自身免疫性糖尿病研究进展

自身免疫性糖尿病研究进展【关键词】糖尿病自身免疫疾病免疫学标志物发病机制Ⅰ型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）和成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes of adults, LADA）都属于自身免疫性糖尿病。

T1DM是T细胞介导的自身免疫性疾病, 以遗传为基础, 在某些环境因素的作用下, 诱发以胰岛炎为病理特点的胰岛β细胞自身免疫反映, 损伤β细胞使其丧失合成和分泌胰岛素的功能, 引发糖代谢紊乱。

LADA是从Ⅱ型糖尿病患者中挑选出来的T1DM, 其临床表现与Ⅱ型糖尿病相似, 但发病机制和转归与T1DM相同。

与T1DM不同的地方在于LADA的胰岛β细胞所受免疫损害呈缓慢型进展, 使得患者在初期具有必然的胰岛功能而在临床上呈现为非胰岛素依托型。

现就自身免疫性糖尿病免疫标志物及发病机制做一综述。

1 免疫学标志物体液免疫标志物自身免疫性糖尿病患者血清中能够检出多种针对胰岛细胞及其细胞成份的自身抗体, 如谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素抗体（IAA）、酪氨酸磷酸酶样蛋白质抗体（IA2A）和其他很多对自身免疫性糖尿病辨别与诊断成心义的免疫标志物。

（1）谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）: 谷氨酸脱羧酶（GAD）是胰岛的正常组成成份, 有2种同工酶形式, 别离为GAD65和GAD67,T1DM患者体内大多为GAD65。

GAD为激活T细胞引发小鼠T1DM的关键抗原, 胰岛β细胞GAD表达缺失可爱惜细胞免受T细胞介导的免疫解决, 避免小鼠T1DM发生。

GADA在患者临床表现显现前数年乃至十余年即可显现, 存在于60%～96%的新诊断T1DM中, 阳性率有随年龄增加而递减的趋势, 具有灵敏性高, 特异性强的特点。

尽管LADA常被误诊为Ⅱ型糖尿病, 但其血清中存在胰岛自身抗体是其区别于Ⅱ型糖尿病的标志, 而这些抗体中, GADA具有显现早、持续时刻长、滴度稳固等特点, 关于LADA最具诊断价值, 是目前公认的最正确免疫学指标[1]。

（2）胰岛细胞抗体（ICA）: ICA是对胰岛细胞的胞质成份产生细胞毒效应的特异性抗体。

大量研究说明, ICA在T1DM患者中阳性率为65%～85%, 在新诊断的T1DM患者中阳性率较高, 随着病程延长, 阳性率慢慢降低, 诊断后25年可降至20%, 另外, GADA和ICA阳性或高滴度有助于识别LADA患者中的异质性, 即LADAⅠ型和LADAⅡ型。

LADA患者同时存在GADA、 ICA 2种抗体, 在青青年以ICA为主, 归为LADAⅠ型; 在成年人以GADA为主, 归为LADAⅡ型[2]。

（3）胰岛素抗体（IAA）: 国外报导, 在自身免疫性糖尿病患者中, IAA阳性率最低, 且易受胰岛素医治诱导产生的胰岛素抗体的阻碍, 资料显示[3], 自身免疫性糖尿病患者中IAA阳性率仅为%～%, 且不具有特异性, IAA阳性还可显现于胰岛素自身免疫综合症和自身免疫性甲状腺疾病的患者中。

（4）酪氨酸磷酸酶样蛋白质抗体（IA2A）: 或称为ICA512/IA2, IA2为免疫介导的糖尿病急性起病的特点性免疫标志物, 是急性T1DM免疫学诊断指标。

LADA患者与经典的T1DM患者相较IA2A水平较低。

国外报导[4], GADA、 ICA、 IA2A 3种抗体中2或3种抗体阳性的LADA患者β细胞功能会在5年内衰减, 而在单一抗体阳性的患者中, 严峻的β细胞功能衰减发生相对较晚。

