磷脂酰肌醇3-磷酸（PIP3）。而Akt（也 被称为蛋白激酶B，PKB）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它能被PIP3激活，从 而参与调节细胞存活和增殖。
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蛋白磷酸酶PHLPP与PI3K／Akt信号通路的研究进展近年来有关肿瘤形成机制的研究发现，多数肿瘤细胞中促细胞生存基因Akt的活性升高，并且证实Akt激酶活性的平衡对细胞生长与凋亡具有重要的调节作用。
如何抑制Akt活性随之成为抑制肿瘤生长研究的热点。
2005年新发现的一种天然抗癌基因——PHLPP(PH domain Leucine-rich repeat Protein Phosphatase)能特异性地使Akt C末端的疏水基团去磷酸化，降低Akt的活性和表达水平，从而抑制肿瘤的生长。
这为抗肿瘤药物的研制提供了新的方向，PHLPP 的研究也日益受到重视。
现将PHLPP与PI3K/Akt信号通路的研究进展综述如下。
Akt/蛋白激酶B（PKB）即丝/羟丁氨酸蛋白激酶，作为磷脂酰肌醇激酶-3（PI3K）的一个靶分子被发现至今已有十余年[1]。
Akt基因所表达的蛋白激酶，可被PI3K磷酸化激活。
生理状态下，PI3K/Akt信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一，通过影响下游多种效应分子的活化状态，在细胞内发挥着抑制凋亡、促进增殖的关键作用。
但是，如Akt基因表达异常增高时，则导致细胞生长与凋亡失衡，不仅可使正常细胞生长分裂加速，并且可抑制细胞凋亡，从而参与肿瘤生成，与人类多种肿瘤的发生、发展密切相关。
研究表明，该信号通路在人类大多数恶性肿瘤中都出现异常，在肿瘤的增殖、存活和抵抗凋亡、血管发生以及细胞运动中发挥了重要作用。
2005年由美国加州大学圣地亚哥分校医学院药理学系的科研人员在人体中发现的PHLPP基因位于人体18号和16号染色体上，它所编码的PHLPP蛋白为蛋白磷酸酶，其生理作用是特异性地将磷酸化激活的Akt脱磷酸化而失去蛋白激酶活性，从而抑制Akt的促细胞生长作用。
而且，PHLPP在人体各组织器官及细胞中均有广泛表达。
通过对人体多种肿瘤细胞进行分子和生化分析，发现某些肿瘤（如结肠癌）细胞中PHLPP水平显著降低，而Akt的磷酸化水平明显升高。
提示，PHLPP可能参与肿瘤生长的负性调节。
因此，PHLPP作为肿瘤抑制因子将可能用于所有与Akt水平升高的有关癌症的治疗。
1 PI3K/Akt信号转导通路的组成及其功能1.1 PI3K的结构和功能由Whitman M等首先发现的磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）是参与细胞内信号转导的信号分子之一。
根据其作用底物的不同，PI3K一般被分为Ⅰ型（ⅠA型，ⅠB型)、Ⅱ型、Ⅲ型3个亚型[2]。
Ⅰ型PI3K在细胞内主要磷酸化PI-4，5-P2，此酶的产物主要是磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸。
Ⅱ型PI3K主要能磷酸化PI及PI4P；Ⅲ型PI3K仅能磷酸化PI，生成PI3P。
以上三种PI3K除磷脂酶活性外，Ⅰ、Ⅲ型还具有内源性蛋白激酶活性，可使其自身或调节蛋白磷酸化，进而影响磷脂激酶的活性。
PI3K含有85KD的调节亚单位和110KD的催化亚单位组成的异二聚体，是Akt活化的首要调节者。
其调节亚基P85分子由以下几个结构域构成：SH3区域、2个富含脯氨酸的区域和2个Src同源结构域。
