生物制药之生长激素
重组人胰岛素和重和生长激素的生产工艺
由于结构和性质的差异，胰岛素和生长激素的分离纯化过程有所不同，
涉及的步骤和技术也有所区别。
重组人胰岛素和重和生长激素生产工艺的优缺点分析
要点一
酵母表达系统
要点二
低成本、高产出
酵母作为宿主细胞具有高表达、易培养、易发酵等优点， 有助于提高胰岛素的生产效率。
通过大规模发酵和分离纯化，可以实现低成本、高产出， 降低治疗费用。
使用哺乳动物细胞作为宿主细胞，能够实现更接近人体 生理状态的糖基化过程，提高生长激素的生物活性。
重组人胰岛素和重和生长激素生产工艺的优缺点分析
更接近人体天然结构
哺乳动物细胞表达的生长激素更接近 人体天然结构，降低了免疫排斥的风 险。
临床效果更佳
由于结构和性质的优化，重组人生长 激素在治疗某些疾病方面具有更好的 临床效果。
重组人胰岛素和重和生长激素生产工艺的异同点
01 02
原料与培养基
胰岛素生产主要使用酵母作为宿主细胞，而生长激素则更倾向于使用哺 乳动物细胞作为宿主。此外，培养基的成分也有所不同，以满足不同细 胞的需求。
蛋白质修饰
胰岛素和生长激素在蛋白质修饰方面存在差异，以适应其特定的生理功 能和药理作用。
03
分离纯化过程
重组人胰岛素和重和生长激素生产工艺的优缺点分析
生产成本高
哺乳动物细胞培养成本较高，导致生长激素的生产成本增加。
生产周期长
哺乳动物细胞生长缓慢，培养周期长，影响了生产效率。
潜在的病毒污染风险
虽然采用了各种病毒消除技术，但仍存在病毒污染的风险。
重组人胰岛素和重和生长激素生产工艺的发展趋势与展望
基因编辑技术应用
通过控制培养条件，如温度、pH、营养物 质等，优化细胞代谢，提高目标蛋白质的产 量。
生物制药在医疗领域中的应用
生物制药在医疗领域中的应用生物制药是指利用生物技术制备的药物，包括蛋白质药物、生物制剂、疫苗等。
与传统的化学合成药物相比，生物制药具有更高的生物活性、更好的特异性和更少的副作用。
在医疗领域中，生物制药已经成为了重要的治疗手段，在众多疾病的治疗中起着至关重要的作用。
一、生物制药的发展历程生物制药的发展起源于20世纪70年代，当时人们发现在人体中自然存在的某些蛋白质能够治疗某些疾病。
随着生物技术和分子生物学的发展，人们开始能够制备出一些高效的生物制药。
1982年，美国FDA首次批准了一种基因重组蛋白质疗法——人类胰岛素。
此后，生物制药得到了飞速的发展，包括生长激素、白细胞介素、干扰素、单克隆抗体等都已经得到了广泛的应用。
二、生物制药的优势生物制药相对于化学合成药物而言，具有以下优势：1. 高效性生物制药通常具有更好的生物活性，能够更好地作用于靶标位点，从而实现更高的疗效。
一些生物制药在临床上已经证明比市场上的传统化学合成药物更为有效。
2. 特异性生物制药大多数针对某一特定的靶标或病程，能够更好地达到治疗效果。
而传统化学电合成药物往往广谱性抗菌，导致常规细菌感染难以根治。
3. 较少的副作用生物制药的分子更接近于人体内自然产生的分子，因此在治疗过程中往往不会像化学合成药物一样产生太多副作用。
此外，由于生物制药通常以蛋白质为主要成分，这些药物被认为是生物罪犯，对环境的影响也较低。
三、生物制药的应用领域生物制药在医疗领域中的应用范围非常广泛，包括但不限于以下几个方面：1. 癌症治疗目前，生物制药已成为癌症治疗的主要手段之一。
生物制药能够通过多种途径，针对癌症细胞实现杀灭或控制，包括单克隆抗体、干扰素、细胞因子等等。
2. 自身免疫病治疗许多自身免疫疾病都是由免疫系统异常引起的，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症等。
生物制药可以通过调节免疫系统的反应来控制这些疾病，例如TNF-α抑制剂、白介素抑制剂等。
3. 神经系统疾病治疗许多神经系统疾病目前还没有有效治疗手段，而生物制药正朝着这个方向发展。
生物制药与化学制药的比较分析
生物制药与化学制药的比较分析随着现代医学的发展，生物制药已经成为当前国际上重要的制药方向之一，与传统的化学制药相比，生物制药具有很多优势。
