青霉素的结构改造.
青霉素的研究发展
青霉素的研究发展一、青霉素的发展1、青霉素的发现青霉素是人类发现的第一种毒性很小又能有效杀菌的抗生素，从其发现到量产经历了14年。
1928年，英国人亚历山大·弗莱明意外地发现了一种能够“溶解”葡萄球菌的霉菌，他把这种霉菌命名为青霉素。
1939年，他将历时10年培养的菌种提供给牛津大学澳大利亚病理学家弗洛里和英国生物化学家钱恩。
1940年，他们完成了制备青霉素结晶体和动物实验。
辉瑞公司第一个盯上青霉素的人叫约翰·史密斯，他1906年加入辉瑞实验室，一直致力于把辉瑞从化学品提供商转型为主要的以研究为基础的制药企业。
1914年，他曾经一度离开辉瑞，加入施贵宝公司负责研发，1919年回到辉瑞。
1930年后，他了解到弗莱明对青霉素的早期研究之后，对其疗效做了进一步的调查。
1941年，第二次世界大战爆发，史密斯接受了美国政府下达的艰巨任务：大规模量产青霉素，以供战时之需。
辉瑞采用其特有的深罐发酵技术完成了任务（由约翰·麦基具体领导），并同时成为世界上首个生产青霉素的公司。
1945年，辉瑞生产的青霉素已经占到全球产量的一半（我国从1953年开始生产青霉素，从当时看，也是紧跟世界的脚步了，到2001年，我国生产的青霉素也超过了全球产量一半，可是辉瑞已经准备关闭其抗生素工厂了），无数在战时负伤感染的人得到拯救。
2.1、青霉素的发展自1940年青霉素投入使用以来，该类抗生素以其疗效确切、对人体细胞毒性小且价格低廉而广泛应用，临床首选于G＋球菌所致的感染。
目前，青霉素类抗生素已从抗阳性窄谱品种发展到广谱的品种，按其抗菌作用可分为：①主要抗G＋菌的窄谱青霉素，如天然青霉素G、青霉素V，耐青霉素酶的半合成青霉素甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林。
②主要作用于G－菌的窄谱青霉素，如美西林、替莫西林。
③抗一般G－杆菌的普青霉素，如氨苄西林、阿莫西林、仓氨西林。
④抗绿脓杆菌的广谱青霉素，如羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、阿扑西林等。
药物化学问答题1
1.药物化学的研究内容和任务包括哪些？答：药物化学的内容是研究药物，包括发现药物①发现药物②合成化学药物③阐明药物的化学④.研究药物分子与机体之间的相互作用规律主要任务：为药物的使用提供化学基础，研究药物生产的工艺，创制新药，发现和发展新药2.药物的杂质指的是哪些物质？答：杂质是指生产、贮存过程中引进或产生的药物以外的其他化学物质。
3.新药的研发过程？答：新药是指未曾在中国境内上市销售的药品，新药的研发过程：①临床前研究包括药物化学、工艺路线、理化性质、质量标准、稳定性、毒性、药效、药动学关系的研究②.临床研究包括123期临床试验，观察人对新药的耐受性程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据，对安全性做出评价③.售后调研，上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。
4.简述局麻药的构效关系。
答：局部麻醉药的化学结构可概括为三部分：亲脂部分、中问连接链和亲水部分。
亲脂部分为取代的苯环或芳杂环，以苯环作用较强。
（初级药士药物化学辅导精华）中间连接链与局部麻醉药作用持效时间及强度有关。
其麻醉作用时间顺序为-CH2->-NH->-S->-O-，麻醉作用强度顺序为-S->-Ｏ->-CH2->-NH-。
亲水部分一般为叔胺，医学教育网|收集整理烷基以3～4个碳原子时作用最强。
局部麻醉药结构中的亲水部分和亲脂部分必须有适当的平衡，即有合适的脂水分配系数，才有利于发挥其麻醉活性。
一般来说，具有较高的脂溶性和较低的pKa的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。
5.分析盐酸普鲁卡因的结构，讨论化学性质和其结构关系。
答：盐酸普鲁卡因的化学式是：结构式是：H2NONO. HCl化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐，本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感，易溶于水，略溶于乙醇，微容易三氯甲烷，几乎不容于乙醚，在空气中稳定，但对光敏感应避光保存。
试述半合成青霉素的结构改造方法
试述半合成青霉素的结构改造方法一、前言半合成青霉素是一种抗生素，广泛应用于医药领域。
为了提高其药效和稳定性，需要对其进行结构改造。
本文将详细介绍半合成青霉素的结构改造方法。
二、半合成青霉素的结构半合成青霉素的分子结构由苯甲酰基、侧链、吡啶环和β-内酰胺环组成。
其中，苯甲酰基和侧链决定了其抗菌活性，吡啶环和β-内酰胺环则是其核心结构。
三、半合成青霉素的结构改造方法1. 苯甲酰基的改造苯甲酰基是半合成青霉素分子中最容易被替换的部分。
常见的替换基团有氨基、羟基等。
将苯甲酰基替换为氨基后得到氨苄青霉素，其抗菌活性比原来的半合成青霉素更强。