该非编码区是P85和P110相互作用的区域，2个SH2结构域是PI3K与受体酪氨酸激酶结合的区域，通过与磷酸化的酪氨酸残基结合来传导酪氨酸信号[3]。
在生长因子、胰岛素或受体酪氨酸激酶(PTK)的相互作用下，PI3K的P85调节亚单位募集P110催化亚单位到细胞膜。
而P110通过使磷脂酰肌醇肌醇环上的D-3位点磷酸化而产生第二信使作用。
PI3P水平受PTEN等磷酸酶的调控。
值得注意的是，PI3P并不能直接活化Akt，而是使Akt聚集到细胞膜，从而发生构象变化，使其得以被PDK-1磷酸化，引起后续的细胞内信号传导过程[4]。
1.2 Akt的结构和功能Akt是由于其与蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)及蛋白激酶C(protein kinase C)有很高的同源性。
目前发现Akt共有AktⅠ、AktⅡ、AktⅢ3种亚型，三者之间有很高的同源性。
但表达水平不同，AktⅠ在组织中广泛表达；AktⅡ主要存在于胰岛素效应组织，如心肌、骨骼肌等；AktⅢ高表达于睾丸和脑组织中。
Akt结构由三部分组成：位于氨基端的PH结构域、中间催化域和位于羧基端的调节域。
Akt激活的主要机制是磷酸化，其调节主要依赖于PI3K-磷酸肌醇依赖性激酶(PDK)信号通路。
Akt的催化域和调节域具有Thr308和Ser473两个磷酸化位点，只有两个位点同时磷酸化才能使Akt充分活化从而达到最大活化状态。
Akt在PI3K受到细胞外胰岛素及胰岛素样生长因子等的作用下激活并在细胞膜产生的PIP2的作用下产生同二聚体并达到部分激活的状态，进而Akt/PKB转位到细胞膜，使Akt/PKB本身获得催化活性，催化其自身的Ser124和Thr450磷酸化，并且使Akt/PKB和PDK-1通过它们的PH结构域与Ptdlns(3，4，5)P3直接结合锚定在细胞膜上，这样PDK-1就能催化Akt/PKB 的Ser473和Thr308磷酸化，使Akt/PKB完全活化。
活化的Akt由细胞膜释放入胞引起信号转导的级联反应过程[5]。
2 PI3K/Akt信号通路与肿瘤Akt是PI3K/Akt信号通路的关键分子，活化的Akt通过调节下游多种信号途径而发挥促细胞生存抑制细胞凋亡等作用。
近年来，关于Akt的异常激活与肿瘤的发生、发展的研究取得了重大进展。
2.1 抑制细胞凋亡2.1.1 Bad Bad是Bcl-2家族成员之一，主要分布于线粒体外膜。
Bad是第一个被发现的Akt下游靶分子，在细胞凋亡的调控上发挥重要作用。
Bad可与Bcl-2或Bcl-xL形成复合体促细胞凋亡，当Akt将Bad的Ser136位点磷酸化，即引起Bad与伴侣蛋白（Chaperone）14-3-3结合，从而阻断Bad与Bcl-2或Bcl-xL形成二聚体，使Bad不能发挥促细胞凋亡作用。
同样也有研究表明，Akt也能将Bcl-2家族成员Bax的Ser184位点磷酸化，使Bax停留在细胞质中，促进它和Mcl-1、Bcl-xL形成异源二聚体，因此抑制凋亡。
2.1.2 caspase-9 在细胞凋亡中，caspase-9前体能与Apaf-1等蛋白结合而自我激活，从而启动天冬氨酸蛋白水解酶级联反应。
Akt 可将caspase-9前体的Ser196位点磷酸化，抑制其蛋白酶活性，阻止其促凋亡作用。
相应的，若细胞中caspase-9前体的Ser196位点发生突变，Akt对caspase-9的抑制作用消失。
2.1.3 FKHR1 有报道，Akt也可通过Forkhead家族转录因子如Forkhead受体、FKHR等调节促细胞死亡基因转录。
研究证实，在没有Akt作用下，Forkhead 家族主要定位于核内，通过结合到特异顺式作用元件促进Fas-L、IGFBP1和Bim 等凋亡相关基因的转录。