本文将着重探讨生物制药与化学制药的比较分析。
一、生物制药与化学制药的定义与特点生物制药是指利用基因工程等现代生物技术，生产制造各种蛋白质类制剂，如生长激素、重组人胰岛素等产品。
生物制药具有高效、高特异性、高生物活性的特点，可以更好地满足患者疾病治疗需求。
化学制药则是指使用化学合成方法，通过有机合成或半合成的方式制造各种化学物质，如青霉素、阿司匹林等产品。
化学制药以化学原料为基础，其剂量、质量、纯度都相对更容易控制。
二、生物制药与化学制药的生产工艺比较生物制药生产过程复杂，通常需要使用细胞培养技术，大规模培养生产需要专业的生物反应器和生物工程技术，而后生产的产品需要进行分离纯化等复杂的制造过程。
生产流程的复杂性直接导致生物制药的成本较高。
化学制药的生产过程相对简单，通常使用化学合成方法即可完成，制造过程性质稳定、易于控制，仅需要进行分离纯化流程即可。
化学制药的生产过程更加成熟、可控制性更高，因此成本相对较低。
三、生物制药与化学制药的药效和安全性比较生物制药通常来源于天然蛋白质或重组蛋白质，因此具有更高的特异性，药效更加明显、稳定，并且能够降低副作用，减少毒性。
例如重组人胰岛素、重组人生长激素等产品已经成为临床上广泛使用的药品。
化学制药通常是由化学物质构成的，药效方面相对不如生物制药明显，但具有广谱性，临床疗效较好。
然而，由于制造过程中使用多种化学物质和工艺，副作用和毒性大大增加。
四、生物制药与化学制药在临床治疗上的应用现状生物制药通常用于治疗肿瘤、心血管疾病、免疫系统疾病等一系列严重疾病。
例如，费用昂贵的同种型单抗药物被应用于多种鉴别疾病的治疗，这在以前是无法实现的，这也意味着新的药物可以治疗更多的疾病，并降低治疗费用和毒性。
而化学制药在临床上广泛应用于治疗许多常见病，如感冒、咳嗽等。
生物发酵技术在生物制药中的应用研究
生物发酵技术在生物制药中的应用研究随着科技的不断发展，生物制药在医药领域的地位越来越重要。
而生物发酵技术就是生物制药中最为核心和重要的一项技术。
从事生物制药的研究者一般都会了解这项技术，因为它在生产药物中的作用是不可替代的。
所以，下面我们来探究一下生物发酵技术在生物制药中的应用研究。
生物发酵技术是指利用微生物及其产生的代谢产物（例如酶）合成某种有用物质的技术。
与传统的化学合成方法相比，生物发酵技术具有成本低、生产效率高、环境友好等优点，而且可以生产结构与活性复杂的生物产物，适用于生命科学应用中的多个领域，如医疗、制药和农业等。
制药领域是生物发酵技术应用的主要领域之一。
生物制药产品包括生长激素、蛋白质、抗体、疫苗和酶等，这些产品需要高纯度和复杂的形态和功能，因此，制备这些产品就需要高效的生物发酵技术。
以生长激素为例，在人体中，生长激素主要由垂体细胞分泌，它可以促进儿童和青少年骨骼和肌肉的生长以及提高体内蛋白质的合成水平。
这种生长激素的制备及其纯化所需时间和成本较高，但利用生物发酵技术可以克服这一难题。
利用大肠杆菌作为宿主，重组生长激素基因并将其结合到表达载体，通过工程手段使其表达，然后经过一系列纯化步骤即可制备出具有高生物活性的生长激素。
此外，生物发酵技术也可以用于生产抗体。
抗体是体内对抗外来入侵的微生物和代谢产物的主要防御机制之一，而利用生物发酵技术制备的抗体具有较高的特异性和仿生性，使得其在医学领域得到广泛应用。
疫苗也是生物发酵技术中一个重要的应用领域，例如乙肝疫苗。
与传统制备乙肝疫苗的方法相比，生物发酵技术制备的乙肝疫苗具有准确的剂量、良好的稳定性和较低的病原性。
当然，对于生物发酵技术的应用，还需要考虑到生产成本和效率的问题。
在制药工业中，通过优化生物发酵的过程参数和工艺路线，可以增加生产效率。
例如，通过优化营养和压力来提高细胞生长速率、节约材料和能源，从而降低产品成本。
此外，发酵过程中杂菌的污染也是需要考虑的一个问题。
生物制药的工艺及其应用
生物制药的工艺及其应用生物制药是利用生物技术和现代制药技术开发出来的一种新型药物制备方法，它具有高活性和高特异性的优势。