2. 侧链的改造侧链也是影响半合成青霉素抗菌活性的重要因素。
常见的改造方法包括延长侧链、改变侧链的位置等。
将侧链延长为2-羟乙基丙酸基后得到氨苄西林，其抗菌活性比氨苄青霉素更强。
3. 吡啶环的改造吡啶环是半合成青霉素分子中不可替代的部分，因此对其进行改造相对困难。
但是，通过在吡啶环上引入新的基团可以提高半合成青霉素的药效和稳定性。
在吡啶环上引入双氢吡啶基后得到噻唑西林，其抗菌活性比半合成青霉素更强。
4. β-内酰胺环的改造β-内酰胺环也是半合成青霉素分子中不可替代的部分。
但是，在β-内酰胺环上引入新的基团可以提高其稳定性和抗菌活性。
在β-内酰胺环上引入硫代甲基后得到甲硫唑林，其抗菌活性比半合成青霉素更强。
四、总结通过对半合成青霉素结构进行改造，可以提高其药效和稳定性。
常见的改造方法包括替换苯甲酰基、延长侧链、在吡啶环上引入新的基团和在β-内酰胺环上引入新的基团等。
这些改造方法为半合成青霉素的应用提供了更多可能性。
青霉素结构的探究
青霉素结构的探究摘要青霉素是人类抗菌历史上最伟大的产物。
在极其简陋的实验条件下，正是由于科学家不懈地探索，青霉素神秘的结构才逐渐展现在人类面前。
现在广泛用于临床上的β-内酰胺抗生素，大都是在青霉素原有结构基础上修饰改造而来。
关键词青霉素立体构型结构改造青霉素（Penicillin），音译名盘尼西林，人类历史上最负盛名的抗生素，它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。
由于分子中含有4个原子构成的β-内酰胺结构（图1），故统称为β-内酰胺抗生素。
青霉素分子由氢化噻唑环与β-内酰胺环并和而成，二者构成青霉素分子的母核，在母核上分别连有羧基和酰氨基侧链。
β-内酰胺环为一个平面结构，但2个稠和环不共平面。
青霉素分子中含有3个手性碳原子，只有3个碳原子绝对构型为2S,5R,6R的具有抗菌活性。
从青霉菌培养液中得到6种天然青霉素，现已证实为侧链不同的青霉素（见表1）。
其中以青霉素G的含量最高，效用最好，故在临床上广泛使用。
1 青霉素结构的探索对青霉素结构工作的探索是极其曲折的。
在那个设备粗糙、条件简陋的年代，科学家对青霉素研究的困难程度是现代科学家所无法想象的。
1.1 分子式的确定早期实验曾指出青霉素分子中不含S原子，这个错误的结论直到1943年7月才被纠正。
不同的青霉素水解都可以得到一种氨基酸——青霉胺，其分子式是C5H11NO2S，除此之外还有不同的青霉醛和二氧化碳。
从反应的产物可看出，青霉素分子中含有2个氮原子，4个氧原子和1个硫原子。
再后来研究发现2-戊烯基青霉素的钠盐分子式为C14H19N2O4SNa，苄基青霉素的钠盐分子式为C16H17N2O4SNa。
1.2 6种不同的青霉素化学家们在刚着手研究青霉素时就遇到了很大的困难，在自然界中不止存在一种天然的青霉素。
在英国，采用弗莱明发现青霉素时的表面培养法获得的青霉素与在美国采用玉米浸渍液培养出来的青霉素不一致，后来又陆续发现了另外一些共6种天然的青霉素（表1）。
01759药物化学(二)-简答题
01759药物化学（二）简答题1、先导化合物进行前药修饰的目的是什么？（1）增加脂溶性以提高吸收性能；（2）部位特异性；（3）增加药物的化学稳定性：（4）消除不适宜的制剂性质；（5）延长作用时间。
2、简述发现先导物的主要途径。
（1）由天然有效成分获得，包括植物、微生物和内源性活性物质；（2）反义核普酸；（3）基于生物大分子结构和作用机理设计；（4）组合化学；（5）基于生物转化发现。
3、利用前药原理对药物进行结构修饰，可以改变药物的哪些性质？（1）提高药物的组织选择性；（2）提高药物的稳定性；（3）延长药物作用时间；（4）改善药物的吸收；（5）改善药物的溶解度；（6）消除药物的不良味觉；（7）发挥药物的配伍作用。
4、前药的主要特征是什么？（1）原药与暂时转运基团以共价键连接，并且在体内可断裂，形成原药；（2）前药无活性或活性低于原药；（3）前药与暂时转运基团无毒性；（4）前药在体内产生原药的速率是快速的，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并且应尽量减低前药的直接代谢。
5、叙述前药与软药设计的区别。
（1）前药是指用化学方法由有活性原药转变的无活性衍生物，后者在体内经酶或非酶解作用释放出原药而发挥疗效。
（2）软药系本身其有活性，在体内产生药理作用后可按预知方式和可控速率经进一步代谢转化成无活性产物的药物。
6、药物的第Ⅰ相生物转化的主要目的是什么？第II相生物转化的主要途径有哪几种？第Ⅰ相生物转化的主要目的是增加药物的极性，使之容易排泄。
第Ⅰ相生物转化有如下几种途径①葡萄糖醛酸结合；②硫酸结合；③氨基酸结合；④谷胱甘肽或疏基尿酸结合；⑤甲基化反应；⑥乙酰化反应。
7、简述吗啡及合成镇痛药的立体结构特征。
（1）分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力结合；（2）有一个叔氮原子的碱性中心，在生理pH条件下，大部分电离为阳离子正电中心，与受体表面的阴离子部位缔合；（3）联结它们两者之间的烃链部分突出于平面的前方，正好与受体的凹槽相适应。