在生长因子刺激下，Akt 可将Forkhead家族转录因子磷酸化，改变其胞内定位。
在Akt作用后，FKHRL1从核内移出，被14-3-3蛋白隔离在胞质区并在此堆积，从而阻止其发挥调节凋亡相关基因转录功能[6~8]。
2.2 促进细胞周期进展Akt通过增加c-myc的转录，上调该基因的表达，这是最早明确由Akt直接作用影响细胞周期的是抑癌基因[9]。
当c-myc过度活化或过度表达时，是一种较强的细胞周期促进因子，它通过使细胞逃离G0期而引起细胞增殖。
后来研究发现，Akt还可以作用于多种细胞周期调控因子，如Cyclin D1、p21、Mdm2、mTOR等，通过多种途径促进细胞周期的进展。
Akt作用于GSK-3，引起由GSK-3介导的Cyclin D1降解，致使其半衰期很短，从而延长G1期；Akt可以磷酸化p21，使其移位到胞质，丧失抑制作用，从而促进细胞周期进展；Akt还能结合Mdm2并磷酸化其Ser166、186位点，诱导核输入或上调泛素连接酶的活性，进而促进p53的失活或降解，阻断p53介导的促凋亡转录反应[10]。
2.3 促进细胞侵袭和转移Akt磷酸化激活后能够增加转录因子NF-KB的转录活性，使MMP-9产量增加，且细胞运动增强，有助于癌细胞侵袭，NF-KB还能上调COX-2的表达，促进细胞侵袭的发生；Akt也可经过mTOR/p70s6k途径促进肌动蛋白的细丝重构，促进细胞运动。
有研究表明，用持续活化的Akt 转染的鳞状上皮细胞癌细胞株，Akt可诱导上皮间叶细胞转换，细胞转而获得纤维原细胞样特性，而且E-钙黏素的转录下调，有效减少细胞间的黏附，增加了细胞的运动性和侵袭性[11，12]。
3 PI3K/Akt信号通路的负调控近年来研究发现，细胞内存在蛋白磷酸酶2A（PP2A）、钙调蛋白磷酸酶（PP2B）以及肿瘤抑制因子PTEN等多种信号分子能够使Akt去磷酸化。
PP2A 和PP2B 的底物特异性低，而PTEN是通过脱磷酸化Akt的上游调节酶PI3P来实现对Akt活化的抑制。
但是，多数实验发现，某些细胞，如LN229细胞对PI3K、PTEN并不敏感。
另一方面，仅应用PTEN来阻止PI3K-PI3P途径，只能在上游部分抑制Akt的活化，不能抑制已经活化的Akt，例如，2005年由Sarbassov等报道，哺乳动物中一种Rapamycin不敏感的蛋白激酶复合物也能够磷酸化Akt 的Ser473。
上述情况降低了PTEN等蛋白磷酸酶在肿瘤抑制等方面的应用[13]，寻找Akt特异的蛋白磷酸酶及其负性调控因子对于肿瘤的生长调控具有重要意义。
4 PHLPP的结构和功能4.1 PHLPP的结构PHLPP家族有三种磷酸酶亚型：PHLPP1-α、PHLPP1-β和PHLPP2。
PHLPP1-α和PHLPP1-β是由位于18号染色体上的同一基因（18q21.33）表达的不同亚型，而编码PHLPP2 的基因位于16号染色体上（16q22.3）。
PHLPP1-β比PHLPP1-α在N末端多出一个大约56KD的区域，这两个亚型在对Akt信号通路的调控上发挥着不同的作用。
PHLPP1和PHLPP2在PH结构域之后都含有一个亮氨酸重复基序（LRR），另外均含有一个PP2C磷酸酶结构域和C末端的PDZ结合区[14]。
此外，PHLPP1-β和PHLPP2在PH结构域前还有一个Ras结合区（RA结构域）。
PHLPP1和PHLPP2在PH结构域和PP2C磷酸酶结构域中分别存在63%和58%相同的氨基酸基序。
4.2 PHLPP的表达研究表明，PHLPP1和PHLPP2均可广泛表达于细胞质、细胞核和部分膜结构上，在人体的大部分组织器官中都有表达。
但在肿瘤细胞（如乳腺癌细胞）中，PHLPP的表达水平却明显降低。