随着生物技术的不断发展和进步，生物制药的应用范围也越来越广泛，已成为医学界研制新型药物的重要制备方法之一。
一、生物制药的基本工艺流程生物制药的制备过程主要分为基因克隆、表达优化、培养发酵、分离纯化和制剂处理等五个主要步骤。
1. 基因克隆基因克隆是获得重组蛋白的第一步，也是制备生物制药的关键步骤之一。
它是指从源生物体或浓缩基因库中分离出目标基因，将其克隆到表达载体上，形成表达系统并进行依据。
2. 表达优化表达优化是通过对目标基因、宿主细胞及培养条件进行筛选和优化，使目标基因在宿主细胞中高效表达，达到获得大量目标蛋白和维持细胞活力的最佳条件。
3. 培养发酵培养发酵是将表达系统中的宿主细胞在特定的培养基中进行大量繁殖，并在特定的条件下表达目标蛋白。
具体来说，是先制备出适合生长的发酵菌种，并通过控制温度、pH、通气条件、营养物质浓度等进行培养，最终获得高产的目标蛋白。
4. 分离纯化分离纯化是将目标蛋白与其他细胞代谢产物分离纯化出来，通过离心、过滤、色谱等分离纯化技术将目标蛋白提纯至高纯度。
5. 制剂处理制剂处理是将分离纯化的高纯度蛋白按照最终使用目的和安全性要求制备成药品，包括液体、固体、冻干等制剂形式。
二、生物制药的应用随着生物技术的发展，越来越多的生物制药应用于医学界，如抗癌药、免疫调节剂、生长激素等，已成为现代医学的重要组成部分。
1. 抗癌药生物制药在抗癌药领域中发挥着越来越重要的作用。
以靶向抑制肿瘤生长和转移为主的生物制药已成为临床上广泛应用的一类抗癌药物。
如：曲妥珠单抗（Rituximab）、Trastuzumab、Imatinib等。
2. 免疫调节剂生物制药还可用于免疫调节剂的制备，主要作用是调节机体免疫系统的最佳状态，提高机体免疫功能。
在免疫调节剂中，来自细胞因子的制剂如IL-2, IL-12,IFN-α等被广泛应用在临床中。
基因工程技术生产重组人生长激素的方法
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生物技术制药复习知识点
生物技术制药复习知识点第一章绪论1.生物制药的研究内容包括基因工程制药, 细胞工程制药, 酶工程制药和发酵工程制药。
2.生物技术制药, 是采用现代生物技术人为地创造一些条件, 借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品。
3.生物技术药物, 是采用DNA 重组技术、单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质、治疗性抗体或核酸类药物。
4.生物药物, 指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某一组成部分, 甚至整个生物体用作诊断和治疗的医药品。
5.现代生物药物四种类型: ①应用DNA重组技术制造的基因重组多肽、蛋白质类治疗剂。
②基因药物, 如基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等。
③来自动植物和微生物的天然生物药物。
④合成与部分合成的生物药物。
6.生物药物按功能用途分为三类: 治疗药物, 预防药物和诊断药物。
7.生物技术药物的特性：分子结构复杂, 具种属特异性, 治疗针对性强、疗效高, 稳定性差, 基因稳定性, 免疫原性、重复给药会产生抗体, 体内半衰期短, 受体效应, 多效性和网络效应, 质量控制的特殊性, 生产系统的复杂性。
8.生物技术制药特征：高技术, 高投入, 长周期, 高风险, 高收益。
9.基因诊断: 指采用分子生物学的方法在DNA水平或RNA水平对基因的结构和功能进行分析从而对特定的疾病进行诊断。
第二章基因工程制药1.利用基因工程技术生产药品的优点: （1）可以大量生产过去难以获得的生理活性蛋白和多肽（如胰岛素、干扰素、细胞因子等）, 为临床使用提供有效的保障；（2）可以提供足够数量的生理活性物质, 以便对其生理、生化和结构进行深入的研究, 从而扩大这些物质的应用范围；（3）利用基因工程技术可以发现、挖掘更多的内源性生理活性物质；（4）内源性生理活性物质在作为药物使用时存在的不足之处, 可通过基因工程和蛋白质工程进行改造和去除；（5）利用基因工程技术可获得新型化合物, 扩大药物筛选来源。