专门是关于那些仅IA2A阳性的患者, β细胞功能在诊断糖尿病12年后仍然存在。

以上4种自身抗体在自身免疫性糖尿病患者中的散布不同, GADA和ICA在LADA患者中比在T1DM患者中阳性率更高, 但IAA 和IA2A在T1DM患者中比在LADA患者中阳性率更高。

对很多患者来讲, 自身抗体显现的时刻依次为IAA、 GADA、 IA2A和ICA[5]。

（5）其他自身抗体: 近期报导, 羧基肽酶H抗体（CPH Ab）可作为诊断LADA的一项新指标, 与GADA联合检测可提高诊断LADA的灵敏性[6]。

抗人白细胞分化抗原CD38抗体（CD38Ab）能够作为诊断自身免疫性糖尿病的一个指标。

其在高加索LADA病中阳性率为%, 阳性患者临床表型与非免疫介导的T2DM较为接近, 即β细胞功能保留较好, 提示CD38Ab与缓慢进展的胰岛功能损害关系紧密。

Tuomi等[7]发觉了SOX13抗体, 对其检测可提高诊断LADA的灵敏性, SOX13抗体阳性患者具有病程长、临床表现多样等特点。

细胞免疫标志物在自身免疫性糖尿病中, 细胞免疫扮演了一个重要的角色。

（1）CD4+CD25+调剂性T细胞: 很多文献都显示, 机体的CD4+T细胞, 尤其是活化的CD4+T细胞能够介导针对胰岛细胞抗原的细胞免疫, 从而发生自身免疫性糖尿病。

目前以为CD4+CD25+调剂性T 细胞群（CD4+CD25+Tr）是机体免疫系统外周耐受维持的一个重要的调控者, 是一具有免疫调剂（或免疫抑制）作用的细胞群, 占CD4+T细胞的5%～15%。

它能够通过细胞接触机制或抑制性细胞因子依托机制主动抑制自身免疫性T细胞的活化, 维持自身免疫耐受, 避免自身免疫病的发生[8]。

国内研究显示, LADA和速发型T1DM患者存在T细胞免疫功能紊乱, 表现为CD4+T细胞占优势, CD4/CD8比值明显升高, 证明CD4+T细胞在自身免疫性糖尿病发病中的中心地位。

但LADA患者外周血中诱导免疫耐受的CD4+CD25+Tr细胞明显高于速发型T1DM患者, LADA患者胰岛β细胞功能下降较速发型T1DM患者相对缓慢可能与CD4+CD25+Tr细胞的免疫爱惜有关。

假设LADA患者免疫调剂性CD4+CD25+Tr细胞减少, 而细胞毒性CD3+CD8+T细胞增多那么会破坏胰岛β细胞, 致使自身免疫性糖尿病的发生和进展[9]。

这些都证明了CD4+CD25+Tr关于调剂自身免疫耐受的庞大作用。

最近研究证明一种转录因子——叉头框蛋白3（Foxp3）可上调CD4+CD25+Tr细胞的功能, 避免自身免疫性糖尿病的发生。

杨治芳报导[10], LADA患者CD4+T细胞Foxp3 mRNA表达降低, 调剂型T细胞存在抑制功能缺点, 致使了自身免疫性糖尿病的发生。

（2）细胞因子: 研究说明, 白介素2（IL 2）、 IL10、γ干扰素（IFNγ）和β型转化生长因子（TGF β）能延缓自身免疫性糖尿病的进展, 而IL一、 IL六、 TNF α与胰岛的自身免疫性炎症有关, 会增进自身免疫性糖尿病的进展[11]。

2 发病机制遗传偏向大量研究说明, 自身免疫性糖尿病具有遗传学病因。

已证明, 人群中HLA DQB1*0602和HLA DRB1*01501等位基因可能为TIDM的爱惜基因, 而HLA DRB1*030一、 0405, HLA DQB1*0302, HLA DQB1*0201等位基因为TIDM的易感基因。