青霉素类药物的结构改造.1
苯唑西林
Cl
O HH
N
S
Cl
H
N O
CH3 O
N
H COOH
双氯西林
N O
O HH
N H CH3 O
S N
H COOH
3.广谱青霉素
将青霉素6位侧链α-碳原子上引入亲水性基团，可扩大 抗菌谱，得到广谱抗生素
如：
氨苄西林
O
HO
HH
N NH2 H
O
S N
H COOH
阿莫西林
O HH
N NH2 H
O
二、青霉素类结构改造
1.耐酸青霉素
在青霉素6位侧链α碳上引入吸电子基团，阻碍了青霉素在酸 性条件下的电子重排，增加了对酸的稳定性。
如：
非奈西林
O
O
HH
N
SБайду номын сангаас
CH3 H N
O
H COOH
阿度西林
O
H N
H
S
N3 H N
O
H COOH
2.耐酶青霉素
酰胺侧链引入较大的取代基，具有较大的空间位阻，阻
止了β-内酰胺酶的进攻。
青霉素类药物的结构改造
一、青霉素类药物概述
• 1.青霉素结构特征：由β-内酰胺环、氢化噻唑环及
酰基侧链构成
酰胺侧链
O R
HH N H
N O
S COOH
6-氨基青霉烷酸 四氢噻唑环
β-内酰胺环
2. 天然青霉素存在的不足：
不耐酸，只能注射给药 易产生耐药性 抗菌谱窄，仅对革兰阳性菌有效 有严重的过敏反应
S N
H COOH
青霉素类药物的结构改造.
O NH2
H N H
O
H S
N H COOH
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二、青霉素类结构改造
1.耐酸青霉素
在青霉素6位侧链α碳上引入吸电子基团，阻碍了青霉素在酸 性条件下的电子重排，增加了对酸的稳定性。
如：
非奈西林
O O
CH3
H N H
O
H S
N H COOH
阿度西林
O
NH H S
N3 H
N
O
H COOH
2.耐酶青霉素
酰胺侧链引入较大的取代基，具有较大的空间位阻，阻
止了β-内酰胺酶的进攻。
如苯Leabharlann 西林ClO HHN
S
Cl
N O
H CH3 O
N H COOH
双氯西林
N O
O HH
N
S
H CH3 O
N H COOH
3.广谱青霉素
将青霉素6位侧链α-碳原子上引入亲水性基团，可扩大 抗菌谱，得到广谱抗生素
如：
氨苄西林
O
HO
HH
N NH2 H
O
S N
H COOH
阿莫西林
青霉素类药物的结构改造
一、青霉素类药物概述
• 1.青霉素结构特征：由β-内酰胺环、氢化噻唑环及
酰基侧链构成
酰胺侧链
O R
H N H
O
H S
N COOH
6-氨基青霉烷酸 四氢噻唑环
β-内酰胺环
2. 天然青霉素存在的不足：
不耐酸，只能注射给药 易产生耐药性 抗菌谱窄，仅对革兰阳性菌有效 有严重的过敏反应
中国药科大学2009,2010年《药物化学》试题以及答案
中国药科大学2010年药学理科基地《药物化学》A 试题以及答案一、写出下列药物的化学结构（10分）1. 地西泮2. 卡马西平3. 盐酸氟西汀4. 盐酸哌替啶5. 沙丁胺醇6. 卡托普利7. 克拉维酸8. 环磷酰胺9. 醋酸地塞米松 10. 阿昔洛韦二、根据药物的化学结构判断下列药物的作用（10分）例：答：解热镇痛1. 2.3. 4.5. 6.7. 8.OH OO CH 3O NS CH 3S N CH 3NN OClFN CH 3CH 3OHNClNH 2OFH NN HOOOH 3C OHN CH 3F FF HCl*HClH 2SO 4 H2OCH 329. . 10.11. 12.13. 14.15. 16.17. 18.19. 20.21 22. .3H 332Cl5H 2OH 2N ClF 3CNHOHCH 3CH 3CH 3.N CH 3ClCH 3NOOOH OH HCl 1 H 2O12N CH32HClOOOHClNNCH 3MeO MeOOSNH N H CH 3N CH 3CH 3NO2CH 3H N O CH 3N CH 3N CH 3H 3C CH 3ON H CH 3CH 3OH 3COOHNHNSCH 3CH 3OOMe MeO3O 33·H Cl23． 24.25. 26.27. 28.29． 30．31． 32．33． 34ON CH 3S N HO O NH 2H 3CNN N H OOO CH 2CH 3HNS ON H OCH 3COOH2OOH NOH 3CNO OOH H NO OH 3C N NO O OHNOOHNNN CH 3CH 3CH33H 2H3H 3OOHO H 3C CH 3H 3CCH 3N OCH 3N N OOF OO33O N O CH 3Cl FN NCH 3FFFS H 2NO O35. 36.37.38. 38.39. 40三、填空（20分）1．奥沙西泮是-----------的代谢产物。
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H2N NH O H O H S H Nlin acylase