生物技术制药-第二章-基因工程制药(201309-201401-2)
7、目的cDNA克隆的分离和鉴定
cDNA克隆示意图
mRNA
逆转录酶
ss-DNA
DNA聚合酶I Klenow片段
ds-cDNA 核酸酶S1
ds-cDNA
二、逆转录－聚合酶链反应法（RT-PCR）
1985，PCR发明以后，RT-PCR得到了广泛的应用。
特异引物 mRNA 逆转录酶 ss-DNA PCR 目的cDNA链
优点：表达产物可由重组转化细胞分泌到培养 液中，纯化容易。产物是糖基化的接近天然物。 缺点：生长慢，生产率低，培养条件苛刻，费 用高，培养液浓度稀。
二、大肠杆菌体系中的基因表达
（一）表达载体 表达载体必须具备的条件
（1）载体能独立地进行复制 (复制起点，ori)
（2）应具有灵活的克隆位点和方便的筛选标记
核酸酶S1
第三节 目的基因的获得
克隆真核基因常用方法：逆转录法和化学合 成法。（不能直接分离？）
一、逆转录法
逆转录法就是先分离纯化目的基因的mRNA，再 反转录成 cDNA，然后进行 cDNA 的克隆表达。 cDNA与模板mRNA序列严格互补，而不含内含子。
逆转录法的步骤
1、mRNA的纯化 2、cDNA第一链的合成 3、cDNA第二链的合成 4、cDNA克隆
利用基因工程技术生产药品的优点：
（1）可以大量生产过去难以获得的生理活性蛋 白和多肽； （2）可以提供足够数量的生理活性物质；
（3）利用基因工程技术可以发现、挖掘更多的
内源性生理活性物质；
（4）基因工程和蛋白质工程进行改造和去除 内源性生理活性物质的不足之处。 （5）利用基因工程技术可获得新型化合物，
又分为普通表达载体和精确表达载体
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全球重组人生长激素市场格局
重组人生长激素上市已接近 30年， 属于比较成熟的品种，从全球市场 看市场已较为成熟。2003-2010年期 间，全球生长激素市场销售额从 19.39亿美元增加至约31亿美元，其 CAGR（年复合增长率）为5.02%。
生物制药之生长激素
医药医疗产业链框架
生长激素分泌缺乏就可能会患矮小症；生长激素过多就可能会患巨人症
生长激素Байду номын сангаас什么?
人生长激素（Human Growth Hormone,简称HGH）是由人脑垂体 前叶分泌的能促进身体生长的一种 激素，其主要生理功能是对人各种 组织尤其是蛋白质的合成具有促进 作用，通过刺激骨关节软骨和骨骺 软骨生长从而达到增高的功能。 由于先天或后天原因所引起的生长 激素缺乏症会导致生长停滞，表现 为身材矮小、发育迟缓等侏儒症。
国内生长激素行业供应比较 集中，长春高新的金赛药业 一家独大，右国为截止2014 Ｑ1季度的市场份额数据。 长春高新占比：69%，联合 塞尔占比：14.7%，安科生物 占比：11.9%。 产品方面，长春高新同时拥 有粉针、水针、长效型生长 激素；而联合塞尔和安科生 物仅有粉针。
全球主要生长激素企业
(一)Norditropin（诺和诺德）是 Novo Nordisk在 1988年推出的基因工程生产的重组人生长激 素，并于1995年5月获得美国FDA批准上市。 1999年Novo Nordisk推出在全球首家上市预混 装液体笔式给药系统 NordiPen®，结合 NordiPen®注射装置和 NovoFine®针头，生长激 素给药变得无痛而简单。2013年Norditropin® 销售额达到 6114百万丹麦克朗（约11.15亿美 元），连续三年占据第一市场份额。
（三）Humatrope(中文名：优猛茁)是美国Eli Lilly （礼来）公司于 1987年3月获得美国FDA批准上市 的重组人生长激素。2013年Humatrope的销售额为 3.8亿美元。