以为HLA DQB1*030二、 0201为LADA的易感基因, HLA DQB1*0602为LADA的爱惜基因[12]。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）基因多态性也与自身免疫性糖尿病发病有关, CTLA 4 G49等位基因可增加患TIDM 的相对危险, 且不依托发病年龄, HLA基因及免疫指标, 对CTLA4第1外显子49位点A/G多态性检测显示, CTLA4基因A/G49多态性与特发性TIDM易感性相关[13]。

还有研究, CTLA4基因A/G49多态性与LADA易感性也相关, 且LADA患者中的杂合子A/G基因型频率明显高于TIDM患者中该基因型频率[14]。

另外, 最近人群中发觉了几个参与自身免疫反映重要因子的编码基因, 如维生素D受体基因、白细胞介素6基因、白细胞介素12B基因、淋巴酪氨酸磷酸酶（LYP）基因PTPN2二、小泛素样修饰分子（SUMO）4基因及T bet基因与TIDM相关[15]。

针对β细胞的免疫解决某些病毒感染或化学毒素的频率和强度, 可能阻碍自身免疫胰岛炎的发生、进展与修复逆转的进程。

胰岛β细胞自身免疫的始动因素尚未完全说明, 但已知与病毒感染有关。

例如, 风疹病毒致糖尿病的机制为病毒的芽体在穿过细胞膜的时候插入、暴露或改变了被感染的宿主质膜上的抗原, β细胞上或表面上的风疹病毒抗原与修饰抗原可能被宿主的免疫系统以为是异物, 致使了β细胞的自身免疫应答（直接解决机制）。

柯萨奇病毒B组（CVB）的P2C和VP1蛋白与TIDM相关自身抗原存在相同或相似的氨基酸序列, 因此CVB感染可能致使机体针对β细胞产生自身抗体（分子模拟学说）[16]。

另外, 化学毒素如链脲霉素（STZ）反复小剂量给予鼠类可诱发糖尿病, 机制为其诱发的化学性和自身免疫性胰岛炎, 破坏β细胞, 使胰岛显现空洞和组织纤维化, 而中等剂量STZ既可诱发小鼠发生糖尿病, 又可使胸腺中的Tr细胞数减少, 从另一个途径说明了其与糖尿病的关系[17]。

免疫调剂失衡在遗传易感因素与环境因素彼此作用下, 体内的免疫调剂慢慢失衡。

细胞免疫中的辅助性T淋巴细胞Th1和Th2反映与体内免疫调剂失衡相关, 在自身免疫性糖尿病发病中起了专门大的作用。

Th1反映增进自身免疫的进展, 而Th2反映那么与自身免疫进程的抑制有关,能延缓疾病的进展。

IL12由单核细胞和B淋巴细胞合成, 可刺激活化T细胞和自然杀伤细胞增殖, 分泌干扰素, 增进Th1细胞的生成,诱导细胞毒性T淋巴细胞的免疫活性, 加速了自身免疫的进展[18]。

维生素D, 其生物活性形式是1, α25二羟维生素D3（1, 25 D3）, 能通过抑制抗原表达细胞, 使其分泌IL12减少, 来下调Th1反映, 上调Th2反映, 最终恢复了TIDM患者中的Th1/Th2免疫反映的平稳, 延缓了自身免疫性糖尿病的进展。

肿瘤坏死因子β（TGFβ）是一个抗炎分子, 其通过直接抑制T细胞细胞因子的产生和/或间接抑制APC活性来下调Th1反映, 并能上调Th2反映。

有报导, 用脂多糖激活的B细胞作用于糖尿病前NOD鼠, 能够通过促使实验动物TGFβ分泌增加下调Th1免疫反映, 明显减少糖尿病前NOD 鼠中原发性糖尿病的发病[19]。

综上所述, 自身免疫性糖尿病的发病机制可能为遗传易感因素与环境因素彼此作用, 致使免疫调剂失衡（Th1/Th2功能失调）, 而蒙受针对胰岛β细胞的免疫解决, 胰岛素分泌缺乏, 从而发病。

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