H O H N
OH
Penicillin G
6-APA
16
6-APA与相应的侧链酸缩合
17
谢
谢！
甲氧西林
OCH3
OCH3 O
NH
S H O
H O H
N OH
第一个用于临床的耐酶青霉素。
10
3.3 耐酶青霉素
在青霉素 6 位侧链酰胺基上引入较大空间位阻的基团，阻 止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺酶。
苯 基 ( 空 间 位 阻 ,吸 电 子 )
O N O 异噁唑基 甲基 H N O
3.4 广谱青霉素
在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。
阿莫西林
阿莫西林(Amoxicillin)
OH NH2
对羟基苯甘 氨酸
H
有一个手性C 临床用右旋体， 构型为R-构型
O
NH
S H O
H O H
N OH
广谱的半合成青霉素
14
4、半合成青霉素衍生物的化学合成方法
青霉素的结构改造
药物化学教研室: 田海英
1
1、青霉素结构特点和作用机制
6-氨基青霉烷酸 酰胺侧链
Acyl side chain
6-Aminapenicillanic Acind 6-APA
H H H N S O C N O H O ONa
β-内酰胺环
β-Lactam Ring
四氢噻唑环
Thiazolidine Ring
3.2 耐酸青霉素
青霉素V
设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物， 如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良 好。
非奈西林
phenethillin
丙匹西林
propicillin
阿度西林
azidocillin
3.3 耐酶青霉素
最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的 空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。
1、青霉素结构特点和作用机制
β-内酰胺环的作用：
四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生
开环导致失活； β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细 菌的生长。
2、青霉素使用缺点及不良反应
对酸不稳定
只能注射给药，不能口服；
抗菌谱窄
对G+的活性比较高
产生耐药性 体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌 注疼痛。 对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡
O
定性更好，抗菌谱更广，
耐酸、耐酶
6
3.1 延长作用时间的方法
与分子较大的胺制成难溶性盐，作用时间延长。– 普鲁卡因青霉素、苄星西林；
普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin
苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin
羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。
以 Penicillin G 为原料，经青霉素酰化 酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成 6- 氨基青霉烷酸 (6-APA) ，是半合成青 霉素的主要中间体。 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行 缩合
(1)酰氯法
(2)酸酐法
(3)DCC法
Penicillin G经酶解生成6-APA
H H S N . H2O COONa
苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯
甲异噁唑环是重大进展。
3.4 广谱青霉素
从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素 N 对 G+ 菌作 用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素； 其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨 基是产生对G-菌活性的重要基团。
4
3、半合成抗生素
通过结构改造
增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱
减少耐药性
改善生物利用度 提高治疗效力
改变用药途径
5
天然青霉素：发酵制得 H H 4 H2N 半合成青霉素 S
以6-氨基青霉烷酸(6-
6
APA)为基本母核，引入
适当的侧链而获得的稳
C N 1 O H 2 OH