1型糖尿病免疫学发病机制与免疫干预的研究现状

实用儿科临床杂志 第 22 卷第 20 期 2007 年 10 月
J Appl C lin P ediatr, Vol . 22 No. 20, Oct. 2007
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C H EN Zh i - hong ( D ep art m en t of Ped iatrics , the A ffil iated H osp ital of Q ingdao U n ivers ityM ed ical College , Q ingdao 266003, Ch ina) 摘要 : 1 型糖尿病是一种 T 细胞介导的胰岛 B 细胞选择性破坏的自身免疫 性疾病。自身抗原 免疫耐受丧失 , 免疫调节失衡 , 胰 岛自身抗原反应性 T 细胞克隆活化及 Th1 、 Th2 细胞及其细胞因子失 衡 , 启动、 维持和 加速自身免疫性 胰岛炎 , 导致糖 尿病发生。 近 年来免疫学防治成为 1型糖尿病的研究热点。 实用儿科临床杂志 , 2007 , 22 ( 20 ) : 1523- 1525 关键词 : 糖尿病 ; 自身免疫 ; 自身抗原 ; 免疫耐受 ; 免疫干预 中图分类号 : R 725. 8 文献标志码 : A 文章编号 : 1003- 515X ( 2007) 20 - 1523- 03
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B 细胞作为抗原递呈细胞 ( APC ) 在 T1DM 发病过程起关 键性作用。以前认为 B细胞主要是生成抗自身抗原的抗体, 因此认为体液免疫起决定性作用。 B细胞缺乏的 NOD 鼠不 会自发糖尿病; 从糖尿病 NOD 鼠中提取 T 细胞 , 可以将疾病 过继转移给缺乏 B细胞的受体鼠 , 提示在糖尿病致病性效应 T 细胞产生后 , B细胞对 B细胞的损伤并不是必需的。 众所周知, 辅助性 T( Th ) 细胞根据其分泌的细胞因子分 为 Th1及 Th2细胞, 前者分泌 I L-2、I FN-C 、 TNF-B 等, 主要介 导细胞免疫; 而 Th2细胞分泌 IL -4、 5、 6、 10等, 主要介导体液 免疫。这 2种细胞通过所分泌的细胞因子相互制约, 处于动 态平衡状态。当一定自身抗原被 APC处理后, 与主要组织相 容性复合体 ( MH C )-Ò 类分子一起递呈到抗原递呈细胞表 面, 引起自身免疫信号释放, 激活 Th1细胞, 抑制 Th2细胞及 其细胞因子释放, 使 Th 细胞以 Th1细胞表型占优势。其中, Th1细胞产生的大量 IFN-C对发病极为重要。 IFN-C可抑制 Th2细胞增殖 , 抑制 IL-4 、 10的产生, 上调 B 细胞的 MH C-Ñ
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节骨骼和 钙磷代 谢外, 还 可以 预防和 阻止 T1DM 的发 生。 1 , 25 -( OH ) 2 D3 及其类似物在体内和体外通过使 Th1 转换为 Th2 , 恢复 Th平衡; 使 DC 保持在不成熟的状态, 诱导免疫耐 受; 使脾脏和外周淋巴结中的 CD4 CD25 T 细胞分化增加, 诱导外周耐受
1 型糖尿病免疫学发病机制与免疫干预的研究现状
陈 志 红
( 青岛大学医学院附属医院 儿内科, 山东 青岛 266003) Research on Imm uneM echanis m and Imm une Intervention of Type 1 D iabetesM ellitus in Ch ildren
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实用儿科 临床杂志 第 22 卷第 20 期 2007 年 10 月
J App l C lin Ped iatr, Vol. 22 No. 20, Oc t . 2007
类分子表达, 增强抗原提呈作用, 增加 B 细胞对胰岛浸润 T + 细胞破坏的敏感性 , 并辅助 CD8 T 细胞活化、 增殖为细胞毒 性 T 细胞, 激活细胞毒性 M 和 NK 细胞 , 导致胰岛 B细胞破 坏。在自身免疫糖尿病方面 , 更是免疫抑制细胞功能不足, 导致免疫效应细胞过度活化而引发自身免疫性疾病。 近年发现 , 自然杀伤 T 细胞 ( NKT) 在诱导和维持外周耐 受方面起到了至关重要的作用。 NKT 细胞并非 NK 细胞 , 它 是经典 T 细胞 的一个亚 群, 具有 活化 后迅速 产生 IL -4 及 IFN-C的显著特征 , NKT 直接调节 Th2细胞介导的免疫反应, 间接调节 Th1细胞介导的自身免疫。 T1DM 患者或 NOD 鼠 体内存在 NKT 数量及功能不足。 CD4 CD25 T 淋巴细胞属于 T 调节细胞 , 人和鼠 CD4
1型糖尿病 ( T1DM ) 为儿童及青少年最常见的内分泌疾 病 , 近年来全球患病率迅速增加 , 每年以 3% 增长, 预计 2010 年发病率较 1980 年增加 40% 。因此明确发病机制、 进行有 效的早期干预刻不容缓。其确切发病机制至今不明, 普遍接 受是 T 淋巴细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病。本文 就 T1DM 免疫学发病机制及免疫干预的研究现状进行讨论。 一、 免疫学发病机制 正常情况下 T 细胞在胸腺发育过程中经过选择, 使大部 分自身反应性 T 细胞克隆死亡并被排除 , 称之为克隆排除。 小部分克隆存在体内但受抑制不能活化称克隆不应答, 形成 自身免疫耐受。因此, 体内存在针对胰岛 B 细胞抗原 ( 即自 身抗原 ) 的特异性 T 细胞, 这些细胞受到免疫调节机制的限 制。当免疫调节机制失控时, 自身反应性 T 细胞被激活并增 殖 , 引起胰岛内一系列免疫 /炎性反应过程 , 胰岛 B 细胞选择 性破坏 , 使 T1DM 发生。 胰岛炎早期浸润细胞主要是巨噬细胞 (M ) 和树突状细 胞 ( DC ), 继之为 T 细胞、 自然杀伤细胞 ( NK) 和 B细胞。 M 既是炎性细胞又具有抗原递呈功能, 动物实验表明缺乏 M 的非肥胖性糖尿病 ( NOD) 鼠 T 细胞不能损伤体内移植的胰 岛 , 说明 M 缺乏环境中, T 细胞不能分化为 B 细胞毒性细 胞 ; 将 T 细胞重新置于 M 环境中, 则能分化为细胞毒性 T 细胞。因为 M 缺乏的 NOD 鼠 IL-12表达减少, 引起免疫平 衡改变 , 使 Th1细胞介导的免疫反应减弱, 而由 Th2 细胞介
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。流行病学研究证实母亲妊娠期摄入 V it D
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及儿童生后早期摄入 V it D 可有效预防自身免疫疾病 [ 19] 1岁内佝偻病儿童发生 T1DM 的风险增加 3倍 。
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尼克酰胺临床上用于治疗心绞痛 , 同时具有抗自由基作 用。动物实验及体外研究证 明, 尼 克酰胺可对抗活性氧释 放, 保护胰岛 B 细胞功能 , 进而抑制 T1DM 发生 。 ENDIT 针对高危人群口服大剂量的尼克酰胺 , 结果无效 [ 21] ; 然而发
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