（四）Nutropin是Genentech（基因泰克）公司在 1993年推出的用于儿童慢性肾亏患者在植肾前治 疗的重组人生长激素，于1994年3月获得美国 FDA批准上市。Genentech在2009年3月被 Roche( 罗氏)收购。Nutropin家族在2013年的销售额为 274百万瑞士法郎（约 3.05亿美元）。
（五）Saizen（中文名：思真）是由Merck Serono （默克雪兰诺）公司推出的重组人生长激素， 于1996年10月获得美国FDA批准上市，值得一提 的是该产品在13年之前在中国重组人生长激素 市场处于着重要的地位。2013年Saizen的销售额 为235百万欧元（约 3.26亿美元）。
国内重组人生长激素市场格局
生长激素的进化和发展史（五代）
什么是 PEG（聚乙二醇化）？ 由于传统的重组蛋白质类药物在人体血 清内半衰期过短，至少需要每天注射一 次，这无疑增加了患者的经济负担和不 便性。为了克服蛋白了药物这一缺点， 美国药物研究人员经过长达20年的技术 攻关，最终由先灵葆雅(Schering-Plough) 公司率先研发并上市世界第一只利用惰 性高分子材料——聚乙二醇包埋的新型 长效蛋白质类药物制剂“聚乙二醇化干 扰素”（PEG干扰素，商品名为“佩乐能 ”）。
（二）Genotropin（中文名：健豪宁）是美国 Pharmacia And Upjohn（法玛西亚普强）公司在 1986年推出市场的重组人生长激素，于1995年 8 月获得美国 FDA批准上市，该公司于 2003年被 Pfizer（辉瑞）收购。Genotropin除了适用于生长 激素缺乏症的人群外，在美容领域中的抗衰老 功能也具有广泛的应用。2013年 Genotropin的销 售额为 7.72亿美元。
国内生长激素爆发期在 07年以后，根 据 PDB样本医院数据库：重组生长激 素市场规模从07年的3614万元上升到 2013年的1.82亿元，预计终端市场规模 超12亿元。
国内重组人生长激素市场表现为国产药品和进口药品并存的格局，其中Merck Serono（默克雪兰 诺）是唯一一家在国内重组人生长激素市场占有一席之地的国外厂商，另外三家分别是长春高 新子公司金赛药业、安科生物及联合赛尔。 其中雪兰诺在2013年6月退出大陆市场，“思真”产品是冻干粉针剂型，不良反应率高，“思真”一 年的治疗费用为6~7万元远高于国内2~3万元。近几年，“思真”在全球范围内已逐渐改用其他剂 型，传统的粉针剂型将停止生产，默克雪莱诺不计划向中国药监局申请其他剂型的审批，而其 最大的竞争对手金赛药业在2005年就已上市重组人生长激素“赛增”水针剂，其长效生长素注射 液也已获得GMP证书可正式上市销售，同时联合赛尔、安科生物等企业的水剂产品都在审批阶 段。这样的结果是“思真”粉针剂型在国内市场将完全不具有竞争优势。
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组统计，我国儿童矮小发病率约为3%，全国4~15岁矮小患儿总 数约有700万人。以其中1/3为病理性（生长激素缺乏症）测算，国内约200万儿童需要用生长激素治疗。
生长激素的医学作用是什么？
目前在我国国内rh-GH获批的适应症主要有2种,其中约有75%的应用是治疗儿童的“矮小症”。 rh-GH具有显著提高烧伤创面和供皮区创面的愈合率，促进蛋白质的合成、纠正机体应激 下的高分解代谢状态和负氮平衡，刺激免疫球蛋白合成，加速伤口愈合，明显降低重危烧 伤患者的死亡率，因此重度烧伤是国内批准的rh-GH另外一个重要适应症，约占应用范围 的25%。
全球五家制药巨头企业的重组人生长 激素产品占据着近 95%市场份额。市 场主导者诺和诺德（Novo Nordisk,市场 份额为36%）,辉瑞（Pfizer,24.9%）,礼 来（Eli Lilly,12.3%）,默克雪兰诺 （Merck Serono,10.5%）,基因泰克 （Genentech(被罗氏收购) ,9.8%）,其他 企业包括长春金赛药业等国内制药企 业(othe,6.5%)